甲狀腺髓樣癌新藥凡德他尼研究進展

   導讀：凡德他尼是一種抑制血管內皮生長因子受體-2（VEGFR-2）、表皮生長因子受體（EGFR）和轉染重排（RET）酪氨酸激酶活性的新型口服活性拮抗劑，于2011年4月6日獲得美國食品與藥品管理局（FDA）批準用于治療甲狀腺髓樣癌（MTC）。

　　文中綜述了凡德他尼的藥代動力學和藥效學，重點介紹了其對MTC進行的Ⅱ~Ⅲ期臨床試驗的療效和單用或與化療藥物聯用對非小細胞肺癌（NSCLC）患者進行4項Ⅲ期臨床試驗和部分其他Ⅱ期臨床試驗的結果。同時，對其在MTC和NSCLC的Ⅲ期臨床試驗中的效果和不良反應進行了評價和討論。此外，凡德他尼單用或與其他藥合用對前列腺癌患者、晚期乳腺癌患者和惡性膠質瘤患者進行的Ⅱ期試驗已完成；而對膽管癌、尿道腫瘤和腎癌的Ⅱ期臨床試驗正在征集受試者。這些試驗的結果將能更好地確定凡德他尼的適當治療方案、評價的最佳人群和長期使用凡德他尼的安全性等。

 

　　凡德他尼（vandetanib，ZD6474，Caprelse，Zac-tima）是由英國阿斯利康制藥公司（AstraZenecaplc）開發的用于治療成人晚期（擴散性）甲狀腺髓樣癌（MTC）的多靶激酶抑制劑，于2011年4月6日獲得美國食品與藥品管理局（FDA）批準，主要適用于不宜手術切除或轉移型MTC。該制劑是FDA迄今批準的首個專門用于治療MTC的藥物。其化學名稱為4-苯胺喹唑啉ZD6474[N-（4-溴-2-氟苯基）-6-甲氧基-7-[（1-甲基-4-哌啶基）甲氧基]-4-喹唑啉胺]，分子式為C22H24BrFN4O2，相對分子質量為：475.354。其結構式見圖1。 

　　1 作用機制
　　凡德他尼是一種抑制血管內皮生長因子受體-2（VEGFR-2）、表皮生長因子受體（EGFR）和轉染重排（RET）酪氨酸激酶活性的新型多靶激酶抑制劑。抑制VEGFR-2可阻滯與VEGF相關的所有重要表型反應，包括內皮細胞增殖、遷徙和存活與血管通透性等。EGFR信號在促使非小細胞肺癌（NSCLC）等各種類型實體瘤的生長和存活過程中起著關鍵作用，并且研究證明，腫瘤相關血管內皮細胞表達EGFR。RET信號導致Ras/有絲分裂因子激活蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/AKt通道的激活，在細胞生長、分化和存活中起著關鍵作用，并與遺傳性MTC的發展有關。與阻滯單通道相比，抑制腫瘤生長中涉及的這些不同通道將導致更明顯的抗腫瘤活性。

　　2 藥代動力學
　　在對健康志愿者和惡性腫瘤患者進行的數項Ⅰ期臨床試驗表明，每日1次凡德他尼100~600mg的藥代動力學性能為線性，且高脂肪飲食不影響其藥效。凡德他尼與人血清白蛋白和α1-酸性糖蛋白結合率達94%，服藥后血藥峰濃度（Cmax）的中位時間約6h（范圍在4~10h之間），然后緩慢下降，呈近似雙相排列。在用藥后672h，絕大多數受試者的血漿濃度仍可量化，其清除率為10~14L•h，分布量約3000L，終末半衰期約10~12d，穩態達2個月。

