希羅達(卡培他濱)治療轉移性結直腸癌療效突出

導讀：結腸癌和直腸癌總稱大腸癌，在環境或遺傳等多種致癌因素作用下發生的惡性病變預后不良，是常見的消化道惡性腫瘤之一。在世界范圍內我國屬于低發區，但近年有上升趨勢。因此，做好教育宣傳，是預防結直腸癌的最佳方法。中西醫結合治療相互相承，中醫不僅可彌補西醫治療的不足，還可從整體出發，辨證施治，抑制癌細胞生長及增殖，控制擴散轉移癥狀，與其他療法聯合應用還可提高療效。

 
 
藥物治療——結直腸癌


 
   專家回顧分析臨床研究結果：
    
     希羅達（卡培他濱）進入人體后通過三聯酶促反應CE（羧酸脂酶）、CyD（胞嘧啶脫氨酶）、TP（胸苷磷酸化酶）最終轉化成5-FU。由于TP酶僅在腫瘤組織中特異性升高，故希羅達（卡培他濱）有明確的靶點；同時鉑類、紫杉類等化療藥物具有上調TP酶的作用，所以希羅達（卡培他濱）是一個良好的聯合用藥選擇。在CXF280人腸癌模型中，奧沙利鉑能明顯上調 TP酶表達，證實了希羅達（卡培他濱）聯合奧沙利鉑具有協同效應。聯合用藥時的給藥順序也會對療效產生一定影響。比如XELOX［希羅達（卡培他濱）+奧沙利鉑］方案中，先用奧沙利鉑（通常在第一天上午應用），后用希羅達（卡培他濱）（通常在第一天下午開始療程），能收到更好的療效。
     早在2004年英國Cassidy研究發現，XELOX［希羅達（卡培他濱）+奧沙利鉑］方案治療組較對照組和單藥組能更明顯縮小腫瘤體積，藥效持續時間也更長（可達40天）。
     2006-2007年以來，有關XELOX［希羅達（卡培他濱）+奧沙利鉑］方案的研究更為廣泛：來自德國的Ⅲ期研究比較了CAPOX（希羅達（卡培他濱）1000 mg/m2 bid d1-14，奧沙利鉑 70 mg/m2 d1，8 q3w）與FUFOX（5-FU 2000 mg/m2 ci d1，LV 500 mg/m2 d1，奧沙利鉑 50 mg/m2 ，d1，8，15，22 q5w），來自西班牙的研究比較了XELOX（希羅達（卡培他濱）1000 mg/m2 bid d1-14，奧沙利鉑 130 mg/m2 d1 q3w） 與 5-FU/奧沙利鉑（5-FU 2250 mg/m2 ci d1，8，15，22，29，36，奧沙利鉑 85 mg/m2 d1，15，29 q6w），均顯示兩種方案的PFS 或TTP相當，無統計學差異。
    著名的TREE研究分為兩期（TREE1和TREE2），比較mFOLFOX6、bFOL、XELOX［希羅達（卡培他濱）+奧沙利鉑］三種方案，結果提示與貝伐單抗聯合使用時，XELOX， bFOL 和mFOLFOX6的治療總反應率（ORR，48%、41% 和 53%）和TTP（10.3， 8.3和 9.9個月）均顯著改善。TREE2 研究中XELOX ［希羅達（卡培他濱）+奧沙利鉑］+貝伐單抗聯合治療mCRC，患者中位生存期達27個月。
     2006年以來，多項臨床研究評價了貝伐單抗與其他一線化療方案聯合使用的安全性和有效率。最著名的是美國的 BRiTE 觀察研究和在美國以外進行的BEAT研究。前者納入初治mCRC患者1953例，貝伐單抗分別與一線方案FOLFOX （55.9%）、FOLFIRI （14.3%）、IFL （9.7%）、b5-FU/LV （6.8%） 和XELOX （4.8%）等聯合，中位PFS和OS分別為10.1和27.1個月，貝伐單抗相關不良反應率為12%。BEAT研究顯示總PFS和 TTP 分別為 10.4和 10.8 個月。可見以卡培他濱（希羅達）為基礎的方案聯合貝伐單抗療效卓越。
     為比較XELOX ［希羅達（卡培他濱）+奧沙利鉑］與 FOLFOX相對療效及其與貝伐單抗聯合的療效，Cassidy在2003年開始進行NO16966 研究，即XELOX ［希羅達（卡培他濱）+奧沙利鉑］對FOLFOX療效的非劣性研究。初步設計為兩組對照研究，納入患者1000例，在貝伐單抗的Ⅲ期研究數據發布后，方案拓展為2×2 含安慰劑的研究，納入患者達1400例，分為4組，分別是XELOX +安慰劑，XELOX + 貝伐單抗，FOLFOX4 +安慰劑，FOLFOX4 + 貝伐單抗。該研究對患者的基本狀況如性別、年齡、ECOG評分、ALP、既往治療、腫瘤類型等進行了組間均衡化處理。研究的主要目標是 PFS，2個次要目標是：①XELOX ［希羅達（卡培他濱）+奧沙利鉑］不差于 FOLFOX，非劣性研究在 97.5%的上限 CI ≤1.23 時終止；②化療方案聯合貝伐單抗優于聯合安慰劑，當優勢研究結果統計 p≤0.025 時終止。