導(dǎo)讀：結(jié)腸癌和直腸癌總稱大腸癌，在環(huán)境或遺傳等多種致癌因素作用下發(fā)生的惡性病變預(yù)后不良，是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一。在世界范圍內(nèi)我國(guó)屬于低發(fā)區(qū)，但近年有上升趨勢(shì)。因此，做好教育宣傳，是預(yù)防結(jié)直腸癌的最佳方法。中西醫(yī)結(jié)合治療相互相承，中醫(yī)不僅可彌補(bǔ)西醫(yī)治療的不足，還可從整體出發(fā)，辨證施治，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)及增殖，控制擴(kuò)散轉(zhuǎn)移癥狀，與其他療法聯(lián)合應(yīng)用還可提高療效。

 
 
藥物治療——結(jié)直腸癌


 
   專家回顧分析臨床研究結(jié)果：
    
     希羅達(dá)（卡培他濱）進(jìn)入人體后通過(guò)三聯(lián)酶促反應(yīng)CE（羧酸脂酶）、CyD（胞嘧啶脫氨酶）、TP（胸苷磷酸化酶）最終轉(zhuǎn)化成5-FU。由于TP酶僅在腫瘤組織中特異性升高，故希羅達(dá)（卡培他濱）有明確的靶點(diǎn)；同時(shí)鉑類、紫杉類等化療藥物具有上調(diào)TP酶的作用，所以希羅達(dá)（卡培他濱）是一個(gè)良好的聯(lián)合用藥選擇。在CXF280人腸癌模型中，奧沙利鉑能明顯上調(diào) TP酶表達(dá)，證實(shí)了希羅達(dá)（卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑具有協(xié)同效應(yīng)。聯(lián)合用藥時(shí)的給藥順序也會(huì)對(duì)療效產(chǎn)生一定影響。比如XELOX［希羅達(dá)（卡培他濱）+奧沙利鉑］方案中，先用奧沙利鉑（通常在第一天上午應(yīng)用），后用希羅達(dá)（卡培他濱）（通常在第一天下午開(kāi)始療程），能收到更好的療效。
     早在2004年英國(guó)Cassidy研究發(fā)現(xiàn)，XELOX［希羅達(dá)（卡培他濱）+奧沙利鉑］方案治療組較對(duì)照組和單藥組能更明顯縮小腫瘤體積，藥效持續(xù)時(shí)間也更長(zhǎng)（可達(dá)40天）。
     2006-2007年以來(lái)，有關(guān)XELOX［希羅達(dá)（卡培他濱）+奧沙利鉑］方案的研究更為廣泛：來(lái)自德國(guó)的Ⅲ期研究比較了CAPOX（希羅達(dá)（卡培他濱）1000 mg/m2 bid d1-14，奧沙利鉑 70 mg/m2 d1，8 q3w）與FUFOX（5-FU 2000 mg/m2 ci d1，LV 500 mg/m2 d1，奧沙利鉑 50 mg/m2 ，d1，8，15，22 q5w），來(lái)自西班牙的研究比較了XELOX（希羅達(dá)（卡培他濱）1000 mg/m2 bid d1-14，奧沙利鉑 130 mg/m2 d1 q3w） 與 5-FU/奧沙利鉑（5-FU 2250 mg/m2 ci d1，8，15，22，29，36，奧沙利鉑 85 mg/m2 d1，15，29 q6w），均顯示兩種方案的PFS 或TTP相當(dāng)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
    著名的TREE研究分為兩期（TREE1和TREE2），比較mFOLFOX6、bFOL、XELOX［希羅達(dá)（卡培他濱）+奧沙利鉑］三種方案，結(jié)果提示與貝伐單抗聯(lián)合使用時(shí)，XELOX， bFOL 和mFOLFOX6的治療總反應(yīng)率（ORR，48%、41% 和 53%）和TTP（10.3， 8.3和 9.9個(gè)月）均顯著改善。TREE2 研究中XELOX ［希羅達(dá)（卡培他濱）+奧沙利鉑］+貝伐單抗聯(lián)合治療mCRC，患者中位生存期達(dá)27個(gè)月。