　　在對MTC患者進行的Ⅲ期臨床試驗（ZE-TA）中，患者口服凡德他尼（300mg•d）的平均清除率為13.2L•h，平均分布量約為7450L，終末半衰期為19d，個體間均存在差異（達100%）。在受試者的血漿、尿液和糞便中均檢測到凡德他尼成分及其主要代謝物——氧化氮凡德他尼（滅活）和N-去甲基凡德他尼（活性）。氧化氮凡德他尼是由黃素單加氧酶-1-（FMO1）和FMO3產生的，基本無活性，其血藥濃度為2%。N-去甲基凡德他尼則是由CYP3A4產生的，與凡德他尼的效力相似，其血藥濃度達14%。在循環中，兩種代謝物的濃度分別約為凡德他尼的1.4%~2.2%和7%~17.1%。經用IC50值的人基因hERG（human ether-a-go-go-related gene）測定方法檢測，與凡德他尼相比，N-去甲基凡德他尼和氧化氮凡德他尼可分別延長QTc3倍和10倍以上。但在將凡德他尼與CYP3A4誘導劑利福平或CYP3A4抑制劑伊曲康唑合用對健康志愿者進行的藥代動力學試驗中發現，由于其代謝清除率降低與CYP3A4的抑制作用一致，凡德他尼與伊曲康唑合用使凡德他尼的藥物分布增加9%，無顯著的臨床效果。而將凡德他尼與利福平合用則使凡德他尼的藥物分布減少40%，但未改變其Cmax，并且在與利福平合用或不用的情況下，其24~48h血漿濃度時間曲線面積（AUC）無明顯差異。然而，將凡德他尼與利福平合用則使N-去甲基凡德他尼增加266%，與CYP3A4誘導一致。但CYP3A4誘導劑對QTc的影響不詳。所以，用凡德他尼的患者應避免使用CYP3A4誘導劑。

　　在ZETA試驗的人群PK-PD分析中，盡管個體間存在很大的差異在臨床上似乎并不相關，但在統計學上對體積分布和清除率仍有著明顯的影響，男性和女性之間的PK無差異。對于MTC患者而言，由于該項臨床試驗的受試者95%為白種人，所以未得出有關種族對MTC患者PK影響的結論。而對大多數是亞洲NSCLC患者進行的Ⅲ期臨床試驗中，從種族方面也未顯示出差異。但是，對中國人與西方人和日本人用凡德他尼的藥代動力學比較分析顯示，三組人群的藥代動力學一致，其人群平均（95%CI）總血漿清除率分別為7.0L•h（5.6~8.4L•h，中國人），8.5L•h（5.4~11.6L•h，西方人），和5.5L•h（4.3~6.7L•h，日本人）。相關研究均提示，凡德他尼吸收慢，分布廣泛，半衰期長，超過5d。

　　3 藥效學
　　體外研究表明，凡德他尼除了高效抑制VEG-FR-2激酶活性（IC50=40nmol•L）和EGFR酪氨酸激酶（IC50=500nmol•L）外，還對VEGFR-3（Fit-4）激酶活性（IC50=108nmol•L）具有抑制作用，但對VEGFR-1（Fit-1）（IC50=1600nmol•L）的活性明顯低。與像PDGFR和c-kit等其他結構相關的受體酪氨酸激酶及其他家族的激酶相比，凡德他尼對VEGFR-2具有良好的選擇性。與其對VEGFR-2的活性一致，凡德他尼還有效地抑制VEGF-刺激人臍靜脈血內皮細胞（HUVEC）增殖（IC50=60nmol•L），但對EGF刺激HUVEC增殖（IC50=170nmol•L）的抑制能力僅是其抑制VEGF-刺激HUVEC增殖的1/3。與之相比，用凡德他尼抑制堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）刺激HUVEC增殖（IC50=800nmol•L）或基底HUVEC增殖（IC50=3000nmol•L）需要的劑量要大得多。這些數據表明，凡德他尼是VEGF-和EGF-刺激細胞增殖的選擇性抑制劑。

