大腸癌與胃癌個(gè)體化療現(xiàn)狀與未來(lái)

導(dǎo)讀：結(jié)腸癌和直腸癌總稱(chēng)大腸癌，在環(huán)境或遺傳等多種致癌因素作用下發(fā)生的惡性病變預(yù)后不良，是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一。在世界范圍內(nèi)我國(guó)屬于低發(fā)區(qū)，但近年有上升趨勢(shì)。因此，做好教育宣傳，是預(yù)防結(jié)直腸癌的最佳方法。中西醫(yī)結(jié)合治療相互相承，中醫(yī)不僅可彌補(bǔ)西醫(yī)治療的不足，還可從整體出發(fā)，辨證施治，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)及增殖，控制擴(kuò)散轉(zhuǎn)移癥狀，與其他療法聯(lián)合應(yīng)用還可提高療效。

研究進(jìn)展——大腸癌
    
大腸癌和胃癌個(gè)體化療的現(xiàn)狀與未來(lái)
世界華人消化雜志 2007年6月28日;15(18): 1979-1982
劉寶瑞, 錢(qián)曉萍, 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心暨南京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)研究所江蘇省南京市 210008
劉寶瑞, 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心主任, 南京大學(xué)臨床腫瘤研究所所長(zhǎng), 教授, 博士生導(dǎo)師, 主要從事消化系腫瘤個(gè)體化療的研究.
通訊作者: 劉寶瑞, 210008, 江蘇省南京市, 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心暨南京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)研究所.

State of tailored chemotherapy for colorectal and gastric cancers

Bao-Rui Liu, Xiao-Ping Qian

Bao-Rui Liu, Xiao-Ping Qian, Oncology Center, The Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical School; Clinical Oncology Institute of Nanjing University, Nanjing 210008, Jiangsu Province, China
Correspondence to: Bao-Rui Liu, Oncology Center, the Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical School; Clinical Oncology Institute of Nanjing University, Nanjing 210008, Jiangsu Province, China. baoruiliu@nju.edu.cn
Received: 2007-04-11 Accepted: 2007-05-16

Abstract
Colorectal and gastric cancers are very common disease entities in China. Postoperative chemoradiotherapy has become the standard of care for treatment of colorectal and gastric cancers, mainly because most diagnoses are at late or advanced stages. Based on statistics from large sample studies and because of the heterogeneity among patients having the same site of cancer, there are variations in the effects and toxicity among those receiving standard chemotherapy. Tailored chemotherapy based on pharmacogenetics and pharmacogenomics has received much attention and has shown predictive potential. The present paper focuses on advances in tailored chemotherapy in colorectal and gastric cancers to determine the potential value of the drug-associated genes.

Key Words: Colorectal cancer; Gastric cancer; Individual chemotherapy

Liu BR, Qian XP. State of tailored chemotherapy for colorectal and gastric cancers. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2007;15(18):1979-1982

摘要
大腸癌和胃癌是我國(guó)常見(jiàn)的腫瘤, 由于我國(guó)大多數(shù)大腸癌和胃癌患者確診時(shí)已屬中晚期, 因此, 化療作為全身性?xún)?nèi)科治療手段成為患者的主要選擇. 目前腫瘤的“標(biāo)準(zhǔn)化療”仍然是以大樣本統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果為基礎(chǔ)選擇化療藥物的治療. 由于腫瘤本身以及個(gè)體之間異質(zhì)性的存在, 同一部位的腫瘤對(duì)“標(biāo)準(zhǔn)化療”的敏感性和毒副作用差異很大. 以藥物基因組學(xué)及藥物遺傳學(xué)為基礎(chǔ)的“個(gè)體化療”受到廣泛關(guān)注, 并顯示出其潛在的應(yīng)用前景. 本文著重論述大腸癌和胃癌領(lǐng)域“個(gè)體化療”的研究進(jìn)展, 初步探索各種有藥物相關(guān)基因的應(yīng)用價(jià)值.