     2006年以來(lái)，多項(xiàng)臨床研究評(píng)價(jià)了貝伐單抗與其他一線化療方案聯(lián)合使用的安全性和有效率。最著名的是美國(guó)的 BRiTE 觀察研究和在美國(guó)以外進(jìn)行的BEAT研究。前者納入初治mCRC患者1953例，貝伐單抗分別與一線方案FOLFOX （55.9%）、FOLFIRI （14.3%）、IFL （9.7%）、b5-FU/LV （6.8%） 和XELOX （4.8%）等聯(lián)合，中位PFS和OS分別為10.1和27.1個(gè)月，貝伐單抗相關(guān)不良反應(yīng)率為12%。BEAT研究顯示總PFS和 TTP 分別為 10.4和 10.8 個(gè)月。可見(jiàn)以卡培他濱（希羅達(dá)）為基礎(chǔ)的方案聯(lián)合貝伐單抗療效卓越。
     為比較XELOX ［希羅達(dá)（卡培他濱）+奧沙利鉑］與 FOLFOX相對(duì)療效及其與貝伐單抗聯(lián)合的療效，Cassidy在2003年開(kāi)始進(jìn)行NO16966 研究，即XELOX ［希羅達(dá)（卡培他濱）+奧沙利鉑］對(duì)FOLFOX療效的非劣性研究。初步設(shè)計(jì)為兩組對(duì)照研究，納入患者1000例，在貝伐單抗的Ⅲ期研究數(shù)據(jù)發(fā)布后，方案拓展為2×2 含安慰劑的研究，納入患者達(dá)1400例，分為4組，分別是XELOX +安慰劑，XELOX + 貝伐單抗，F(xiàn)OLFOX4 +安慰劑，F(xiàn)OLFOX4 + 貝伐單抗。該研究對(duì)患者的基本狀況如性別、年齡、ECOG評(píng)分、ALP、既往治療、腫瘤類型等進(jìn)行了組間均衡化處理。研究的主要目標(biāo)是 PFS，2個(gè)次要目標(biāo)是：①XELOX ［希羅達(dá)（卡培他濱）+奧沙利鉑］不差于 FOLFOX，非劣性研究在 97.5%的上限 CI ≤1.23 時(shí)終止；②化療方案聯(lián)合貝伐單抗優(yōu)于聯(lián)合安慰劑，當(dāng)優(yōu)勢(shì)研究結(jié)果統(tǒng)計(jì) p≤0.025 時(shí)終止。為便于亞組分析，將全部受試者進(jìn)行如下分類：① ITT（意向治療人群）：全部隨機(jī)患者，用于貝伐單抗有效性研究；②EPP （合格患者人群） ： ITT 減去未按照研究方案治療及治療少于一個(gè)周期的患者；③安全性分析人群：接受一個(gè)以上周期治療的患者。結(jié)果顯示，在ITT和EPP人群中XELOX ［希羅達(dá)（卡培他濱）+奧沙利鉑］均達(dá)到主要目標(biāo)，其PFS（7.3對(duì)7.7個(gè)月）和OS（18.6對(duì)17.5個(gè)月）與FOLFOX組無(wú)顯著差異。亞組分析顯示，XELOX［希羅達(dá)（卡培他濱）+奧沙利鉑］組療效不低于FOLFOX對(duì)照組，且對(duì)性別、年齡、人種、ECOG、轉(zhuǎn)移灶情況、既往治療情況等因素?zé)o選擇性。XELOX［希羅達(dá)（卡培他濱）+奧沙利鉑］與FOLFOX聯(lián)合貝伐單抗方案治療的PFS（9.3 對(duì)9.4個(gè)月）和ORR（46%對(duì)49%）接近。
    法國(guó)一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究也揭示，XELOX ［希羅達(dá)（卡培他濱）+奧沙利鉑］與 FOLFOX6方案的近期療效相近，ORR、PFS和OS均無(wú)顯著差異。
XELOX［希羅達(dá)（卡培他濱）+奧沙利鉑］用于mCRC二線治療的效果
    NO16967 研究選擇經(jīng)5-FU/伊立替康治療但未接受奧沙利鉑治療的mCRC患者，隨機(jī)接受XELOX ［希羅達(dá)（卡培他濱）+奧沙利鉑］或 FOLFOX 作為二線治療。研究人群在性別、年齡、ECOG評(píng)分等方面達(dá)到分組平衡，由研究者和IRC評(píng)估治療反應(yīng)率。結(jié)果顯示，XELOX ［希羅達(dá)（卡培他濱）+奧沙利鉑］作為mCRC二線治療的近期療效與FOLFOX相似，并且可根據(jù)患者實(shí)際情況調(diào)整希羅達(dá)劑量而不會(huì)降低 PFS。
    因此，無(wú)論作為一線或二線方案，XELOX ［希羅達(dá)（卡培他濱）+奧沙利鉑］都是治療mCRC的理想選擇。
XELOX［希羅達(dá)（卡培他濱）+奧沙利鉑］方案的安全性
