來自東京大學、京都大學及日本其他研究機構的研究人員對腎透明細胞癌進行了整合的基因組和轉錄組分析。該研究成果于6月24日在線發表于《Nature Genetics》上。

　　腎癌是泌尿系統腫瘤中致死率最高的一種，其發病率和死亡率約占全部腫瘤的2%。其中，腎透明細胞癌（clear-cell renal cell carcinoma，ccRCC）是腎癌中最常見、惡性程度最高的一種亞型，每年全世界大約會有102,000例患者因此而死亡。

　　之前關于ccRcc的研究表明，泛素介導的蛋白降解通路（UMPP）中相關基因的突變頻率較高，其中VHL基因突變頻率最高，而成為廣泛研究的對象。2011年底，華大基因、北京大學深圳醫院等單位曾對UMPP相關基因突變進行研究，表明非-VHL的UMPP基因也在腫瘤發展過程中發揮著重要的作用。

　　在這項研究中，為了全面鑒定促成ccRcc的突變，研究人員對100多個ccRcc病例開展了一項整合分析。他們使用Illumina的HiSeq 2000儀器對14個病例的腫瘤-正常樣本進行了全基因組測序。之后，那些樣本，以及另外92個病例的腫瘤-正常樣本也經過了全外顯子組測序和RNA測序。

　　為了補充這些數據，研究小組還對240個配對的腫瘤-正常樣本進行了深度靶向測序和基于芯片的甲基化、拷貝數和基因表達評估。測序實驗在Illumina MiSeq平臺上開展，而芯片則分別來自Illumina、Affymetrix和安捷倫。

　　與之前的工作一致，研究小組的分析發現了多個突變和遺傳變異，讓VHL基因失活。此外，他們發現，VHL基因及同一條染色體上的其他三個基因（SETD2、BAP1和PBRM1）屬于ccRcc中最頻繁突變的五大基因。

　　在研究的發現階段，研究人員特地挑選了一些腫瘤不帶有明顯VHL改變的個體。對于其中一些腫瘤，他們發現了TCEB1的頻繁突變，這阻止了Elongin C與VHL的結合，導致HIF累積。

　　此外，研究人員還總結了ccRcc中經常突變的通路和元件，包括PI3K-AKT-mTOR信號通路、KEAP1-NRF2-CUL3復合物、DNA甲基化、p53相關通路和mRNA加工等。

　　研究人員認為，通過整合多層次的分析，他們揭開了體細胞突變、DNA甲基化、基因表達和拷貝數改變之間的獨特關聯，實現了ccRcc患者的臨床風險分層。

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