廣州南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院腫瘤中心     羅榮城 曹夢苒

     近半個世紀(jì)以來,惡性腫瘤的治療取得了極大進(jìn)展,可以說已經(jīng)進(jìn)入了綜合治療時代。綜合治療就是根據(jù)病人機體狀況、腫瘤病理類型、臨床分期和發(fā)展趨勢等,科學(xué)、合理、有計劃地應(yīng)用現(xiàn)有的手術(shù)、放療、化療、生物治療、中醫(yī)藥治療等手段,以期最大幅度地提高腫瘤病人治愈率并改善病人生活質(zhì)量。

      惡性腫瘤的綜合治療是目前腫瘤治療基本原則,它體現(xiàn)了多學(xué)科的協(xié)作與補充,也是提高惡性腫瘤治療效果的有效措施,代表了當(dāng)今腫瘤治療的合理模式和未來發(fā)展方向。近年來,醫(yī)學(xué)模式已經(jīng)由單純的生物醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變?yōu)椤吧�物—心理—社會”醫(yī)學(xué)模式,由經(jīng)驗醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)橐宰C據(jù)為基礎(chǔ)的循證醫(yī)學(xué)。這一指導(dǎo)臨床醫(yī)學(xué)實踐的新模式,在中國已得到大力推廣和初步應(yīng)用,在腫瘤的綜合治療中起到重要指導(dǎo)作用。

      同時,由于發(fā)生在不同個體、相同類型的腫瘤生物學(xué)行為也存在著極大的差異,因此需要針對每一個惡性腫瘤患者,按照循證醫(yī)學(xué)的原則制定出科學(xué)、合理的個體化治療方案,從而又發(fā)展出了“個體化治療”這一概念。在實際臨床工作中,“循證醫(yī)學(xué)”和“個體化治療”這兩個概念并非相互對立,而是相輔相成、密不可分。

      循證醫(yī)學(xué)在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

      所謂循證醫(yī)學(xué),指的是“謹(jǐn)慎、準(zhǔn)確和合理地應(yīng)用所能獲得的最好的臨床試驗依據(jù)來確定患者的治療措施”,其核心思想是“任何醫(yī)療決策都應(yīng)基于臨床科研所取得的科學(xué)的最佳證據(jù)”。

      隨著人類科技的不斷進(jìn)步,在腫瘤治療領(lǐng)域中,各種新的藥物和新的治療手段層出不窮,由于腫瘤的發(fā)病機制以及臨床治療過程的復(fù)雜性和多樣性,很難確定這些藥物或治療手段的實際臨床效果。而盲目濫用昂貴的新藥或新療法不僅會造成醫(yī)療資源的巨大浪費,也會給病人帶來不必要的痛苦和負(fù)擔(dān)。因此,為腫瘤治療提供證據(jù)非常重要,其意義不僅在于證實某種新藥、新方案或新療法的有效性,還有助于發(fā)現(xiàn)腫瘤治療方面的創(chuàng)新或突破。循證醫(yī)學(xué)認(rèn)為采用大樣本隨機對照研究(RCT)和所有相關(guān)隨機研究的系統(tǒng)評估所得出的結(jié)論,是證明某種藥物、某種療法有效性和安全性的最可靠證據(jù),是 “金標(biāo)準(zhǔn)”。

      在過去很長一段時間,對于某種療法在腫瘤治療中的評價,往往是根據(jù)實驗室或儀器檢查結(jié)果而忽略了臨床的最終結(jié)局,在治療方案的選擇上也多以臨床醫(yī)師的經(jīng)驗為依據(jù)。但是,近年來研究表明,許多大樣本RCT結(jié)果顯示,一些理論上或經(jīng)驗上認(rèn)為有效的治療方法,實際上是無效或弊大于利的,而一些看似無效的治療方法卻被證實是利大于弊、值得推廣。

      更常見的是,許多動物實驗與在人體上進(jìn)行的臨床試驗得出了完全相反的結(jié)果。以非小細(xì)胞肺癌的p53基因治療療效評價為例,雖然大量體內(nèi)、外實驗顯示p53基因用于非小細(xì)胞肺癌的治療非常有效,但是根據(jù)2個多中心大樣本RCT的報告,均不足以證實p53基因治療非小細(xì)胞肺癌的有效性,因此仍不推薦p53基因治療的臨床應(yīng)用。

