肝癌生長、轉移中的微血管生成機制

   導讀：肝癌是一個高血管質的腫瘤，惡性程度較高，在血管造影中，肝癌大多表現出高血管質的特點，因而，研究肝癌的血管生成與肝癌的發展、浸潤、轉移及預后的關系將有重大意義。

　　腫瘤的血管生成被認為是一個小的突變細胞群轉化為一個大的、呈惡性生長并具有擴散和轉移能力的腫瘤的一個關鍵步驟。現在腫瘤的血管新生已被作為一個預后指標廣泛用于乳腺癌、前列腺癌、肺癌、黑色素瘤、鱗狀細胞癌等腫瘤的研究，然而血管新生與肝癌病理特點，與正常肝和肝硬化之間的關系的研究，迄今為止很少。

　　對于腫瘤的生長及轉移，血管新生是其必要的條件，若沒有血管新生供給其迅速生長的瘤體以充足的營養，僅靠單純的組織液擴散的方式維持其營養供應，腫瘤的直徑僅能保持在1～2mm，若較大的腫瘤一旦失去血液供應，將會壞死、凋亡、處于休眠狀態.許多研究表明，腫瘤的血管新生與其浸潤、轉移的潛能相關.越來越多的證據表明，血管新生的誘導是腫瘤的一個具體的表型特征，是在腫瘤發展的早期，也就是在癌前病變時就已具有的特征，這在轉基因鼠腫瘤形成和一些人類腫瘤的發展過程中也得到了證實。

　　從腫瘤新生血管的結構特點來看，腫瘤的新生血管利于腫瘤的生長、浸潤和轉移，腫瘤的新生血管一般缺乏完整的血管壁，細胞間連接不緊密，連續性常遭破壞，基底膜不完整，腫瘤細胞容易進入新生血管，這就為腫瘤的浸潤和轉移創造了便利條件.我們發現有的癌細胞恰好處于侵犯微血管壁的過程中，有的已侵入微血管內，而且有的微血管內可見多個癌細胞，由此可見，微血管的生成在腫瘤的轉移中具有不可低估的作用。

　　肝癌是一種多血管質的腫瘤，可以想象，血管新生對其生存、發展是很重要的.然而，近年來對血管新生與腫瘤關系方面的研究多集中在黑色素瘤、乳腺癌、直腸癌等腫瘤，而對肝癌的研究甚少.我們的研究發現，血管新生與肝癌的轉移顯著相關（P<0.05），肝癌的轉移包括肝內轉移，門靜脈侵犯及肝外遠處轉移，而最多見的是肝內轉移.肝內轉移可通過肝內寄存于門靜脈、肝動脈分支形成，而新生血管的結構缺陷不僅為其肝內轉移提供了便利的途徑，而且為其肝外轉移打開了門戶.有研究表明，肝癌的肝內轉移與其血管新生相關，但對其機制的研究僅限于假說，有待進一步的研究闡明。

　　實體腫瘤是由腫瘤細胞和間質兩部分組成的，血管就分布于間質中.所以，間質在腫瘤中的作用不僅僅是連接，更重要的是供給腫瘤以血液，使腫瘤細胞可以得到充足的養分，有效的氣體交換和廢物排出.纖維蛋白是形成間質的前體，間質的形成過程是肉芽組織以及隨后的成熟間質逐漸代替纖維蛋白的過程.腫瘤細胞是不能產生纖維蛋白原的，所以，血管外纖維蛋白的沉積是來源于具有高度通透性的微血管，而腫瘤的新生微血管由于其結構上的不完整性以及一些細胞因子（如VEGF）的作用而具有了高通透性的特點.因而微血管的高通透性被認為是腫瘤中纖維蛋白沉積的主要原因之一。

 

　　靠近周邊部的微血管密度較高，其機制尚不清楚，可能與肝癌的浸潤有關，高密度的微血管能給周邊癌細胞提供更充足的養分，這就更加強了其浸潤能力.由于腫瘤的迅速生長，處于中心部位的肝癌細胞較周邊部位的肝癌細胞受到更大的壓力，所以，周邊部位的肝癌細胞所處的寬松環境不僅有利于血管自寄存的血管床上萌芽、生長，而且為微血管新生所需的誘導因子在這種寬松環境下易于受趨化而到達血管新生部位創造了條件。

 

　　所以，血管新生、腫瘤迅速生長、浸潤是相輔相成的.肝癌的浸潤可能需要微血管的支持，以提供營養或其他必要的細胞因子以降解基質，破壞正常肝細胞，這可能是微血管高密度區位于腫瘤周邊的一個原因.在壞死灶周邊，微血管密度相對增高，這可能與壞死后缺氧有關.目前已知缺氧可觸發血管生成因子的釋放，誘導微血管生成.然而在肝癌的中心部位，微血管密度較低，從這一現象來看，缺氧在肝癌微血管新生中的地位可能不是主要的。

 

　　因為生物動力學研究表明，由于腫瘤的迅速生長，其中心部位的壓力較大，細胞也較密集，相對于外周的癌細胞來說，缺氧更趨嚴重，而處于周邊部的腫瘤細胞，不僅所受壓力小，細胞較松散，而且可以從瘤外彌散過來的組織液中獲取營養，所以其缺氧程度相對較輕，而實際情況是中心部位的微血管密度較低，而周邊部相對較高.這說明，肝癌血管新生的調控是非常復雜的，由多種促血管生成因子、抑血管生成因子以及其他許多尚未確定的因素的參與，如腫瘤中心缺乏淋巴引流、代謝物不易排出、pH降低等.在肝癌血管新生的復雜調控中，缺氧所占的比重可能是很小的或其力量的發揮受到其他因素的制約。

 

　　肝癌中心的高壓力一方面可造成缺氧，另一方面，它可能會剝奪新生血管自寄存血管萌芽所需要的寬松的低壓力環境，所以腫瘤中心的高壓力引起的直接后果可能不是血管新生誘因之一的缺氧，而是從生物動力學上抑制了雖有缺氧等其他因素誘導的血管新生.當中心部位出現壞死，溶解后，壞死周邊壓力降低，加之缺氧和其他誘導血管生成因子的參與下才出現了微血管的新生，并呈較高密度，所以在肝癌的血管新生中，壓力因素可能較缺氧因素發揮著更重要的作用。

　　另外，在肝硬化標本中微血管密度較肝癌顯著降低，而高于正常肝.國內的肝硬化大多伴有乙型或丙型肝炎，炎癥介質中包含有許多可以直接誘導血管新生的細胞因子，如IL-8，TNF-α，TGF，bFGF，VEGF等，這些因子還可間接地或誘發其他更強的促血管生成因子而協同作用于微血管的生成.而且肝硬化存在廣泛的纖維化，血管經纖維條索壓迫后扭曲，血運不暢，肝血竇受壓，所以與正常肝相比，存在缺氧情況，肝硬化炎癥介質的釋放，細胞因子的作用及缺氧共同促成了微血管的新生.這可以說明，在肝硬化、正常肝中，微血管多集中在炎癥細胞聚集的區域.就國內而言，肝癌多伴有肝硬化，而若肝硬化的微血管密度在某個區域顯著升高，則可能是下一步癌變的前奏，由原位癌到浸潤癌的發展必須克服的一個難關就是微血管新生。

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