    NO16967研究發(fā)現(xiàn)，與 FOLFOX相比，XELOX［希羅達(dá)（卡培他濱）+奧沙利鉑］方案中性粒細(xì)胞減少和粒細(xì)胞減少發(fā)熱發(fā)生率更低，而相對(duì)更易控制的腹瀉和手足綜合征（HRS）增加，因此兩個(gè)方案的安全性相當(dāng)。此外，兩種方案的受試者早期退出率（68% 對(duì)69%）無(wú)顯著差異，而XELOX［希羅達(dá)（卡培他濱）+奧沙利鉑］方案操作的方便性主要體現(xiàn)在其簡(jiǎn)化了復(fù)雜的聯(lián)合方案，處理時(shí)間減少，劑量調(diào)整更靈活，并且降低長(zhǎng)期靜脈并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，因而具有高效、安全、方便的特點(diǎn)。
XELOX［希羅達(dá)（卡培他濱）+奧沙利鉑］與FOLFOX（5-FU/LV+奧沙利鉑）方案是目前治療進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的常用方案，其中FOLFOX已在臨床上長(zhǎng)期廣泛應(yīng)用，而XELOX［希羅達(dá)（卡培他濱）+奧沙利鉑］是近年研究的熱點(diǎn)。二者孰優(yōu)孰劣?CSCO 2007年會(huì)希羅達(dá)衛(wèi)星會(huì)上，江蘇省人民醫(yī)院腫瘤中心束永前教授系統(tǒng)回顧了相關(guān)臨床研究的結(jié)果，比較了兩個(gè)方案的利弊和臨床注意事項(xiàng)。
     轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）治療方案的選擇遵循以下原則：主要是延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、特別是無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），以及提高轉(zhuǎn)移瘤切除率；其次是注重用藥安全性和方便性，提高患者生活質(zhì)量；再次是簡(jiǎn)化聯(lián)合方案，減少對(duì)靜脈輸注的依賴，最好還能帶來(lái)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的優(yōu)勢(shì)。
     mCRC一線治療經(jīng)歷了BSC（最佳支持治療）、單藥、聯(lián)合治療直到分子靶向治療的發(fā)展過(guò)程�；颊呱�存期從采用BSC方案時(shí)的6個(gè)月，b5-FU/LV聯(lián)合方案時(shí)的1年（與卡培他濱（希羅達(dá)）單藥治療相似），延長(zhǎng)到LV5-FU2、FOLFIRI、FOLFOX方案的20個(gè)月，而采用XELOX、IFL +貝伐單抗為代表的最新的化療+分子靶向治療方案的患者生存期已接近甚至超過(guò)20個(gè)月，逐漸成為此類患者的一線治療方案。
XELOX［希羅達(dá)（卡培他濱）+奧沙利鉑］用于mCRC一線治療的效果
    卡培他濱[希羅達(dá)（Xeloda，Xel）]是中國(guó)、歐盟國(guó)家及美國(guó)FDA批準(zhǔn)的結(jié)直腸癌輔助治療及mCRC一線治療方案的口服化療藥物，NCCN指南明確推薦希羅達(dá)（卡培他濱）為結(jié)直腸癌輔助治療及mCRC一線治療的首選。2001-2006年多篇文獻(xiàn)表明，希羅達(dá)（卡培他濱）在消化道腫瘤治療中能有效替代5-FU。在mCRC治療中，希羅達(dá)（卡培他濱）與靜脈推注5-FU相比，腫瘤治療進(jìn)展時(shí)間（TTP）和 OS相當(dāng)，而前者有效率更高，安全性更好，口服不住院。在轉(zhuǎn)移性胃癌中，希羅達(dá)（卡培他濱）與持續(xù)靜脈滴注 5-FU治療有效率相當(dāng)，而毒副反應(yīng)更易控制。
     一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究對(duì)比希羅達(dá)（卡培他濱）單藥與 Mayo方案（LV/5-FU）一線治療Duke C期結(jié)腸癌的反應(yīng)率，發(fā)現(xiàn)前者疾病緩解率（CR+PR）顯著高于后者（24.8% 對(duì)15.5%）。
    卡培他濱（希羅達(dá))治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌療效突出。

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