頭頸部腫瘤治療進展

導讀：生長于顱內的腫瘤通稱為腦瘤,包括由腦實質發生的原發性腦瘤和由身體其他部位轉移至顱內的繼發性腦瘤。腦瘤分良性和惡性，良性腦瘤生長緩慢,包膜較完整,不浸潤周圍組織及分化良好；惡性腦瘤生長較快,無包膜,界限不明顯,呈浸潤性生長,分化不良。無論良性或惡性,均能擠壓、推移正常腦組織,造成顱內壓升高,威脅人的生命，而顱內壓增高是最常見病狀，約占90%以上。肺癌、乳腺癌、前列腺癌等常發生腦轉移，因此要格外關注。

 
        本屆ASTRO會議關于頭頸部腫瘤的內容主要體現在同步放化療隨機分組研究結果的更新,不同分割模式的療效及其推廣,治療新技術及相關研究的初步結果,頸部淋巴結的處理原則及頭頸部腫瘤治療后生活質量和影響因素分析等。下面就主要內容簡介如下。

    同步放化療

    同步放化療是近年來頭頸部腫瘤治療的進展之一。有幾項大的隨機分組研究表明,同步放化療的引入提高了頭頸部腫瘤的治愈率。自1998年來已經有6項大的隨機分組研究證明,鼻咽癌同步化放療能夠提高總生存率和無瘤生存率。其中來自香港、新加坡的研究在初次發表時隨訪期短(隨訪2~3年),在此次大會上報告了最新的隨訪結果,結果再次證實同步放化療提高了局部晚期鼻咽癌的無失敗生存率和疾病相關生存率,降低了遠地轉移率。
 RTOG9501和EORTC22931是兩項最大的評價術后同步化放療在頭頸部腫瘤高危患者中作用的臨床研究,2004年的新英格蘭醫學雜志發表了2年結果,表明術后同步放化療與術后放療相比,能夠提高療效。本次會議報告了RTOG9501研究的長期隨訪結果,中位隨訪時間6.1年,與2年的結果相比,盡管術后同步放化療能夠改善療效,但其作用已沒有2年前的結果明顯。 
     同步放化療時,化療藥物的給藥途徑和方式會影響療效,如5-氟尿嘧啶持續靜脈滴注比單次推注療效好,上頜竇癌動脈灌注療效比靜脈滴注療效好。為了證實動脈灌注對頭頸部(口腔、口咽、下咽)不能手術晚期腫瘤的療效,荷蘭開展一項Ⅲ期臨床研究。給藥途徑分為經動脈灌注(IA組,順鉑150 mg/m2,第1、9、16和23天經動脈灌注方式給予,并經靜脈給予硫代硫酸鈉解救,n=118)和經靜脈給藥(IV組,順鉑100 mg/m2,第1、22和43天給藥,n=118),放療方案兩組相同,70 Gy/35次/7周。中位隨訪期17個月。兩組完成治療計劃的患者相當,分別為81%和83%。IA組和IV組局部區域完全緩解率分別為68%和81%(P=0.02)。兩組的2年局部區域控制率(62%對68%)和總生存率(61%對63%)無統計學差異。IA組嚴重腎毒性和皮膚毒性反應發生率低,但神經毒性和白細胞減少癥發生率較IV組常見。