　　在用人結直腸癌LoVo細胞移植物裸鼠評價凡德他尼對VEGFR-2和EGFR水平表達效果的研究中，用凡德他尼（25mg•kg）2h后，小鼠的幾何平均血藥濃度為1497ng•mL。用西方印跡檢測法檢測，VEGFR-2和EGFR水平比對照組分別降低70.7%（P=0.0004）和56.7%（P=0.0072）。免疫組化分析顯示，用凡德他尼12.5或50mg•kg•d治療1~5d，腫瘤的pEGFR表達分別降低48.7%（P=0.0019）和72.8%（P＜0.0001）；荷Calu-6人肺癌抑制物小鼠在用凡德他尼（50mg•kg•d）治療后其腫瘤pEGFR表達降低81.7%（P＜0.0001）。這些研究表明，凡德他尼在體內對VEGF和EGFR具有活性。

　　一般認為，凡德他尼的主要抗腫瘤作用是抑制腫瘤的VEGFR酪氨酸激酶活性，但是體外試驗表明，凡德他尼也可直接抑制腫瘤細胞生長。凡德他尼抑制包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌和結腸癌等多種人腫瘤衍生的腫瘤細胞系腫瘤的生長。在檢測的這些細胞系中，1例日本腺型NSCLC癌患者的PC-9癌細胞對凡德他尼高度敏感（對血清刺激腫瘤細胞生長為IC50=90nmol•L），PC-9細胞在基因編碼EGFR的ATP-結合部位（19外顯子）有一個15bp缺失突變。與野型EGFRR酪氨酸激酶即使在外源性補充配體缺失的情況下對凡德他尼的抑制作用也敏感得多。這些結果提示，凡德他尼可抑制EGFR依賴性腫瘤的生長，并且其抑制程度可能取決于突變EG-FR的表達。

　　凡德他尼在體外還有效地抑制配體依賴性RET受體酪氨酸激酶活性和選擇性地抑制RET依賴性甲狀腺腫瘤的生長。凡德他尼可抑制大多數突變的和活化性RET受體酪氨酸激酶和野型RET受體酪氨酸激酶。因此，它除了抑制VEGFR-2酪氨酸激酶和EGFR酪氨酸激酶外，對RET受體酪氨酸激酶的抑制對于治療RET基因突變或易位等遺傳變化的腫瘤具有顯著的抗腫瘤作用。數項體內研究表明，凡德他尼可抑制腫瘤血管形成。在給雄性裸鼠皮內植入NSCLC細胞并誘導內皮血管生成后，連續用凡德他尼可明顯抑制腫瘤誘導血管形成，并且使人胃癌和胰腺癌原位模型的微血管密度降低。

　　4 臨床評價
　　4.1 甲狀腺癌
　　用凡德他尼對MTC患者進行的Ⅱ期臨床試驗結果表明，6（20%）例患者出現部分反應（PR），中位無進展生存期（PFS）為28個月，16（53%）例患者的血清癌胚抗原水平從基線有所降低，疾病穩定期達≥24周，疾病控制率達73%；24例患者的血清降鈣素從基線降低≥50%，并保持達≥4周。用凡德他尼（100mg•d）對MTC患者進行的另一項Ⅱ期臨床試驗中，3例（16%）出現了PR和10例（53%）的病情穩定期達≥24周，疾病控制率（DCR）達68%。另外，3例（16%）患者的血清肌酐水平和1例（5%）患者的血清癌胚抗原分別從基礎水平下降≥50%。

　　對低分化甲狀腺癌（DTC）患者進行的Ⅱ期臨床試驗（ZACTHYF）中，與安慰劑組（n=73）相比，凡德他尼組（300mg•d，n=72）的PFS明顯提高（HR0.63，95%CI0.43~0.92；1組P=0.008，兩組P=0.017），中位PFS達11個月，安慰劑組為5.8個月；并且凡德他尼組的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）均高于安慰劑組，分別為8.3%：5.5%和56.9%：42.5%，然而這些差異無統計學意義，而且兩組的OS無差異（HR0.92；99.24%CI0.40~2.15；兩組P=0.8），但這些數據不成熟，其最終總生存期（OS）分析要待50%的患者死亡方可進行。

