替莫唑胺治療腦膠質瘤研究進展

導讀：生長于顱內的腫瘤通稱為腦瘤,包括由腦實質發生的原發性腦瘤和由身體其他部位轉移至顱內的繼發性腦瘤。腦瘤分良性和惡性，良性腦瘤生長緩慢,包膜較完整,不浸潤周圍組織及分化良好；惡性腦瘤生長較快,無包膜,界限不明顯,呈浸潤性生長,分化不良。無論良性或惡性,均能擠壓、推移正常腦組織,造成顱內壓升高,威脅人的生命，而顱內壓增高是最常見病狀，約占90%以上。肺癌、乳腺癌、前列腺癌等常發生腦轉移，因此要格外關注。

替莫唑胺治療腦膠質瘤研究進展   
編者按 惡性膠質瘤(GBM)是最常見的成人原發性腦瘤,即使接受積極的手術治療和放療,患者也通常在診斷后1年內死亡。2005年,Stupp等的研究證明替莫唑胺(TMZ,泰道®)聯合放療可使GBM患者的中位生存期達到14.6個月,2年生存率較單純放療提高了1倍以上,患者的復發風險降低了46%。該Ⅲ期臨床研究結果曾發表于《新英格蘭醫學雜志》上,國際著名專家的評論中,用“開辟了腦瘤新的化療時代”、“腦瘤化療的里程碑”等來評價TMZ聯合放療治療GBM所獲得的臨床意義。該研究也被ASCO評為2005年腫瘤治療領域的重大進展之一。目前,TMZ聯合放療是國際公認的新診斷GBM患者術后輔助治療標準方案,TMZ化療也一直是中樞神經系統惡性腫瘤化療研究的熱點之一。本屆ASCO年會接受了39篇與TMZ相關的文摘,現綜合報道如下。

新型藥物與TMZ比較或與TMZ聯用

歐洲癌癥治療研究組織(EORTC)神經腫瘤組大會口頭報告的一項研究(EORTC 26034)是隨機Ⅱ期臨床研究結果,該研究在復發GBM患者中比較了厄洛替尼、TMZ、卡氮芥(BCNU)的療效。結果顯示,厄洛替尼組6個月的無進展生存率(PFS)為12%,而對照組(TMZ或BCNU)為24%。6個月和12個月生存率在厄洛替尼組分別為61%和24%,在對照組分別為63%和26%。該隨機對照Ⅱ期臨床研究沒有發現厄洛替尼對普通復發GBM患者有顯著療效。

此外,有若干項臨床早期研究評估了在TMZ標準治療的基礎上加用新靶向藥物如PTK/ZK, 硼替佐米和局部BCNU緩釋化療等新方案的安全性和初步療效。但就本屆ASCO報告的研究結果看來,TMZ在GBM化療的地位還沒有其他藥物能夠挑戰,TMZ仍然是首次診斷的GBM患者一線治療選擇。

TMZ新劑量方案的探索

除了研究新型藥物對GBM的作用外,為了進一步改善TMZ治療方案,很多學者在改進TMZ劑量方案、提高TMZ療效性價比等方面做了不少探索。

D’Agostino等在高級別神經膠質瘤(HGG)患者中比較了兩種不同的TMZ同步放化療方案的療效和毒性(TMZ新方案: 75 mg/m2 × 5 天, 在放療的第1周和最后1周進行;TMZ標準方案:75 mg/m2, 每天應用,放療開始后持續應用至放療結束)。結果提示,TMZ新方案與標準的TMZ方案療效相仿,兩組患者轉歸無明顯差異,但TMZ新方案毒性低。研究者認為,在選擇性病例中,可以采用TMZ新方案進行治療。

也有研究嘗試使用TMZ隔周使用[TMZ 150 mg/(m2·d)應用1周,停藥1周]的方案治療復發GBM,結果發現TMZ隔周使用較TMZ持續使用方案的毒性明顯降低,而療效無明顯改變。這些研究將促進TMZ的臨床應用更加靈活。

一線治療失敗后再次應用TMZ

TMZ聯合放療是治療HGG的標準方案,但尚未有前瞻性研究評估TMZ一線治療失敗后再次采用TMZ治療的有效性。本屆ASCO年會中,Jauch等報告在TMZ一線治療失敗的54例HGG患者中再次使用TMZ, 回顧性分析顯示,患者對TMZ耐受性良好,無論之前一線治療時患者是否對TMZ有應答,再次接受TMZ治療均可觀察到腫瘤的持久緩解。

無獨有偶,Strik報告的另外一項研究也是關于在復發GBM患者中再次使用TMZ的有效性研究,結果顯示,采用劑量密度的TMZ二線治療(TMZ 100 mg/m2,第1~21天使用,每28周為1個療程)治療復發GBM患者是可行的。

這些結果提示,需要進行前瞻性研究評估TMZ再次應用的療效。

TMZ在其他腫瘤的應用

有學者還進行了TMZ在黑色素瘤、兒童腫瘤、神經內分泌瘤、腦轉移瘤的應用研究。特別在實體瘤轉移性腦腫瘤治療方面,TMZ治療耐受性良好,而且顯示出明顯活性,一項在乳腺癌和非小細胞肺癌腦轉移患者中進行的研究提示,TMZ總緩解率為45.5%,疾病控制率為77%。這些研究對拓寬TMZ臨床應用范圍、探索腫瘤新治療方案具有重要意義。

鏈接
TMZ在全球進行了廣泛的臨床試驗并獲得上市許可,先靈葆雅公司早期就參與TMZ研發。1999年美國批準TMZ用于復發的間變性星形細胞瘤治療;2000年歐洲批準TMZ用于復發的間變性星形細胞瘤和多形性膠質母細胞瘤治療,一些國家還批準TMZ用于轉移性黑色素瘤的治療;2005年美國和歐洲批準TMZ用于新診斷的多形性膠質母細胞瘤治療。




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