       放療分割模式的研究

       提高頭頸部腫瘤療效的方法,除了引入綜合治療如同步放化療外,還有放療本身的改變分割方式和縮短總治療時間。許多臨床研究已經證明這一點,但這些研究主要在歐美發達國家完成,其結果能否在醫療資源比較匱乏的亞洲、非洲和拉美國家推廣和實踐呢?由IAEA牽頭在發展中國家完成的一項多中心隨機研究,比較每周照射5次和6次,保持總劑量和分次數,通過縮短治療時間能否提高療效。亞非歐9個腫瘤中心的908例患者入組。92%的患者按計劃完成,每周6次照射比每周5次照射提高了局部控制率,分別為41%和28%(P=0.01),也提高了疾病特異生存率(53%對39%,P=0.02)。總生存率提高的幅度較小。縮短治療時間的效應主要體現在原發灶,局部控制率為47%對34%(P=0.01)。每周6次照射組的嚴重黏膜炎發生率高,但兩組晚期副作用沒有差異。結果表明,在發展中國家開展縮短總治療時間的臨床實踐,不但能夠提高療效,還可以充分利用醫療資源。
       多項薈萃分析表明,超分割治療在提高療效方面較其他方法更好,并且晚期反應組織損傷小。此次大會上,Trotti等報告的早期聲帶癌(T2N0)超分割放療和常規分割放療的比較結果未能顯示超分割有優勢,超分割放療比常規分割放療的療效稍好,未能達到統計學差異,兩組5年局部控制率、無瘤生存率和總生存率分別為79%和70%(P=0.11)、51%和37%(P=0.07)、73%和62%(P=0.19)。

       治療新技術的應用和相關研究

        頭頸部調強放射治療(IMRT)已開展近10年,以往的報道表明,IMRT能夠保護正常組織和提高腫瘤局部劑量,同時也注意到,IMRT過程中,組織器官的位置改變以及擺位誤差對劑量分布有影響。因此,影像介導的放射治療(IGRT)和減少分次間擺位誤差自適應放射治療(ART)就成為近年來的研究熱點。Meeks 等報告了他們在頭頸部腫瘤放療時應用可塑性影像登記系統和重新計劃來優化腮腺劑量的研究。這是ART在臨床上應用的第一步。方法是患者在每天治療前獲取錐形束CT 圖像,確認軟組織的位置,重新計算確定每天給予的照射劑量,通過可塑性影像登記系統登記靶區和感興趣區(ROI),并將每天的照射劑量累加,與初始計劃比較,如果發現大的偏差,重新做計劃,以確保腮腺受到安全劑量照射。
    作者以T2N1M0的左側舌根癌患者為例,初始計劃的處方劑量為原發灶70 Gy/35 f,雙側頸部劑量56 Gy/35 f。右側腮腺的處方劑量要求為D50和D25分別為18.9 Gy 和30.9 Gy。對于此患者,根據前17次照射中腮腺累加劑量的情況,重新作第二計劃,使得后18次照射中腮腺將要接受的劑量與前17次照射所受的劑量相加后與初始計劃要求一致。結果表明,如果不調整計劃,35次照射后,右側腮腺所受的實際照射劑量D50和D25分別為22.7 Gy和39.7 Gy,比處方劑量明顯增加(D25高出28%),如果照射17次后調整計劃,右側腮腺在第一計劃中實際接受的劑量和第二計劃中預計接受的劑量累加后,D50和D25分別為17.9 Gy和28.9 Gy。右側腮腺在第一計劃中實際接受的劑量和第二計劃中實際接受的劑量累加后為D50和D25分別19.9 Gy和33.8 Gy,與初始計劃沒有統計學差別。作者認為實際接受劑量產生差異是解剖結構日常變化所致。
       由于治療過程中體重下降和腫瘤縮小的原因導致解剖結構的相對位置發生改變,從而使得實際所接受的劑量與初始處方劑量出現偏差。Ahamad等對頭頸部腫瘤患者IMRT中體重下降對腮腺和靶區的影響進行了研究,發現體重每下降10%,同側腮腺所受的平均劑量會增加6.1 Gy,并且使大于24 Gy和30 Gy的體積比初始計劃高出10%以上;IMRT中腮腺體積縮小的程度與常規放射治療相似;而臨床靶區(CTV)涵蓋度基本一致,但高劑量區增加。Rehbinder等的研究表明。在IMRT過程中根據自適應放療圖像調整一次計劃,可以使計劃靶區(PTV)的邊界縮小。作者比較了PTV邊界在不調整計劃時為5 mm與調整計劃時為3 mm的情況下腫瘤區(GTV)/CTV的涵蓋度與腮腺保護的情況,發現在治療過程中調整一次計劃能夠改善危及器官的保護,同時不降低靶區的涵蓋度。但也有作者對再計劃是否必要提出不同看法。Meldolesi等的研究表明,頭頸部腫瘤IMRT過程中,腮腺由于體積和解剖位置改變較小,由此導致的劑量變化只有輕微提高,低危區和其他危及器官的劑量變化不大。如果調整計劃是基于大體腫瘤對治療的反應,作者認為在第4周調整是比較合理的選擇。由此看出,由于頭頸部集中了重要功能器官和危及器官,開展IMRT和4D放射治療是以后的發展方向。