      大量RCT研究的驚人結(jié)論使得臨床醫(yī)師不得不接受循證醫(yī)學(xué),并用循證醫(yī)學(xué)的方法去制定臨床決策。同時,臨床上對藥物療效的評價也開始引進(jìn)了循證醫(yī)學(xué)評價系統(tǒng),不再單純以實驗室檢查結(jié)果作為評價療效的唯一標(biāo)準(zhǔn),而是引入了生活質(zhì)量、生存期等新的概念;在治療上不再單純以腫瘤縮小或消失為唯一目標(biāo),也兼顧到了癥狀的減輕、治療的不良反應(yīng)等。目前已出現(xiàn)了許多以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的腫瘤臨床治療指南,為腫瘤的綜合治療提供指導(dǎo)和依據(jù)。因此在循證醫(yī)學(xué)面前,任何權(quán)威都顯得不那么權(quán)威,任何專家也都必須根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)來制定治療的方案。

      雖然循證醫(yī)學(xué)要求臨床工作中制定任何醫(yī)療決策都應(yīng)基于客觀的臨床科學(xué)研究證據(jù),但它也不是絕對的,并非要求對某種腫瘤給予千篇一律的固定治療方法,也不排斥經(jīng)治醫(yī)師個人經(jīng)驗和良好意愿。相反,它甚至涵蓋了全世界有關(guān)部門醫(yī)師的豐富經(jīng)驗和良好意愿。循證醫(yī)學(xué)既講“冷冰冰”的證據(jù),也講“人情味”,既依靠證據(jù),也承認(rèn)醫(yī)師的個人經(jīng)驗;既保障病人的利益,也維護(hù)醫(yī)師的權(quán)利。在腫瘤的綜合治療中,這一點顯得尤其突出。

      惡性腫瘤個體化綜合治療的原則和要求

      循證醫(yī)學(xué)并非萬能,它也有一定的局限性,比如對某些少見病、疑難病因病例過少,無法形成大樣本RCT,因而不能納入循證醫(yī)學(xué)領(lǐng)域進(jìn)行研究,而且實際臨床工作中,病人情況千變?nèi)f化,不可能全部都有明確的科學(xué)研究結(jié)果,從而難以用循證醫(yī)學(xué)來指導(dǎo)。因此,我們又引出了“個體化治療”的概念。

      與循證醫(yī)學(xué)一樣,近年來,個體化治療在腫瘤的綜合治療中也占有越來越重要的地位。大量的臨床研究和醫(yī)療實踐已經(jīng)證實了腫瘤的個體化特征,不僅發(fā)生在不同個體、不同部位、不同病理類型和不同病期的惡性腫瘤生物學(xué)行為表現(xiàn)不同,即使是同一部位、同一病理類型和病期的腫瘤,其生物學(xué)行為也存在很大的差異。因此,對每一例腫瘤患者,都必須根據(jù)具體情況,包括臨床因素、腫瘤的分子病理學(xué)特點、甚至基因特征等,制定出科學(xué)、合理的個體化治療方案,以期獲得最佳的治療效果。

      在治療腫瘤的過程中,不能眼中只看到“疾病”、只看到“腫瘤”,而看不到“病人”。在治療過程中,應(yīng)該始終把病人作為治療的“主體”、“整體”來看待,治療方案的制定和實施應(yīng)隨著病人的病情變化及時調(diào)整。另外,腫瘤的治療過程是一個有計劃、有步驟、循序漸進(jìn)的過程,要根據(jù)腫瘤的不同時期,明確主攻方向,采用不同的措施,解決這一時期的主要矛盾,真正做到采取的每一項治療措施都有目標(biāo)、有根據(jù),同時也要考慮到病人在生理、心理、經(jīng)濟(jì)等各方面的承受能力,并保證病人的受益,這就是惡性腫瘤綜合治療方案個體化的基本原則。