為便于亞組分析，將全部受試者進行如下分類：① ITT（意向治療人群）：全部隨機患者，用于貝伐單抗有效性研究；②EPP （合格患者人群） ： ITT 減去未按照研究方案治療及治療少于一個周期的患者；③安全性分析人群：接受一個以上周期治療的患者。結果顯示，在ITT和EPP人群中XELOX ［希羅達（卡培他濱）+奧沙利鉑］均達到主要目標，其PFS（7.3對7.7個月）和OS（18.6對17.5個月）與FOLFOX組無顯著差異。亞組分析顯示，XELOX［希羅達（卡培他濱）+奧沙利鉑］組療效不低于FOLFOX對照組，且對性別、年齡、人種、ECOG、轉移灶情況、既往治療情況等因素無選擇性。XELOX［希羅達（卡培他濱）+奧沙利鉑］與FOLFOX聯合貝伐單抗方案治療的PFS（9.3 對9.4個月）和ORR（46%對49%）接近。
    法國一項Ⅲ期臨床研究也揭示，XELOX ［希羅達（卡培他濱）+奧沙利鉑］與 FOLFOX6方案的近期療效相近，ORR、PFS和OS均無顯著差異。
XELOX［希羅達（卡培他濱）+奧沙利鉑］用于mCRC二線治療的效果
    NO16967 研究選擇經5-FU/伊立替康治療但未接受奧沙利鉑治療的mCRC患者，隨機接受XELOX ［希羅達（卡培他濱）+奧沙利鉑］或 FOLFOX 作為二線治療。研究人群在性別、年齡、ECOG評分等方面達到分組平衡，由研究者和IRC評估治療反應率。結果顯示，XELOX ［希羅達（卡培他濱）+奧沙利鉑］作為mCRC二線治療的近期療效與FOLFOX相似，并且可根據患者實際情況調整希羅達劑量而不會降低 PFS。
    因此，無論作為一線或二線方案，XELOX ［希羅達（卡培他濱）+奧沙利鉑］都是治療mCRC的理想選擇。
XELOX［希羅達（卡培他濱）+奧沙利鉑］方案的安全性
    NO16967研究發現，與 FOLFOX相比，XELOX［希羅達（卡培他濱）+奧沙利鉑］方案中性粒細胞減少和粒細胞減少發熱發生率更低，而相對更易控制的腹瀉和手足綜合征（HRS）增加，因此兩個方案的安全性相當。此外，兩種方案的受試者早期退出率（68% 對69%）無顯著差異，而XELOX［希羅達（卡培他濱）+奧沙利鉑］方案操作的方便性主要體現在其簡化了復雜的聯合方案，處理時間減少，劑量調整更靈活，并且降低長期靜脈并發癥風險，因而具有高效、安全、方便的特點。
XELOX［希羅達（卡培他濱）+奧沙利鉑］與FOLFOX（5-FU/LV+奧沙利鉑）方案是目前治療進展期或轉移性結直腸癌的常用方案，其中FOLFOX已在臨床上長期廣泛應用，而XELOX［希羅達（卡培他濱）+奧沙利鉑］是近年研究的熱點。二者孰優孰劣?CSCO 2007年會希羅達衛星會上，江蘇省人民醫院腫瘤中心束永前教授系統回顧了相關臨床研究的結果，比較了兩個方案的利弊和臨床注意事項。
     轉移性結直腸癌（mCRC）治療方案的選擇遵循以下原則：主要是延長患者生存時間、特別是無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），以及提高轉移瘤切除率；其次是注重用藥安全性和方便性，提高患者生活質量；再次是簡化聯合方案，減少對靜脈輸注的依賴，最好還能帶來藥物經濟學的優勢。
     mCRC一線治療經歷了BSC（最佳支持治療）、單藥、聯合治療直到分子靶向治療的發展過程。患者生存期從采用BSC方案時的6個月，b5-FU/LV聯合方案時的1年（與卡培他濱（希羅達）單藥治療相似），延長到LV5-FU2、FOLFIRI、FOLFOX方案的20個月，而采用XELOX、IFL +貝伐單抗為代表的最新的化療+分子靶向治療方案的患者生存期已接近甚至超過20個月，逐漸成為此類患者的一線治療方案。
XELOX［希羅達（卡培他濱）+奧沙利鉑］用于mCRC一線治療的效果
    卡培他濱[希羅達（Xeloda，Xel）]是中國、歐盟國家及美國FDA批準的結直腸癌輔助治療及mCRC一線治療方案的口服化療藥物，NCCN指南明確推薦希羅達（卡培他濱）為結直腸癌輔助治療及mCRC一線治療的首選。2001-2006年多篇文獻表明，希羅達（卡培他濱）在消化道腫瘤治療中能有效替代5-FU。在mCRC治療中，希羅達（卡培他濱）與靜脈推注5-FU相比，腫瘤治療進展時間（TTP）和 OS相當，而前者有效率更高，安全性更好，口服不住院。在轉移性胃癌中，希羅達（卡培他濱）與持續靜脈滴注 5-FU治療有效率相當，而毒副反應更易控制。
     一項Ⅲ期臨床研究對比希羅達（卡培他濱）單藥與 Mayo方案（LV/5-FU）一線治療Duke C期結腸癌的反應率，發現前者疾病緩解率（CR+PR）顯著高于后者（24.8% 對15.5%）。
    卡培他濱（希羅達)治療轉移性結直腸癌療效突出。

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