關(guān)鍵詞: 大腸癌; 胃癌; 個(gè)體化療


0  引言
大腸癌和胃癌的化療是臨床最常采用的治療方式. 大腸癌公認(rèn)的化療方案由5-氟尿嘧啶(5-FU)與草酸鉑或開(kāi)普拓組成, 有效率不超過(guò)50%. 胃癌的化療自從1980年代獲得應(yīng)用以來(lái), 化療方案經(jīng)歷了諸多演變. 大樣本隨機(jī)對(duì)照研究表明, 迄今最常采用的藥物主要有5-FU類(lèi)、蒽環(huán)類(lèi)、鉑類(lèi)和紫杉類(lèi), 但是任一組合的方案有效率也不超過(guò)50%[1-5]. 提高大腸癌和胃癌化療療效、減少無(wú)效化療是臨床迫切需要解決的難題. 最近3-5 a的研究證實(shí), 藥物基因組學(xué)(pharmacogenomics)/遺傳學(xué)(pharmacogenetics)指導(dǎo)下“個(gè)體化療”是提高化療效果的必然選擇.

1  個(gè)體化療是提高療效的必然選擇
個(gè)體化療是指通過(guò)對(duì)腫瘤自身藥物敏感性的檢查, 選擇敏感的藥物進(jìn)行化療的方法[6-7]. 在理念上, 個(gè)體化療顯然較當(dāng)前的常規(guī)化療(以大樣本統(tǒng)計(jì)學(xué)資料為依據(jù)選藥)有明顯優(yōu)勢(shì). 在實(shí)踐中, 個(gè)體化療經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的體外腫瘤細(xì)胞敏感實(shí)驗(yàn)、體內(nèi)腫瘤組織藥物敏感實(shí)驗(yàn)等過(guò)程, 終因檢查技術(shù)復(fù)雜、耗時(shí)漫長(zhǎng)、質(zhì)控困難及腫瘤自身的復(fù)雜性等因素, 臨床治療效果評(píng)價(jià)不肯定. 最近3-5 a, 藥物遺傳學(xué)/藥物基因組學(xué)在化療藥物作用機(jī)制等方面的研究獲得了突破性進(jìn)展, 發(fā)現(xiàn)化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)與特定的一種(1組)基因的多態(tài)性和/或表達(dá)顯著相關(guān). 通過(guò)相關(guān)基因的檢查, 預(yù)測(cè)該化療藥物的療效, 選擇合適的藥物進(jìn)行化療, 已經(jīng)成為提高療效、減少無(wú)效治療的合理選擇. 事實(shí)上, 在2004年美國(guó)臨床腫瘤大會(huì)(ASCO)上就有專(zhuān)家推測(cè): 未來(lái)5-10 a的腫瘤化療可能會(huì)由目前的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)化療向個(gè)體化療過(guò)渡; 2005年ASCO會(huì)議將個(gè)體化療譽(yù)為化療的革命性變化; 2006年ASCO會(huì)議鑒于個(gè)體化療在肺癌治療上獲得肯定的最新資料, 指出肺癌已經(jīng)迎來(lái)了個(gè)體化療的時(shí)代(comes of age)[8]. 2006-09美國(guó)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了肺癌個(gè)體化療里程碑式的文章: 761例非小細(xì)胞肺癌中, 只有核苷酸切除修復(fù)酶(excision repair cross-complementing 1, ERCC1)表達(dá)陰性者標(biāo)準(zhǔn)化療(含鉑方案, 迄今國(guó)內(nèi)外廣泛采用)才能延長(zhǎng)生存時(shí)間; 而表達(dá)陽(yáng)性者標(biāo)準(zhǔn)化療與不化療相比對(duì)生存時(shí)間毫無(wú)貢獻(xiàn)[9]. 該報(bào)道已引起廣泛關(guān)注, 強(qiáng)烈提示個(gè)體化療比目前廣泛采用的標(biāo)準(zhǔn)化療更合理、更科學(xué), 個(gè)體化療對(duì)于肺癌而言, 開(kāi)始日趨成熟.
2  大腸癌的個(gè)體化療
大腸癌也是美歐發(fā)達(dá)國(guó)家的常見(jiàn)腫瘤, 其個(gè)體化療的相關(guān)研究近來(lái)逐漸增多, 但是主要集中于以下著名研究機(jī)構(gòu): 美國(guó)Massachusetts General Hospital/Dana-Farber/Harvard Cancer Center、美國(guó)Southern California University和德國(guó)Univ. of Hamburg. 綜合歐美國(guó)家研究結(jié)果, 發(fā)現(xiàn)鉑類(lèi)相關(guān)基因研究較為深入, 其中腫瘤組織ERCC1 mRNA水平已經(jīng)被證實(shí)與鉑類(lèi)藥物的敏感性顯著相關(guān); 大腸癌外周血細(xì)胞的XPD, XRCC1, ERCC1, GSTP1等基因的SNPs也與鉑類(lèi)敏感性相關(guān). 2004年Univ.of Hamburg和Univ.of Southern California在BJC雜志公布了他們的發(fā)現(xiàn): 上述4種鉑類(lèi)相關(guān)基因SNPs的聯(lián)合檢查結(jié)果與鉑類(lèi)藥物治療后患者生存時(shí)間存在顯著相關(guān)性: 大腸癌患者這4個(gè)基因變異與否, 鉑類(lèi)化療后平均生存差異竟然為17.4 mo和5.4 mo之大[10]. 最近, 來(lái)自日本的報(bào)道對(duì)5-FU療效與相關(guān)基因的關(guān)系進(jìn)行了較為深入研究, 發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的5-FU體內(nèi)代謝途徑的幾個(gè)酶基因的價(jià)值有限, 采用基因芯片篩出的多種基因組合較一種基因更具價(jià)值, 并提出了療效指數(shù)(response index)的概念[11]. 雖然大腸癌5-FU相關(guān)基因篩選的研究剛剛開(kāi)始, 涉及的臨床病例數(shù)也很少難以獲得肯定性結(jié)論,  這種多基因組合及療效指數(shù)的模式預(yù)計(jì)更具有科學(xué)性與實(shí)用價(jià)值.

