肝癌生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移中的微血管生成機(jī)制

   導(dǎo)讀：肝癌是一個(gè)高血管質(zhì)的腫瘤，惡性程度較高，在血管造影中，肝癌大多表現(xiàn)出高血管質(zhì)的特點(diǎn)，因而，研究肝癌的血管生成與肝癌的發(fā)展、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后的關(guān)系將有重大意義。

　　腫瘤的血管生成被認(rèn)為是一個(gè)小的突變細(xì)胞群轉(zhuǎn)化為一個(gè)大的、呈惡性生長(zhǎng)并具有擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移能力的腫瘤的一個(gè)關(guān)鍵步驟�，F(xiàn)在腫瘤的血管新生已被作為一個(gè)預(yù)后指標(biāo)廣泛用于乳腺癌、前列腺癌、肺癌、黑色素瘤、鱗狀細(xì)胞癌等腫瘤的研究，然而血管新生與肝癌病理特點(diǎn)，與正常肝和肝硬化之間的關(guān)系的研究，迄今為止很少。

　　對(duì)于腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，血管新生是其必要的條件，若沒(méi)有血管新生供給其迅速生長(zhǎng)的瘤體以充足的營(yíng)養(yǎng)，僅靠單純的組織液擴(kuò)散的方式維持其營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，腫瘤的直徑僅能保持在1～2mm，若較大的腫瘤一旦失去血液供應(yīng)，將會(huì)壞死、凋亡、處于休眠狀態(tài).許多研究表明，腫瘤的血管新生與其浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的潛能相關(guān).越來(lái)越多的證據(jù)表明，血管新生的誘導(dǎo)是腫瘤的一個(gè)具體的表型特征，是在腫瘤發(fā)展的早期，也就是在癌前病變時(shí)就已具有的特征，這在轉(zhuǎn)基因鼠腫瘤形成和一些人類(lèi)腫瘤的發(fā)展過(guò)程中也得到了證實(shí)。

　　從腫瘤新生血管的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)來(lái)看，腫瘤的新生血管利于腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，腫瘤的新生血管一般缺乏完整的血管壁，細(xì)胞間連接不緊密，連續(xù)性常遭破壞，基底膜不完整，腫瘤細(xì)胞容易進(jìn)入新生血管，這就為腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移創(chuàng)造了便利條件.我們發(fā)現(xiàn)有的癌細(xì)胞恰好處于侵犯微血管壁的過(guò)程中，有的已侵入微血管內(nèi)，而且有的微血管內(nèi)可見(jiàn)多個(gè)癌細(xì)胞，由此可見(jiàn)，微血管的生成在腫瘤的轉(zhuǎn)移中具有不可低估的作用。

　　肝癌是一種多血管質(zhì)的腫瘤，可以想象，血管新生對(duì)其生存、發(fā)展是很重要的.然而，近年來(lái)對(duì)血管新生與腫瘤關(guān)系方面的研究多集中在黑色素瘤、乳腺癌、直腸癌等腫瘤，而對(duì)肝癌的研究甚少.我們的研究發(fā)現(xiàn)，血管新生與肝癌的轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)（P<0.05），肝癌的轉(zhuǎn)移包括肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，門(mén)靜脈侵犯及肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而最多見(jiàn)的是肝內(nèi)轉(zhuǎn)移.肝內(nèi)轉(zhuǎn)移可通過(guò)肝內(nèi)寄存于門(mén)靜脈、肝動(dòng)脈分支形成，而新生血管的結(jié)構(gòu)缺陷不僅為其肝內(nèi)轉(zhuǎn)移提供了便利的途徑，而且為其肝外轉(zhuǎn)移打開(kāi)了門(mén)戶(hù).有研究表明，肝癌的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移與其血管新生相關(guān)，但對(duì)其機(jī)制的研究?jī)H限于假說(shuō)，有待進(jìn)一步的研究闡明。

　　實(shí)體腫瘤是由腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)兩部分組成的，血管就分布于間質(zhì)中.所以，間質(zhì)在腫瘤中的作用不僅僅是連接，更重要的是供給腫瘤以血液，使腫瘤細(xì)胞可以得到充足的養(yǎng)分，有效的氣體交換和廢物排出.纖維蛋白是形成間質(zhì)的前體，間質(zhì)的形成過(guò)程是肉芽組織以及隨后的成熟間質(zhì)逐漸代替纖維蛋白的過(guò)程.腫瘤細(xì)胞是不能產(chǎn)生纖維蛋白原的，所以，血管外纖維蛋白的沉積是來(lái)源于具有高度通透性的微血管，而腫瘤的新生微血管由于其結(jié)構(gòu)上的不完整性以及一些細(xì)胞因子（如VEGF）的作用而具有了高通透性的特點(diǎn).因而微血管的高通透性被認(rèn)為是腫瘤中纖維蛋白沉積的主要原因之一。