　　對MTC患者進行的Ⅲ期臨床試驗（ZETA）中，患者按2：1的比例隨機分入凡德他尼組（300mg•d，n=231）或對照組（n=100）。到數據截止日期（2009年7月31日，中位隨訪時間為24個月，）37%的患者出現PD，15%死亡。與安慰劑組相比，凡德他尼組PFS的延長具有統計學意義（HR0.46；95%CI0.31~0.69；P=0.0001），表明疾病進展的風險可降低54%。安慰劑組的中位PFS為19.3個月，凡德他尼組還未到，估計約為30個月。另外，與安慰劑組相比，凡德他尼組的ORR（45%：13%；P＜0.0001），DCR（P=0.001），降鈣素和癌胚抗原等生化反應（均為P＜0.0001）也顯示出顯著的統計學優勢。在本次試驗進行PFS分析時，兩組間的OS無顯著性差異。安慰劑組的13例患者在開始用標明的凡德他尼后，12例出現了ORR。在凡德他尼組，RET突變陽性的137例患者中有71例出現了PR，占51.8%。本次試驗是對MTC患者進行臨床試驗中首次證明有確切療效的Ⅲ臨床試驗。

　　4.2 NSCLC
　　對NSCLC患者共進行了4項Ⅲ期臨床試驗，其中ZEST和ZEPHYR是對單用凡德他尼的藥效進行評價的，而ZEAL和ZODIAC則是將凡德他尼與化療藥物合用進行評價的。

　　在兩項單用凡德他尼的Ⅲ期臨床試驗中，用凡德他尼與厄洛替尼對照隊1240例晚期NSCLC患者進行的Ⅲ期臨床試驗（ZEST）的主要目標是證明凡德他尼組的PFS優于厄洛替尼組。試驗結果表明，凡德他尼組（300mg•d，n=623）和厄洛替尼組（150mg•d，n=617）兩組的PFS未顯示出顯著差異（HR0.98；95.22%CI：0.87~1.10；P=0.721），并且兩組的中位PFS分別為2.6個月和2.0個月，凡德替尼組也未顯示出優勢。另外，兩組的次要目標包括OS（HR1.01；P=0.830）和ORR（均為12%），也無顯著差異。在另一項單用凡德替尼對924例曾接受過1~2種化療藥物和1種EGFRTKI治療的NSCLC患者進行的Ⅲ期臨床對照試驗（ZEPHYR）中，凡德他尼組也未達到提高OS的主要目標。在數據截止日期（2009年10月），按2：1的比例隨機分人凡德他尼組（300mg，n=617）和安慰劑組（n=307）患者的中位OS分別為8.5個月和7.8個月，兩組間無顯著差異（HR0.95；95.2%CI0.81~1.11；P=0.527），未達到延長OS的主要目標。但該項試驗達到了其次要目標，在8周時凡德他尼組的PFS（HR0.63；95.2%CI0.54~0.74；P＜0.0001），ORR（2.6%：0.7%；P=0.028）和DCR（30%：16%；P＜0.0001＝均顯示出明顯優勢。

