導(dǎo)讀：淋巴癌又稱“惡性淋巴瘤”，是中國常見的十大惡性腫瘤之一。放射治療和化學(xué)治療是當(dāng)今治療惡性淋巴瘤的主要措施，分子靶向治療也是近年常用的治療方法之一，并且已取顯著療效，尤其是霍奇金病的治療效果已取得重大進(jìn)展，絕大多數(shù)可能已經(jīng)治愈。避免及控制長期慢性感染、放射線、腎上腺激素等長期刺激；避免有害物質(zhì)損害機(jī)體免疫功能；注意適當(dāng)鍛練身體，規(guī)律的生活、飲食，少飲酒是預(yù)防惡性淋巴瘤的最有效手段。

腫瘤生物免疫治療——研究進(jìn)展

惡性淋巴瘤的生物治療進(jìn)展
《癌癥》Chinese Journal of Cancer，2005，24(8)：1027-1032
 姜文奇
 中山大學(xué)腫瘤防治中心，華南腫瘤學(xué)國家重點實驗室
 廣東廣州510060
【摘要】近30年來，惡性淋巴瘤的發(fā)病率逐年上升，盡管它對化療非常敏感，新的化療藥物及化療方案也不斷涌現(xiàn)，但是其遠(yuǎn)期生存率仍徘徊在40％～50％之間。近20年來，隨著免疫學(xué)的發(fā)展，生物治療在淋巴瘤治療中的地位正日益引起關(guān)注，并成為其綜合治療的重要組成部分。目前最常用于淋巴瘤治療的生物治療手段包括：(1)單克隆抗體的治療；(2)放射免疫治療；(3)抗原特異性CTL細(xì)胞(如EBV特異性T淋巴細(xì)胞)的過繼性免疫治療；(4)主動免疫治療；(5)靶向bcl一2的基因治療；(6)特異性小分子靶向藥物治療。合理使用這些方法并與其他治療手段有機(jī)地結(jié)合將有助于提高淋巴瘤的近期療效和遠(yuǎn)期生存率。
關(guān)鍵詞：淋巴瘤：生物療法；美羅華／治療應(yīng)用
中圖分類號：R733．1：R730．54 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A
文章編號：1000—467X(2005)08—1027—06
在過去的30年里，非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’S lymphoma． NHL)在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率幾乎增長了一倍人口老齡化、HIV感染和環(huán)境污染可能是其發(fā)病率增長的原因。在治療方面以
侵襲性NHL為例，一項大型前瞻性隨機(jī)研究顯示，第二代和第三代化療方案與CHOP方案相比并無生存優(yōu)勢，毒性卻增加。提示傳統(tǒng)細(xì)胞毒化療藥物進(jìn)一步提高惡性淋巴瘤臨床療效的空間
十分有限。20世紀(jì)80年代中期以來，腫瘤生物治療逐漸成為繼手術(shù)治療、放射治療和化學(xué)治療三大常規(guī)治療后的第四種治療模式，它通過調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)或者調(diào)節(jié)腫瘤生物學(xué)行為(生長、凋亡、分化、轉(zhuǎn)移、血管生成等)達(dá)到抗腫瘤目的。
1 被動免疫治療
1．1 單克隆抗體
1．1．1 抗CD20抗體
美羅華(IDEC—C2B8．Rituxlmab．Rituxan) CD20幾乎表達(dá)于所有B細(xì)胞。美羅華是人一鼠嵌合性抗CD20單克隆抗體，不在人體內(nèi)引發(fā)人抗鼠抗體(human antimurine antibodies，HAMA)。其抗腫瘤機(jī)制包括抗體依賴性的細(xì)胞殺傷作用(antibody dependent cellular cytotoxicity，ADCC)、補(bǔ)體依賴性的細(xì)胞殺傷作用(complement dependent cellular cytotoxicity，CDC)、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和化療增敏作用。
(1)美羅華用于濾泡性NHL(Follicular lymphoma，F(xiàn)L)
美羅華用于166例復(fù)發(fā)性、難治性濾泡性或轉(zhuǎn)化型NHL的多中心Ⅱ期臨床研究顯示總緩解率(OR)為48％，完全緩解率(CR)為6％，中位腫瘤進(jìn)展時間l2個月。敏感復(fù)發(fā)患者再次接受美
羅華治療的緩解率仍可達(dá)40％，中位腫瘤進(jìn)展時間為l7個月 。最常見的不良反應(yīng)是寒顫、發(fā)熱，偶見低血壓。
