導讀：結腸癌和直腸癌總稱大腸癌，在環境或遺傳等多種致癌因素作用下發生的惡性病變預后不良，是常見的消化道惡性腫瘤之一。在世界范圍內我國屬于低發區，但近年有上升趨勢。因此，做好教育宣傳，是預防結直腸癌的最佳方法。中西醫結合治療相互相承，中醫不僅可彌補西醫治療的不足，還可從整體出發，辨證施治，抑制癌細胞生長及增殖，控制擴散轉移癥狀，與其他療法聯合應用還可提高療效。

研究進展——大腸癌
    
大腸癌和胃癌個體化療的現狀與未來
世界華人消化雜志 2007年6月28日;15(18): 1979-1982
劉寶瑞, 錢曉萍, 南京大學醫學院附屬鼓樓醫院腫瘤中心暨南京大學臨床腫瘤學研究所江蘇省南京市 210008
劉寶瑞, 南京大學醫學院附屬鼓樓醫院腫瘤中心主任, 南京大學臨床腫瘤研究所所長, 教授, 博士生導師, 主要從事消化系腫瘤個體化療的研究.
通訊作者: 劉寶瑞, 210008, 江蘇省南京市, 南京大學醫學院附屬鼓樓醫院腫瘤中心暨南京大學臨床腫瘤學研究所.

State of tailored chemotherapy for colorectal and gastric cancers

Bao-Rui Liu, Xiao-Ping Qian

Bao-Rui Liu, Xiao-Ping Qian, Oncology Center, The Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical School; Clinical Oncology Institute of Nanjing University, Nanjing 210008, Jiangsu Province, China
Correspondence to: Bao-Rui Liu, Oncology Center, the Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical School; Clinical Oncology Institute of Nanjing University, Nanjing 210008, Jiangsu Province, China. baoruiliu@nju.edu.cn
Received: 2007-04-11 Accepted: 2007-05-16

Abstract
Colorectal and gastric cancers are very common disease entities in China. Postoperative chemoradiotherapy has become the standard of care for treatment of colorectal and gastric cancers, mainly because most diagnoses are at late or advanced stages. Based on statistics from large sample studies and because of the heterogeneity among patients having the same site of cancer, there are variations in the effects and toxicity among those receiving standard chemotherapy. Tailored chemotherapy based on pharmacogenetics and pharmacogenomics has received much attention and has shown predictive potential. The present paper focuses on advances in tailored chemotherapy in colorectal and gastric cancers to determine the potential value of the drug-associated genes.

Key Words: Colorectal cancer; Gastric cancer; Individual chemotherapy

Liu BR, Qian XP. State of tailored chemotherapy for colorectal and gastric cancers. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2007;15(18):1979-1982

摘要
大腸癌和胃癌是我國常見的腫瘤, 由于我國大多數大腸癌和胃癌患者確診時已屬中晚期, 因此, 化療作為全身性內科治療手段成為患者的主要選擇. 目前腫瘤的“標準化療”仍然是以大樣本統計學結果為基礎選擇化療藥物的治療. 由于腫瘤本身以及個體之間異質性的存在, 同一部位的腫瘤對“標準化療”的敏感性和毒副作用差異很大. 以藥物基因組學及藥物遺傳學為基礎的“個體化療”受到廣泛關注, 并顯示出其潛在的應用前景. 本文著重論述大腸癌和胃癌領域“個體化療”的研究進展, 初步探索各種有藥物相關基因的應用價值.

關鍵詞: 大腸癌; 胃癌; 個體化療


0  引言
大腸癌和胃癌的化療是臨床最常采用的治療方式. 大腸癌公認的化療方案由5-氟尿嘧啶(5-FU)與草酸鉑或開普拓組成, 有效率不超過50%. 胃癌的化療自從1980年代獲得應用以來, 化療方案經歷了諸多演變. 大樣本隨機對照研究表明, 迄今最常采用的藥物主要有5-FU類、蒽環類、鉑類和紫杉類, 但是任一組合的方案有效率也不超過50%[1-5]. 提高大腸癌和胃癌化療療效、減少無效化療是臨床迫切需要解決的難題. 最近3-5 a的研究證實, 藥物基因組學(pharmacogenomics)/遺傳學(pharmacogenetics)指導下“個體化療”是提高化療效果的必然選擇.