　　在兩項將凡德他尼與化療藥物合用作為二線治療藥物對NSCLC患者的Ⅲ期臨床試驗中，將凡德他尼與培美曲塞合用與單用培美曲塞對534例局部晚期NSCLC患者進行Ⅲ期臨床試驗（ZEAL）的結果表明，凡德他尼（100mg•d）加培美曲塞組（每21d靜注500mg•m，n=256）與單用培美曲塞組（n=278）的PFS（HR0.86；97.58%CI0.69~1.06，P=0.108）和OS（HR0.86；97.54%CI0.65~1.13，P=0.219）均無顯著差異。而兩組間的ORR（19%：8%；P＜0.001＝和癥狀無惡化時間（TDS）（HR0.71；P=0.0052；中位TDS分別為18.1周和12.1周）具有顯著統計學意義。另一項將凡德他尼與多西紫杉醇合用與單用多西紫杉醇對比對1391例NSCLC患者進行的Ⅲ期臨床試驗（ZODI-AC）結果表明，與安慰劑組（安慰劑加多西紫杉醇，n=697）相比，凡德他尼組[凡德他尼（100mg•d）加多西紫杉醇（75mg•m），每個療程21d，最多6個療程，n=694]達到了明顯延長PFS的主要目標（HR0.79；97.58%CI0.70~0.90；P＜0.0001），其中位PFS為4個月，安慰劑組為3.2個月。凡德他尼組的ORR也明顯優于安慰劑組（17%；10%；P＜0.001），TDS為HR0.78（P＜0.002）。凡德他尼組與安慰劑組的中位OS分別為10.3個月和9.9個月。盡管兩組間的OS雖有積極的趨勢，但其差異無統計學意義（HR0.91；97.52%CI0.78~1.07；P=0.196）。

　　4.3 轉移性乳腺癌
　　在一項將凡德他尼與多西紫杉醇合用作為二線藥物對64例轉移性晚期乳腺癌患者進行的Ⅱ期臨床試驗中，患者每個療程輸入多西紫杉醇（100mg•m，1h/21d）加凡德他尼（100mg•d）（n=35）和多西紫杉醇加安慰劑（n=29）。與安慰劑組相比，治療組未達到目標。在腫瘤評價平均隨訪時間（MTAV）或之前，治療組出現進展事件的人數多于安慰劑組，分別為69%和62%；兩組的預計中位PFS分別為35周和24周。然而，受試驗方法學的局限，隨機納入治療組和對照組的患者數量不均衡，常規CT掃描也并不能完全肯定以及到疾病進展的時間并不準確，導致治療組在取MTAV之前的觀察時間過長，這樣可能會影響結果，所以應對這一評價試驗結果慎重解讀。另一項用凡德他尼（100或300mg•d）對46例轉移性乳腺癌患者進行的Ⅱ期臨床試驗結果表明，盡管患者對凡德他尼的總體耐受性良好，且無意外毒性，但44例可評價患者均未產生客觀反應（主要目標），僅在300mg•d組有1例患者的疾病穩定時間達≥24周，患者的MTAV約為45d，表明凡德他尼的藥效有限。

　　4.4 前列腺癌
　　在用凡德他尼加紫杉醇/潑尼松龍（DP）對86例前列腺癌患者進行的Ⅱ期臨床試驗中，凡德他尼加DP組的前列腺特異性抗原（PSA）反應為40%，而安慰劑加DP組為67%，并且發生的疾病進展事件（包括疾病進展和各種原因的死亡）均高于安慰劑組，分別為65%和60%，未證明凡德他尼的療效優于安慰劑。

　　5 不良反應
　　在對MTC患者和DTC患者進行的Ⅱ期臨床試驗結果表明，最常見不良反應包括腹瀉（70%，74%）、皮疹（67%，25%）、乏力（63%，23%）、惡心（63%，25%）等。在對MTC患者進行的試驗中，最常見的3級不良反應為QTc間隔延長（20%）。在對MTC患者進行的Ⅲ期臨床試驗中，與凡德他尼相關的較常見的不良反應包括腹瀉（56%）、皮疹（45%）、惡心（33%）、高血壓（32%）、頭痛（26%）及QTc間隔延長（8%）等。在對NSCLC的Ⅲ期臨床試驗中，較常見的不良反應主要有腹瀉、皮疹和高血壓等。但這些不良反應通常用藥物或減小劑量即可得到控制。