1997年11月26日．美國食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)美羅華用于CD20陽性的復(fù)發(fā)性或難治性低度惡性或濾泡性B細(xì)胞NHL．這是首個批準(zhǔn)用于腫瘤治療的單克隆抗體。隨后的三項研究顯示美羅華聯(lián)合化療作為一線方案用于治療NHL優(yōu)于單用化療(見表1)。

其中Hochster等對322例惰性NHL患者隨訪觀察2年，CVP治療組和CVP治療后美羅華維持治療組的無進(jìn)展生存率分別為瑞士臨床腫瘤研究協(xié)作組(SAKK)
的一項研究比較了美羅華的常規(guī)方案和維持治療方案，后者分別在第3、5、7和9個月給予美羅華單次輸注。維持治療組的無事件生存率提高了近1倍(23．2個月和11．8個月，P=0．02)，中位緩解持續(xù)時間也明顯延長(36個月和l7個月，P=0．01)，維持治療并未增加毒性。
(2)美羅華用于彌漫大B細(xì)胞性NHL (diffuse large B-cell lymphoma，DLBCI )
一項由9個中心參加的前瞻性隨機(jī)Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，美羅華單藥對54例復(fù)發(fā)或難治性侵襲性淋巴瘤患者(大部分為DLBCL患者)的總有效率為31％，完全緩解率14％．中位1TrP246天。另一項Ⅱ期臨床研究顯示．美羅華聯(lián)合CHOP(R—CHOP)方案作為治療33例侵襲性NHL的一線方案，總緩解率94％，完全緩解率61％。國際預(yù)后指數(shù)(IPI)<2的患者總緩解率100％(15／15)，完全緩解率67％(10／15)：IPI≥2的患者完全緩解牢56％ (10／l8)，部分緩解率33％(6／l8)，5年無進(jìn)展生存率80％，5年總牛存率87％。GELA LNH 98．5Ⅲ期臨床研究比較了，R—CHOP方案和CHOP方案對399例DLBCL老年患者的療效，R-CHOP治療組在完全緩解率、事件發(fā)生數(shù)、無事件生存率和總生存率方面均明顯優(yōu)于CHOP治療組|l0]．而且R—CHOP方案并不增加治療對患者的毒性。長期隨訪顯示，R—CHOP方案具有生存優(yōu)勢(見表2，3)。GELA LNH 98．5研究確立了R—CHOP方案作為DLBCL老年患者一線標(biāo)準(zhǔn)治療的地位。


ASCO 2004會議報告了由18個國家參與的Ⅲ 期隨機(jī)臨床研究MInT(MabThera International Tria1)，目的在于評價美羅華聯(lián)合CHOP或CHOP類似化療方案用于治療年齡低于60歲的低危DLBCL患者的價值。該研究對326例患者進(jìn)行中期分析時由于已達(dá)到改善治療失敗時間(1TrF)的終點而提前中止。結(jié)果R—CHEMO組在完全緩解率(85％和65％：P<0．00)、疾病進(jìn)展率(5％和16％：P=0．00)、中位隨訪24個月無事件發(fā)生率(81％和58％：P<0．00)和兩年總生存率(95％和85％：P=0．00)方面均明顯優(yōu)于單用CHEMO組：而Ⅲ或Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生率無差
別。MInT研究首次發(fā)現(xiàn)含有美羅華聯(lián)合化學(xué)治療也同樣適用于18歲至60歲具有良好預(yù)后因素的DLBCI患者。
(3)美羅華用于套細(xì)胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)
ASCO 2004會議報道了將R—CHOP或CHOP方案作為一線方案治療122例Ⅲ／Ⅳ期MCL患者的隨機(jī)研究，結(jié)果R-CHOP組和CHOP組的完全緩解率分別為34％和7％(P=0．00)，總緩解率分別為94％和75％ (P=0．01)。但腫瘤進(jìn)展時問和22個月時的生存率兩組無顯著性差異 R—CHOP組Ⅲ或Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率也比CHOP組高(63％和53％；P=O．01) 對于50例可評價療效的復(fù)發(fā)性套細(xì)胞淋巴瘤患者，美羅華聯(lián)合FCM方案可提高總緩解率和完全緩解率，延長總生存期；另一項臨床研究顯示R—CHOP聯(lián)合沙利度胺方案對復(fù)發(fā)性套細(xì)胞淋巴瘤有效。