1  個體化療是提高療效的必然選擇
個體化療是指通過對腫瘤自身藥物敏感性的檢查, 選擇敏感的藥物進行化療的方法[6-7]. 在理念上, 個體化療顯然較當前的常規化療(以大樣本統計學資料為依據選藥)有明顯優勢. 在實踐中, 個體化療經歷了漫長的體外腫瘤細胞敏感實驗、體內腫瘤組織藥物敏感實驗等過程, 終因檢查技術復雜、耗時漫長、質控困難及腫瘤自身的復雜性等因素, 臨床治療效果評價不肯定. 最近3-5 a, 藥物遺傳學/藥物基因組學在化療藥物作用機制等方面的研究獲得了突破性進展, 發現化療藥物對腫瘤細胞的殺傷效應與特定的一種(1組)基因的多態性和/或表達顯著相關. 通過相關基因的檢查, 預測該化療藥物的療效, 選擇合適的藥物進行化療, 已經成為提高療效、減少無效治療的合理選擇. 事實上, 在2004年美國臨床腫瘤大會(ASCO)上就有專家推測: 未來5-10 a的腫瘤化療可能會由目前的常規標準化療向個體化療過渡; 2005年ASCO會議將個體化療譽為化療的革命性變化; 2006年ASCO會議鑒于個體化療在肺癌治療上獲得肯定的最新資料, 指出肺癌已經迎來了個體化療的時代(comes of age)[8]. 2006-09美國《新英格蘭醫學雜志》發表了肺癌個體化療里程碑式的文章: 761例非小細胞肺癌中, 只有核苷酸切除修復酶(excision repair cross-complementing 1, ERCC1)表達陰性者標準化療(含鉑方案, 迄今國內外廣泛采用)才能延長生存時間; 而表達陽性者標準化療與不化療相比對生存時間毫無貢獻[9]. 該報道已引起廣泛關注, 強烈提示個體化療比目前廣泛采用的標準化療更合理、更科學, 個體化療對于肺癌而言, 開始日趨成熟.
2  大腸癌的個體化療
大腸癌也是美歐發達國家的常見腫瘤, 其個體化療的相關研究近來逐漸增多, 但是主要集中于以下著名研究機構: 美國Massachusetts General Hospital/Dana-Farber/Harvard Cancer Center、美國Southern California University和德國Univ. of Hamburg. 綜合歐美國家研究結果, 發現鉑類相關基因研究較為深入, 其中腫瘤組織ERCC1 mRNA水平已經被證實與鉑類藥物的敏感性顯著相關; 大腸癌外周血細胞的XPD, XRCC1, ERCC1, GSTP1等基因的SNPs也與鉑類敏感性相關. 2004年Univ.of Hamburg和Univ.of Southern California在BJC雜志公布了他們的發現: 上述4種鉑類相關基因SNPs的聯合檢查結果與鉑類藥物治療后患者生存時間存在顯著相關性: 大腸癌患者這4個基因變異與否, 鉑類化療后平均生存差異竟然為17.4 mo和5.4 mo之大[10]. 最近, 來自日本的報道對5-FU療效與相關基因的關系進行了較為深入研究, 發現傳統的5-FU體內代謝途徑的幾個酶基因的價值有限, 采用基因芯片篩出的多種基因組合較一種基因更具價值, 并提出了療效指數(response index)的概念[11]. 雖然大腸癌5-FU相關基因篩選的研究剛剛開始, 涉及的臨床病例數也很少難以獲得肯定性結論,  這種多基因組合及療效指數的模式預計更具有科學性與實用價值.