3  胃癌個(gè)體化療
胃癌的個(gè)體化療相關(guān)研究與肺癌和大腸癌相比顯得明顯滯后, 國(guó)外僅有一些零散的文獻(xiàn)報(bào)道. 文獻(xiàn)涉及到的基因有鉑類(lèi)相關(guān)的XPD, ERCC1, GST和GADD45A; 5-FU類(lèi)相關(guān)的TS, DPD, TP 和OPRT等已知基因. 胃癌例數(shù)超過(guò)50例的5-FU相關(guān)文獻(xiàn)只有5篇, 其中基因表達(dá)者2篇, 基因多態(tài)性3篇[12-16]: 來(lái)自日本59例胃癌5-FU代謝途徑4個(gè)基因(TS, OPRT, TP和UP)的表達(dá)結(jié)果顯示OPRT mRNA高表達(dá)與TS mRNA低表達(dá)者5-FU化療易獲得療效; 來(lái)自德國(guó)61例胃癌5-FU相關(guān)基因(TS, DPD和TP)mRNA表達(dá)結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)TS mRNA水平與療效無(wú)明顯相關(guān)性; TS的基因型卻與胃癌5-FU療效及預(yù)后有相關(guān)性. 胃癌例數(shù)超過(guò)50例的鉑類(lèi)相關(guān)文獻(xiàn)僅有3篇[13,15-16]: 其中德國(guó)61例胃癌組織的GADD45A mRNA表達(dá)水平與療效及生存時(shí)間有一定的相關(guān)性, 52例胃癌GST多態(tài)性與療效及生存時(shí)間相關(guān). 從以上文獻(xiàn)中可以看出胃癌的個(gè)體化療相關(guān)研究還處于起步階段, 例數(shù)不多、深入不夠, 主要是研究已知基因, 不同人種結(jié)果還不盡一致, 缺乏類(lèi)似肺癌和大腸癌那樣的大樣本多基因研究.
    我們從2004年開(kāi)始就在南京從事胃癌的藥物遺傳學(xué)/基因組學(xué)研究. 在建立了穩(wěn)定的從石蠟組織擴(kuò)增微量mRNA等技術(shù)的基礎(chǔ)上, 先后開(kāi)展了多項(xiàng)本項(xiàng)目相關(guān)研究, 發(fā)現(xiàn): (1)胃癌組織ERCC1 mRNA水平的高低與鉑類(lèi)化療生存時(shí)間存在顯著相關(guān)性, TS mRNA水平與5-FU療效關(guān)系不肯定; (2)胃癌XRCC1多態(tài)性與療效相關(guān), 而XPD和GST基因多態(tài)性未能夠顯示與鉑類(lèi)化療療效的相關(guān)性, 該結(jié)果與歐洲文獻(xiàn)報(bào)道有所不同. 此外, 我們還緊密聯(lián)系臨床需求, 分別以惡性腹水上清和腫瘤細(xì)胞為研究對(duì)象, 探討了胃癌實(shí)時(shí)個(gè)體化治療的可能性, 發(fā)現(xiàn): (1)腹水上清中可以檢查出游離mRNA的存在, 且可以定量檢查; (2)腹水腫瘤細(xì)胞表達(dá)的某些藥物療效相關(guān)基因水平與實(shí)時(shí)藥物敏感結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)的相關(guān)性. 以上結(jié)果為后續(xù)進(jìn)一步深入研究奠定了基礎(chǔ). 相關(guān)內(nèi)容將在國(guó)內(nèi)外雜志陸續(xù)報(bào)道. 根據(jù)我們掌握的信息, 以腹水為對(duì)象開(kāi)展個(gè)體化療或?qū)崟r(shí)個(gè)體化療相關(guān)研究, 在國(guó)外國(guó)內(nèi)均尚屬首次.