(4)美羅華用于霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’S disease，HD)
一項Ⅱ期臨床研究顯示美羅華對發(fā)性淋巴細(xì)胞為主型或者CD20陽性的其他亞型HD患者安全、有效，l4例患者中8例完全緩解 4例部分緩解，2例進(jìn)展，總緩解率為86％，中位隨訪時間l2個月，在l2例達(dá)到緩解的患者中有9例仍維持腫瘤緩解。
1．1．2 其他單克隆抗體
CD52在正常T淋巴細(xì)胞、正常B淋巴細(xì)胞和惡性淋巴細(xì)胞呈高表達(dá)，卻不表達(dá)于造血干細(xì)胞。2001年美國FDA批準(zhǔn)抗CD52人源化單克隆抗體A1emtuzumat(Campath 1H)用于治療B細(xì)胞慢性淋
巴細(xì)胞白血病。CD80是表達(dá)于FL等淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的免疫共刺激分子。ASCO 2003報道靈長類化的抗CD80單克隆抗體IDEC-114用于濾泡性淋巴瘤的I／Ⅱ期臨床研究。I、Ⅱ期臨床試驗顯示，抗CD22抗體Epratuzumab(hLL2)單藥或聯(lián)合美羅華對復(fù)發(fā)性或難治性的惰性或侵襲性NHI，有效，而且安全性好。人類白細(xì)胞抗原(HLA—DR抗原)主要表達(dá)于正常或惡性B淋巴細(xì)胞。目前，抗HLA-DR單克隆抗體Apolizumab(Hu1D10)治療復(fù)發(fā)性或難治性FL、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤和粘膜相關(guān)性淋巴瘤的臨床試驗正在進(jìn)行中。
1．2 放射免疫治療
核素標(biāo)記CD20抗體可以不完全依賴CDC和ADCC，而主要是依賴射線殺傷腫瘤細(xì)胞，在體內(nèi)與腫瘤細(xì)胞表面相應(yīng)抗原直接接觸就能發(fā)揮作用。對于瘤體積大、內(nèi)部血供較差的腫瘤組織依然有效。與單一使用美羅華相比，它發(fā)射的β粒子可以穿透多個細(xì)胞直徑距離，因而可以通過“交叉火力”根除表面抗原調(diào)變的腫瘤細(xì)胞。這種特點還允許它可以殺傷抗原陰性突變的、位于腫瘤深部抗體穿透有困難的細(xì)胞。放射免疫治療在NliL取得成功的原因一方面在于NHL屬于放射敏感性腫瘤，另一方面在于它克服了并非所有腫瘤細(xì)胞均負(fù)載特定抗原以及并非特異性抗體均能達(dá)到所有腫瘤細(xì)胞的缺點。
2 主動免疫治療（略）
3 過繼性免疫治療（略）
4 靶向bcl-2的基因治療
bcl一2屬于抗凋亡分子，對許多腫瘤的天然耐藥和獲得性耐藥均起著重要作用。而且，bcl一2在許多套細(xì)胞淋巴瘤標(biāo)本中呈高表達(dá)。反義寡核苷酸可在轉(zhuǎn)錄水平和翻譯水平抑制特定基因。Oblimersen(G3139)是靶向bc1-2的第6個外顯子開放閱讀框的反義寡核苷酸。一項多中心Ⅱ期臨床研究提示患者對Oblimersen的耐受性良好，對復(fù)發(fā)性或難治性套細(xì)胞淋巴瘤患者有效，尤其對未曾化療的患者效果更好。Oblimersen可與美羅華聯(lián)合應(yīng)用。
5 小分子靶點藥物蛋白酶體抑制劑Bortezomib
目前認(rèn)為．腫瘤發(fā)生的特征在于調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、功能和凋亡的正常細(xì)胞信號通路發(fā)生了異常改變。其中，蛋白質(zhì)的降解起著非常重要的作用。這一過程包括溶酶體途徑和蛋白酶體途徑。溶酶體屬于細(xì)胞器，參與胞外和跨膜蛋白的降解過程：蛋白酶體參與胞內(nèi)蛋白的降解過程。真核細(xì)胞26S蛋白酶體是分子量達(dá)2．4 Mu的ATP依賴性蛋白裂解復(fù)合體。它由20S催化核心和分別位于兩端的19S調(diào)節(jié)亞單位組成。盡管泛素化過程并不是所有蛋白的降解方式，蛋白酶體可識別并降解帶有泛素化標(biāo)記的蛋白，其中包括細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)蛋白，例如細(xì)胞周期素、Caspases、bcl一2和NF—KB。與正常細(xì)胞相比，惡性腫瘤細(xì)胞對蛋白酶體抑制劑更為敏感。