3  胃癌個體化療
胃癌的個體化療相關研究與肺癌和大腸癌相比顯得明顯滯后, 國外僅有一些零散的文獻報道. 文獻涉及到的基因有鉑類相關的XPD, ERCC1, GST和GADD45A; 5-FU類相關的TS, DPD, TP 和OPRT等已知基因. 胃癌例數超過50例的5-FU相關文獻只有5篇, 其中基因表達者2篇, 基因多態性3篇[12-16]: 來自日本59例胃癌5-FU代謝途徑4個基因(TS, OPRT, TP和UP)的表達結果顯示OPRT mRNA高表達與TS mRNA低表達者5-FU化療易獲得療效; 來自德國61例胃癌5-FU相關基因(TS, DPD和TP)mRNA表達結果卻發現TS mRNA水平與療效無明顯相關性; TS的基因型卻與胃癌5-FU療效及預后有相關性. 胃癌例數超過50例的鉑類相關文獻僅有3篇[13,15-16]: 其中德國61例胃癌組織的GADD45A mRNA表達水平與療效及生存時間有一定的相關性, 52例胃癌GST多態性與療效及生存時間相關. 從以上文獻中可以看出胃癌的個體化療相關研究還處于起步階段, 例數不多、深入不夠, 主要是研究已知基因, 不同人種結果還不盡一致, 缺乏類似肺癌和大腸癌那樣的大樣本多基因研究.
    我們從2004年開始就在南京從事胃癌的藥物遺傳學/基因組學研究. 在建立了穩定的從石蠟組織擴增微量mRNA等技術的基礎上, 先后開展了多項本項目相關研究, 發現: (1)胃癌組織ERCC1 mRNA水平的高低與鉑類化療生存時間存在顯著相關性, TS mRNA水平與5-FU療效關系不肯定; (2)胃癌XRCC1多態性與療效相關, 而XPD和GST基因多態性未能夠顯示與鉑類化療療效的相關性, 該結果與歐洲文獻報道有所不同. 此外, 我們還緊密聯系臨床需求, 分別以惡性腹水上清和腫瘤細胞為研究對象, 探討了胃癌實時個體化治療的可能性, 發現: (1)腹水上清中可以檢查出游離mRNA的存在, 且可以定量檢查; (2)腹水腫瘤細胞表達的某些藥物療效相關基因水平與實時藥物敏感結果具有統計學的相關性. 以上結果為后續進一步深入研究奠定了基礎. 相關內容將在國內外雜志陸續報道. 根據我們掌握的信息, 以腹水為對象開展個體化療或實時個體化療相關研究, 在國外國內均尚屬首次.

4  個體化療尚待完善之處
根據藥物遺傳學/藥物基因組學知識開展的個體化療研究是腫瘤化療的最受矚目的內容, 代表了腫瘤化療的進一步精細化和發展方向, 且已在腫瘤界獲得廣泛肯定. 但是, 該領域畢竟是最近3-5 a才快速發展起來的年輕的學術分支, 除了對非小細胞肺癌鉑類化療(ERCC1 mRNA及蛋白水平)有臨床大樣本多中心研究結果以外, 尚有很多問題有待明確與回答.
4.1 種族差異 基因的多態性在不同種族人群常常表現出明顯差異. 現有文獻資料中鉑類和紫杉類相關基因幾乎均源于美歐人種, 5-FU類相關基因主要源于日本. 這些已發現的基因對中華民族的價值顯然不會完全等同于國外的結果, 需要逐一驗證. 我們的前期研究也證實了種族差異不可忽視.
4.2 腫瘤類型 腫瘤類型不同, 如肺癌、大腸癌和胃癌等, 腫瘤發生及生物學行為相關的基因譜不盡相同.
4.3 藥物基因譜 迄今的發現均提示任一藥物的療效都有多種基因參與. 發現每一種化療藥物的療效相關基因譜, 建立數學模型, 以療效指數(response index)為參考點, 無疑更為合理. 目前這一思路見諸于文獻僅有半年的時間(為5-FU相關、22例大腸癌), 有大量基礎和臨床性工作需要完善[12].
4.4 實時個體化療 目前的個體化療相關文獻, 均集中于初次化療前腫瘤組織某一基因的表達與療效的關系. 事實上, 基因表達水平是隨著漫長的藥物的干預而不斷發生變化的. 因此, 努力尋找具有臨床可操作潛力的技術, 開展實時個體化療的研究, 更符合臨床需求, 潛力更大. 由于個體化療本身就是近年來剛剛興起的腫瘤化療的新領域, 我們查閱國內外文獻, 尚未發現涉及“實時個體化療”的報道.
    大腸癌和胃癌是我國人群高發的腫瘤. 在國內系統開展大腸癌和胃癌的個體化療及實時個體化療的研究, 既有鮮明的科學性, 又具有潛在的實用價值. 根據我們的前期工作基礎, 相信經過深入研究, 會對提高大腸癌和胃癌治療效果、減少無效化療作出相應的貢獻.

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