     惡性腫瘤治療中循證醫(yī)學(xué)與個體化治療原則的綜合應(yīng)用

     在惡性腫瘤綜合治療方案的個體化中,不應(yīng)忽略的是,腫瘤治療個體化方案的制定必須以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ),也就是說,二者是相輔相成、相互補充的,循證醫(yī)學(xué)要為個體化治療提供依據(jù),而個體化治療則應(yīng)以循證醫(yī)學(xué)為前提。脫離了循證醫(yī)學(xué)的指引,個體化醫(yī)療就變成了純粹的“經(jīng)驗醫(yī)學(xué)”,失去了它應(yīng)該具有的科學(xué)性和合理性;而一味地追求循證醫(yī)學(xué)證據(jù),只注重治療的規(guī)范化,忽略腫瘤治療中的個體化,腫瘤的治療又容易走入死胡同,導(dǎo)致部分病人的過度治療或不當(dāng)治療。所以說,在臨床工作中,必須將循證醫(yī)學(xué)和個體化治療結(jié)合起來,按照循證醫(yī)學(xué)的要求謹(jǐn)慎、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最好研究證據(jù),結(jié)合病人實際病情、臨床醫(yī)師個人專業(yè)技能和臨床經(jīng)驗,同時考慮到病人生理、心理、經(jīng)濟(jì)承受能力和意愿。這三者的完整結(jié)合才能正確地制定腫瘤的綜合治療方案,最大限度地保護(hù)病人的利益,并取得最理想的治療效果。

     隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展和分子靶向藥物的出現(xiàn),腫瘤的分子病理標(biāo)志在腫瘤的治療中也凸現(xiàn)出了重要的意義。在這方面,腫瘤的個體化特性表現(xiàn)得愈加淋漓盡致,不但不同腫瘤的分子病理標(biāo)志存在極大的區(qū)別,即使是患同一種腫瘤的不同個體之間、甚至同一個體的腫瘤發(fā)展的不同階段,腫瘤的分子病理標(biāo)志也存在著不同。尤其是近年來,分子靶向治療已經(jīng)成為了腫瘤治療的熱點和主要發(fā)展方向,而這種治療主要就是以腫瘤的分子靶位作為基礎(chǔ)的,必須根據(jù)病人的分子病理檢測結(jié)果進(jìn)行治療方案和藥物的選擇。

     例如,目前大量的臨床研究已經(jīng)證實,抗Her-2單抗曲妥珠單抗對于晚期乳腺癌、抗EGFR單抗西妥昔單抗對晚期結(jié)直腸癌有很好的療效,但乳腺癌病人的病理標(biāo)本檢測Her-2強陽性才是應(yīng)用曲妥珠單抗的適應(yīng)證,而結(jié)腸癌的病人應(yīng)用西妥昔單抗的前提也是病理標(biāo)本檢測EGFR須為陽性。

     另外,通過對大量臨床研究結(jié)果的綜合統(tǒng)計、分層分析,可以更明確地了解某種藥物或治療方案對何種腫瘤更有效,或它的有效性受到何種臨床因素的影響,對個體化治療提出更好的建議。例如,我們通過對大量有關(guān)吉非替尼治療肺癌的文獻(xiàn)的分析,可以知道吉非替尼對于肺癌的療效是東方人優(yōu)于西方人、女性優(yōu)于男性、肺腺癌優(yōu)于鱗癌、不吸煙者優(yōu)于吸煙者。根據(jù)這些結(jié)論,我們在選擇治療方案時更具有傾向性,而這樣制定的治療方案,往往療效也更好。簡言之,循證醫(yī)學(xué)為腫瘤綜合治療個體化方案的制定提供了方向和指導(dǎo),而個體化原則在尋找循證醫(yī)學(xué)證據(jù)過程中也是不可或缺的。

     循證醫(yī)學(xué)和個體化醫(yī)學(xué)都是目前醫(yī)學(xué)中的重要模式,它們對于臨床醫(yī)療工作都有著重要的影響,二者之間是互為指導(dǎo)、密不可分的。作為現(xiàn)代腫瘤�？漆t(yī)師,必須掌握這些概念并在實際工作中努力貫徹,才能制定合理的腫瘤綜合治療方案,最大限度地保護(hù)病人的利益,爭取最佳的治療效果。