　　6 討論
　　凡德他尼是一種抑制VEGFR，EGFR和RET酪氨酸激酶活性的新型口服小分子抑制劑，并在臨床試驗中證明對MTC有效。用凡德他尼對MTC患者進行靶向治療有著強有力的科學依據，即MTC中RET的激活是其主要致病因素，并且在該病的發病機制中VEGF和EGF信號也起著關鍵作用，特別是晚期MTC患者。對MTC患者進行的Ⅲ期臨床試驗結果表明，凡德他尼（300mg•d）可明顯延長患者的PFS和提高ORR等。臨床試驗還表明，用凡德他尼治療引起的常見不良反應包括皮疹、腹瀉、高血壓和QTc間隔延長等，但MTC患者對凡德他尼的良好耐受性使其可用該制劑達數月或幾年，這對于病情發展可能達數年的MTC患者的治療顯得尤為重要。對于在治療過程中凡德他尼引起的不良反應，通過適當的醫學處置或減少劑量等減輕或消除。因此，用凡德他尼能夠有效控制和治療MTC。

　　單用凡德他尼（ZEST試驗）、ZEPHYR試驗、凡德他尼與培美曲塞合用（ZEAT試驗）與多西紫杉醇合用（ZODIAC試驗）是對NSCLC患者進行的4項Ⅲ期臨床試驗，僅有ZODIAC一項試驗達到了延長PFS的主要目標，并且在提高ORR方面，凡德他尼優于安慰劑，凡德他尼與多西紫杉醇合用優于單用多西紫杉醇，但沒有試驗顯示凡德他尼提高OS的優勢。在較小的ZEAL臨床試驗中，與單用培美曲塞相比，凡德他尼加培美曲塞延長了PFS，但其差異無統計學意義，可能是由于樣本較小所致。

　　在評價凡德他尼與厄洛替尼療效的ZEST試驗中，盡管凡德他尼在延長PFS和OS方面與厄洛替尼相似，但無統計學意義，未達到延長PFS的主要目標。由此可見，在多數試驗中觀察到凡德他尼延長PFS的數據不能轉化為提高OS的原因不詳，但也不排除病情進展后治療的反應差異導致不能提高OS。但是，盡管無OS優勢，在ZEAL，DODI-AC和ZEPHYR試驗中觀察到凡德他尼延長患者的PFS與明顯推遲肺癌癥狀加重的時間有關。由此提示，減緩疾病進展也減緩了癥狀加重，導致緩解效果。另外，在對轉移性乳腺癌、前列腺癌等的Ⅱ期臨床試驗中也未觀察到凡德他尼的明顯抗腫瘤活性。

　　基本對NSCLC進行的4項Ⅲ期臨床試驗，阿斯利康制藥公司于2009年10月底，同時向歐洲藥品管理局和美國FDA遞交了有關撤回當年6月遞交的凡德他尼100mg與多西紫杉醇合用治療晚期NSCLC的申請。該公司撤回該項申請是基于對上述臨床數據分析證明凡德他尼與化療藥物合用無OS優勢，以及藥品管理機構表明將PFS作為申請新藥的臨床試驗主要目標還不足以支持批準該藥。此外，根據阿斯利康制藥公司提供的消息，該公司已終止了凡德他尼用于治療NSCLC的臨床試驗。而用凡德他尼對前列腺癌（NCT00659438）、對去勢難治性轉移性前列腺癌（NCT00659438）、與伊馬替你和羚基脲合用對復發性惡性膠質瘤（NCT00613054）、與FOLFIRI方案合用對結直腸癌（NCT00454116）等進行的Ⅱ期臨床試驗已完成，而對復發性高級別膠質瘤（NCT00995007）、膽管癌（NCT00753675）、局部晚期或轉移性尿道腫瘤（NCT01191892）等Ⅱ期臨床試驗正在招募受試者。以上臨床試驗的結果將能更好地確定凡德他尼的適當治療方案、評價的最佳人群和長期使用凡德他尼的安全性等。 （來源：中國新藥雜志2012年第21卷第17期 P1959—P1963。《治療甲狀腺髓樣癌新藥凡德他尼》作者：祝業，龍旭梅，張建平，杜海洲　解放軍醫學圖書館，北京100039）

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