導讀：結腸癌和直腸癌總稱大腸癌，在環境或遺傳等多種致癌因素作用下發生的惡性病變預后不良，是常見的消化道惡性腫瘤之一。在世界范圍內我國屬于低發區，但近年有上升趨勢。因此，做好教育宣傳，是預防結直腸癌的最佳方法。中西醫結合治療相互相承，中醫不僅可彌補西醫治療的不足，還可從整體出發，辨證施治，抑制癌細胞生長及增殖，控制擴散轉移癥狀，與其他療法聯合應用還可提高療效。

腫瘤生物免疫治療——研究進展


轉移性結直腸癌治療進展
作者：沈琳　北京大學臨床腫瘤學院 2007-3-9
 
引言
奧沙利鉑、伊立替康和氟尿嘧啶類藥物仍是轉移性結直腸癌（mCRC）化療的三大類藥物。卡培他濱作為氟尿嘧啶的前體口服制劑，在體內須經胸苷酸磷酸化酶TP酶活化方可轉變為活性產物發揮抗腫瘤效應。與傳統的FU/LV（甲酰四氫葉酸）或LV5FU2相比，有效率、TTP相當，除手足綜合征外，無論血液學毒性還是非血液學毒性均明顯下降。以這些藥物為基礎組成的化療方案在一、二線結直腸癌的治療中已達成共識。以5-FU/卡培他濱聯合奧沙利鉑組成的FOLFOX/XELOX方案和聯合CPT-11組成FOLFIRI/XELIRI方案治療結直腸癌可以互為一、二線。在具體的臨床實踐中，以上化療藥物聯合方案的用藥順序并無定論。初始治療的選擇可能取決于特定患者的具體情況，如患有基礎神經病變者常首選含伊立替康方案，患有慢性腸道功能障礙者常首選奧沙利鉑方案。事實上，晚期結直腸癌患者的總生存與患者是否能夠全部接受到氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康三種藥物有關。
近年有關術后輔助治療，stop and go策略和結直腸癌肝轉移綜合治療以及以抗VEGF單克隆抗體（貝伐單抗，Bevacizumab）和抗EGFR的Ig1單克隆抗體（西妥昔單抗，Cetuximab）為代表的靶向藥物在mCRC的治療作用成為新的研究熱點。
OPTIMOX即stop and go 策略
FOLFOX和FOFOIRI在mCRC中已成為標準的一線或二線治療方案，最新的研究集中在化療獲益后的后續治療問題。一直以來，結直腸癌的化療主張以連續化療直至患者病情進展成不能耐受，致使患者常常承受生命不息、化療不止的痛苦。OPTIMOX 1和OPTIMOX 2的臨床研究打破了這一壁壘。OPTIMOX1臨床研究采用隨機對照方法，在累積神經毒性出現前停止給予含奧沙利鉑的FOLFOX7方案，然后用LV5FU2維持治療12周期，在疾病進展前、神經感覺異常基本恢復后再次開始應用第二階段FOLFOX7，與常規的連續應用FOLFOX4方案直至患者病情進展或不能耐受組進行對照，結果表明，兩組客觀療效相似；而且第二階段應用FOLFOX7者仍有69.4%的患者獲益，生存期有所改善。而3～4度不良反應減少, 特別是在LV5FU2階段, Ⅲ度神經毒性明顯減少；從而改善了奧沙利鉑連續應用帶來的神經感覺異常等不良反應，并且達到了延長生存期的目的。OPTIMOX2則在維持期徹底停止化療與維持治療組比較，二組均直至腫瘤進展方重新開始FOLFOX7的治療。結果顯示，二組的中位疾病控制時間分別為36周和41周，后者略有優勢，與此類似，R.Labianca比較了FOLFIRI化療持續2月停止2月的方案與FOLFIRI化療持續進行的方案，發現兩組的有效率、腫瘤無進展時間和總生存期均相當，這種打打停停(stop and go)策略改變了目前的單一治療模式，使化療更能按照腫瘤的生物學行為和患者的病理生理特點進行，并改善了生活質量，減少了患者的經濟負擔，而且為今后的靶向藥物治療也提供了另一可能的維持治療模式（OPTIMOX 3）。
結直腸癌輔助治療
對于Ⅲ期結腸癌的輔助化療基本達成共識，即術后進行6個月的FLOFOX、5-FU、LV5FU2或卡培他濱、XELOX輔助化療將使患者受益。伊立替康已被證明應用于結直腸癌的輔助化療中不能改善患者生存，而且毒副反應大。另外近年來開始了貝伐單抗(NSABP C08和AVANT)、西妥昔單抗(N0147和PETACC88)等分子靶向治療藥物應用于輔助化療的研究，國內許多單位參加了部分臨床研究。