 

　　靠近周邊部的微血管密度較高，其機(jī)制尚不清楚，可能與肝癌的浸潤(rùn)有關(guān)，高密度的微血管能給周邊癌細(xì)胞提供更充足的養(yǎng)分，這就更加強(qiáng)了其浸潤(rùn)能力.由于腫瘤的迅速生長(zhǎng)，處于中心部位的肝癌細(xì)胞較周邊部位的肝癌細(xì)胞受到更大的壓力，所以，周邊部位的肝癌細(xì)胞所處的寬松環(huán)境不僅有利于血管自寄存的血管床上萌芽、生長(zhǎng)，而且為微血管新生所需的誘導(dǎo)因子在這種寬松環(huán)境下易于受趨化而到達(dá)血管新生部位創(chuàng)造了條件。

 

　　所以，血管新生、腫瘤迅速生長(zhǎng)、浸潤(rùn)是相輔相成的.肝癌的浸潤(rùn)可能需要微血管的支持，以提供營(yíng)養(yǎng)或其他必要的細(xì)胞因子以降解基質(zhì)，破壞正常肝細(xì)胞，這可能是微血管高密度區(qū)位于腫瘤周邊的一個(gè)原因.在壞死灶周邊，微血管密度相對(duì)增高，這可能與壞死后缺氧有關(guān).目前已知缺氧可觸發(fā)血管生成因子的釋放，誘導(dǎo)微血管生成.然而在肝癌的中心部位，微血管密度較低，從這一現(xiàn)象來(lái)看，缺氧在肝癌微血管新生中的地位可能不是主要的。

 

　　因?yàn)樯�物�?dòng)力學(xué)研究表明，由于腫瘤的迅速生長(zhǎng)，其中心部位的壓力較大，細(xì)胞也較密集，相對(duì)于外周的癌細(xì)胞來(lái)說(shuō)，缺氧更趨嚴(yán)重，而處于周邊部的腫瘤細(xì)胞，不僅所受壓力小，細(xì)胞較松散，而且可以從瘤外彌散過(guò)來(lái)的組織液中獲取營(yíng)養(yǎng)，所以其缺氧程度相對(duì)較輕，而實(shí)際情況是中心部位的微血管密度較低，而周邊部相對(duì)較高.這說(shuō)明，肝癌血管新生的調(diào)控是非常復(fù)雜的，由多種促血管生成因子、抑血管生成因子以及其他許多尚未確定的因素的參與，如腫瘤中心缺乏淋巴引流、代謝物不易排出、pH降低等.在肝癌血管新生的復(fù)雜調(diào)控中，缺氧所占的比重可能是很小的或其力量的發(fā)揮受到其他因素的制約。

 

　　肝癌中心的高壓力一方面可造成缺氧，另一方面，它可能會(huì)剝奪新生血管自寄存血管萌芽所需要的寬松的低壓力環(huán)境，所以腫瘤中心的高壓力引起的直接后果可能不是血管新生誘因之一的缺氧，而是從生物動(dòng)力學(xué)上抑制了雖有缺氧等其他因素誘導(dǎo)的血管新生.當(dāng)中心部位出現(xiàn)壞死，溶解后，壞死周邊壓力降低，加之缺氧和其他誘導(dǎo)血管生成因子的參與下才出現(xiàn)了微血管的新生，并呈較高密度，所以在肝癌的血管新生中，壓力因素可能較缺氧因素發(fā)揮著更重要的作用。

　　另外，在肝硬化標(biāo)本中微血管密度較肝癌顯著降低，而高于正常肝.國(guó)內(nèi)的肝硬化大多伴有乙型或丙型肝炎，炎癥介質(zhì)中包含有許多可以直接誘導(dǎo)血管新生的細(xì)胞因子，如IL-8，TNF-α，TGF，bFGF，VEGF等，這些因子還可間接地或誘發(fā)其他更強(qiáng)的促血管生成因子而協(xié)同作用于微血管的生成.而且肝硬化存在廣泛的纖維化，血管經(jīng)纖維條索壓迫后扭曲，血運(yùn)不暢，肝血竇受壓，所以與正常肝相比，存在缺氧情況，肝硬化炎癥介質(zhì)的釋放，細(xì)胞因子的作用及缺氧共同促成了微血管的新生.這可以說(shuō)明，在肝硬化、正常肝中，微血管多集中在炎癥細(xì)胞聚集的區(qū)域.就國(guó)內(nèi)而言，肝癌多伴有肝硬化，而若肝硬化的微血管密度在某個(gè)區(qū)域顯著升高，則可能是下一步癌變的前奏，由原位癌到浸潤(rùn)癌的發(fā)展必須克服的一個(gè)難關(guān)就是微血管新生。

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