       腫瘤靶向治療

       靶向治療是頭頸部腫瘤綜合治療的新熱點。Chakravarti等報告了吉非替尼在腦膠質母細胞瘤治療中作用的臨床Ⅰ/Ⅱ研究結果。178例患者被納入研究,中位生存時間為11.0個月,無進展生存時間為11.5個月。與歷史對照病例比較,生存沒有改善。RPA分級為Ⅳ級的患者獲益最大但仍無統計學意義。
    頸部淋巴結處理原則

        以往的經驗表明,頸部淋巴結的期別對放化療的反應、對是否需要頸清掃具有指導意義。N1患者、經過放化療后達完全緩解(CR)者不需要行頸清掃。N2-3患者,無論療效如何,都應行計劃性頸清掃。來自MSKCC的喉癌功能保全治療(誘導±同步放化療)研究組結果顯示,頸部淋巴結的療效與分期關系密切,臨床CR率分別是:N1為92%(23/25)、N2為79%(42/53)和N3為50%(4/8)。Tharait等分析了MDACC自1996-2003年收治的679例N1-3M0頭頸部腫瘤患者的資料。309例接受單純放療,126例接受誘導化療,266例接受同步放化療,66.7%(453/679)的患者達到臨床和CT檢查均CR,臨床和(或)CT達到CR的患者接受或不接受頸清掃的局部控制率為83%~95%,而臨床和CT檢查為部分緩解的患者未接受或接受頸清掃的5年頸部控制率分別為81%和89%。研究者認為,這部分患者是否需要行頸清掃仍有挑戰性。

       放射治療后的生活質量和影響因素

       生活質量和器官功能保全一直是頭頸部腫瘤治療中非常重要的組成部分。三維適形和IMRT在不犧牲腫瘤控制的前提下對器官功能保全能夠起到一定作用。在此條件下,導致功能影響的劑量學因素對制訂治療計劃很有幫助。本次大會上,有關頭頸部功能如吞咽、呼吸、語言等的劑量—效應關系的初步結果表明,上述功能損傷與接受的劑量和高劑量照射的體積密切相關。Feng等報告,IMRT條件下,流質吞咽困難與咽縮肌的V60和食管的V50相關,而固相食物吞咽困難與咽縮肌的劑量相關。Levendag等的研究表明,吞咽困難與上、中咽縮肌所受的劑量呈正相關。Jensen等報告,在下咽癌的治療中,與吞咽相關的聲門上區劑量學參數為V45和D75%聲門上區體積(D75%),與呼吸相關的聲門上區劑量學參數為V60和D75%,與語言功能相關的聲門上區劑量學參數為V60和D75%。Sanguineti等報告了喉水腫的劑量學參數,為了降低喉水腫發生率,喉部V50應該小于20%。盡管這些報道的樣本量不大,但初步結果對指導制定放射治療計劃很有幫助。
    盡管本次大會沒有報告頭頸部腫瘤的大樣本隨機分組研究結果和大的進展,但較多報告新治療技術條件下(如三維適形和IMRT)如何進一步提高治療精度和保護正常組織以及影響正常組織功能的相關因素的研究,這些正是我們臨床實踐中急需要解決的問題。
 

 
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