但對于Ⅱ期結腸癌是否需要輔助化療尚有爭議。QUASAR研究和MOSAIC試驗結果顯示，如果對所有Ⅱ期的患者都給予輔助化療，將僅有3%～6%的患者獲益。但是多項隨機試驗的薈萃分析顯示針對高危Ⅱ期患者還是推薦輔助化療，高危因素除包括傳統的T4、穿孔、梗阻、淋巴結檢測數目小于12個、組織學分型差、脈管神經受侵犯等，最近研究尚提出p53、RAS、mad2突變等分子水平的標志物亦具有重要意義，如目前正在進行的E5202試驗，在檢測微衛星不穩定性（MSI）和18q雜合性缺失（LOH）后，將入組患者分為高危組（MSS/18qLOH，MSI-L/18qLOH）和低危組（MSS/18Qloh(-)，MSI-L/18qLOH(-)，MSI-H/18qLOH±），高危組予FOLFOX加或不加貝伐單抗的輔助化療，低危組僅予觀察，結果正在觀察之中。
結直腸癌肝轉移的化療
結直腸癌約60%的患者發生肝轉移，而局限于肝的占50%左右。由于手術技術的提高，手術死亡率降低，能夠得到手術完全切除的肝轉移患者5年生存率達到29%～39%，有的甚至達到50%。這是化療以及目前靶向藥物治療所不能達到的，但畢竟在結直腸癌肝轉移患者中，能夠進行R0切除的患者僅有10%～30%。如何提高手術切除率或使原本不能手術的患者通過新輔助治療達到手術治療的目的是近來臨床關注熱點。
目前研究表明術前新輔助化療：FOLFOX或FOLFIRI等化療方案可以使10%～30%的不能切除的肝轉移患者再次獲得R0切除機會，而且三藥配合：FOLOXIRI方案可進一步提高肝轉移切除率。
2006年ASCO一項EORIC臨床研究表明，術前FOLFOX4化療可以縮小腫瘤直徑，術后繼續FOLFOX4 6個周期輔助化療，防止術后復發，目前結果尚未得知，相信今年底明年初將得到初步結果。隨著多學科綜合治療的發展，生物醫學模式的改變，結直腸癌肝轉移的綜合治療將成為主要趨勢。
老年結直腸癌患者的化療
2006年ASCO年會上，Goldberg教授回顧分析４個臨床試驗中3742例應用FOLFOX4方案患者，其中617例年齡≥70歲，結果顯示無論是輔助治療及mCRC的一線治療、無病生存期及總生存期與5FU/LV比較都有明顯改善。而二線治療與5-FU/LV相似，安全性方面與年輕人相比無明顯差異，僅中性粒細胞和血小板減少癥的發生率略高，用藥劑量強度亦無減低，從而對老年人結直腸癌的化療提供了循證醫學依據。
化療聯合靶向藥物治療結直腸癌
貝伐單抗是迄今為止作用最肯定的血管生長抑制劑，在mCRC中已被批準作為一線用藥。與FOLFIRI聯合應用可將總生存期延長30%，BEAT研究正在觀察其與FOLFOX、CAPOX和卡培他濱一線治療mCRC的安全性。目前對于貝伐單抗的研究進一步細化，如評價貝伐單抗聯合化療出現腸穿孔的高危因素，貝伐單抗劑量調整后的有效性，貝伐單抗對手術的影響，貝伐單抗同時聯合放化療等等。隨著貝伐單抗在結直腸癌治療中的地位日趨重要，深入研究尚需不斷進行。
西妥昔單抗可高效阻斷表皮生長因子受體的表達，已被53個國家和地區批準單藥或與伊立替康聯合用于伊立替康治療失敗的mCRC。2006年ASCO年會共報道了17篇西妥昔單抗治療結直腸癌的研究，其中MABEL研究進一步驗證了西妥昔單抗聯合伊立替康治療單用伊立替康失敗的mCRC的有效性和安全性，而CALGB 80203研究結果顯示西妥昔單抗聯合FOLFIRI 或FOLFOX方案均可提高二者的有效率，而且與XELIRI和XELOX聯合治療亦有較高的有效率和可行性。Ⅱ期臨床研究還發現西妥昔單抗聯合化療一線治療mCRC，療效超過80%。值得注意的是西妥昔單抗作用靶點是EGFR，但臨床研究結果發現，其療效與EGFR表達不完全相關，而與患者皮膚的反應相關。進一步研究發現與基因突變類型或EGFR基因拷貝量相關，但西妥昔單抗與患者腫瘤分子標志物的表達相關性尚不明了，有待于進一步探索。西妥昔單抗現在已經在我國上市，相信不久我們也將得到中國人的治療資料。
目前，有關多個靶向藥物聯合應用以及在結直腸癌肝轉移的新輔助、輔助治療中的應用也在開始進行臨床試驗，但靶向藥物的治療更多可能與腫瘤的分子分型相關，所以進一步的探索結直腸癌患者的分子生物學行為，將為靶向藥物的療效提供更好的結果。相信隨著靶向藥物的深入研究，患者的生存期將有可能突破3年，但目前對于中國現實來說，藥品經濟學不能不考慮，如何在中國現實情況下讓更多的患者接受更合理的治療，或者選用我國自主知識產權產品，如血管內皮抑素（恩度），將成為我國腫瘤學界的研究方向。
 
參考文獻（略）



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