4  個(gè)體化療尚待完善之處
根據(jù)藥物遺傳學(xué)/藥物基因組學(xué)知識(shí)開(kāi)展的個(gè)體化療研究是腫瘤化療的最受矚目的內(nèi)容, 代表了腫瘤化療的進(jìn)一步精細(xì)化和發(fā)展方向, 且已在腫瘤界獲得廣泛肯定. 但是, 該領(lǐng)域畢竟是最近3-5 a才快速發(fā)展起來(lái)的年輕的學(xué)術(shù)分支, 除了對(duì)非小細(xì)胞肺癌鉑類(lèi)化療(ERCC1 mRNA及蛋白水平)有臨床大樣本多中心研究結(jié)果以外, 尚有很多問(wèn)題有待明確與回答.
4.1 種族差異 基因的多態(tài)性在不同種族人群常常表現(xiàn)出明顯差異. 現(xiàn)有文獻(xiàn)資料中鉑類(lèi)和紫杉類(lèi)相關(guān)基因幾乎均源于美歐人種, 5-FU類(lèi)相關(guān)基因主要源于日本. 這些已發(fā)現(xiàn)的基因?qū)χ腥A民族的價(jià)值顯然不會(huì)完全等同于國(guó)外的結(jié)果, 需要逐一驗(yàn)證. 我們的前期研究也證實(shí)了種族差異不可忽視.
4.2 腫瘤類(lèi)型 腫瘤類(lèi)型不同, 如肺癌、大腸癌和胃癌等, 腫瘤發(fā)生及生物學(xué)行為相關(guān)的基因譜不盡相同.
4.3 藥物基因譜 迄今的發(fā)現(xiàn)均提示任一藥物的療效都有多種基因參與. 發(fā)現(xiàn)每一種化療藥物的療效相關(guān)基因譜, 建立數(shù)學(xué)模型, 以療效指數(shù)(response index)為參考點(diǎn), 無(wú)疑更為合理. 目前這一思路見(jiàn)諸于文獻(xiàn)僅有半年的時(shí)間(為5-FU相關(guān)、22例大腸癌), 有大量基礎(chǔ)和臨床性工作需要完善[12].
4.4 實(shí)時(shí)個(gè)體化療 目前的個(gè)體化療相關(guān)文獻(xiàn), 均集中于初次化療前腫瘤組織某一基因的表達(dá)與療效的關(guān)系. 事實(shí)上, 基因表達(dá)水平是隨著漫長(zhǎng)的藥物的干預(yù)而不斷發(fā)生變化的. 因此, 努力尋找具有臨床可操作潛力的技術(shù), 開(kāi)展實(shí)時(shí)個(gè)體化療的研究, 更符合臨床需求, 潛力更大. 由于個(gè)體化療本身就是近年來(lái)剛剛興起的腫瘤化療的新領(lǐng)域, 我們查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn), 尚未發(fā)現(xiàn)涉及“實(shí)時(shí)個(gè)體化療”的報(bào)道.
    大腸癌和胃癌是我國(guó)人群高發(fā)的腫瘤. 在國(guó)內(nèi)系統(tǒng)開(kāi)展大腸癌和胃癌的個(gè)體化療及實(shí)時(shí)個(gè)體化療的研究, 既有鮮明的科學(xué)性, 又具有潛在的實(shí)用價(jià)值. 根據(jù)我們的前期工作基礎(chǔ), 相信經(jīng)過(guò)深入研究, 會(huì)對(duì)提高大腸癌和胃癌治療效果、減少無(wú)效化療作出相應(yīng)的貢獻(xiàn).

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