其部分機(jī)理在于腫瘤的發(fā)生與細(xì)胞周期和凋亡檢查點突變的逆轉(zhuǎn)與旁路重建有關(guān)：另外，惡性腫瘤細(xì)胞也更依賴于蛋白酶體體系去除異常蛋白以及依賴NF—KB通路的激活而維持腫瘤細(xì)胞的耐藥性和放療抵抗性。蛋白酶體抑制劑不但可直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，還對標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療和放射治療具有增敏作用以及可逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的抗藥性、Bortezomib是一種蛋白酶體抑制劑，能夠特異性抑制哺乳動物細(xì)胞內(nèi)26S蛋白酶體的類胰凝乳蛋白酶(chymotpsin—like)活性，對細(xì)胞一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路產(chǎn)生影響，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死。
一項多中心Ⅱ期開放性臨床研究顯示，在202例復(fù)發(fā)性和頑同性多發(fā)性骨髓瘤患者中，其中92％的患者先前至少接受過3種藥物治療，并且先前治療對91％的患者無效，共193例患者可評價臨床療效。結(jié)果示有效率(CR+PR+MR)為35％，中位總生存期為16個月，中位緩解時問為12個月。基于該項研究，2003年5月美國FDA批準(zhǔn)Bortezomib(Velcade)用于治療先前至少用過2種藥物治療和最近1次治療示病情加重的多發(fā)性骨髓瘤，它是美同近十年來第一個被批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤的藥物，同時也是第一個蛋白酶體抑制劑藥物。ASCO 2004報道的一項多中心III期隨機(jī)對照臨床研究顯示，Bortezomib治療多發(fā)性骨髓瘤患者可延緩腫瘤進(jìn)展、改善生存，而且毒副作輕于地塞米松，已成為復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療。
在治療惡性淋巴瘤方面，多名學(xué)者在2003年ASH會議上分別報告了蛋白酶體抑制Bnrtezomib單約治療惰性淋巴瘤的Ⅱ期臨床研究、單藥治療套細(xì)胞淋巴瘤的Ⅱ期臨床研究、聯(lián)合EPOCH方案治療非霍奇金淋巴瘤的Ⅱ期臨床研究和聯(lián)合Dox(脂質(zhì)體阿霉素)的Ⅰ臨床研究。在2004 ASCO會議上，Shmn Ketterlng紀(jì)念癌癥中心Connor等報告蛋白酶體抑制Bortezomib治療復(fù)發(fā)性或難治性髓淋巴瘤的臨床研究，25例患者lf1包括3例小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、9例濾泡性淋巴瘤、11例套細(xì)胞淋巴瘤和2例邊緣區(qū)淋巴瘤，其中24例先前接受過以下化學(xué)治療：60％的患者接受過CHOP+/-R方案治療：20％的患者接受過CVP+/-R方案治療：15％的患者接受過以嘌呤類藥物為基礎(chǔ)的化學(xué)治療：12％的患者接受過外周血干細(xì)胞支持下的大劑量化學(xué)治療：還有8％的患者接受過放射免疫治療。Bortezomib的用法是1．5 mg／m ，每周2次，連續(xù)2周，每3周重復(fù)。除1例出現(xiàn)Ⅲ度感覺和運動神經(jīng)毒性外，其他患者均未出現(xiàn)Ⅲ度或Ⅳ度的毒性。結(jié)果小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤患者均在第2或第4療程后達(dá)到腫瘤穩(wěn)定。在9例可評價療效的濾泡性淋巴瘤患者中6例均達(dá)到腫瘤緩解，其中1例達(dá)到持續(xù)完全緩解。2例邊緣區(qū)淋巴瘤患者在治療2療程后達(dá)到部分緩解。在l0例可評價療效的套細(xì)胞淋巴瘤患者中5例達(dá)到部分緩解。提示蛋白酶體抑制劑Bortezomib對惰性淋巴瘤的某些亞型具有肯定的療效。另外，目前正在開展蛋白酶體抑制劑Bortezomib單藥治療HD 以及聯(lián)合bcl一2反義寡核苷酸G3139治療惡性淋巴瘤的I／Ⅱ期臨床研究。
參考文獻(xiàn)（略）



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