[摘要]達珂（地西他濱）是DNA甲基轉移酶抑制劑，具有治療骨髓增生異常綜合征的臨床作用。達珂（地西他濱）被磷酸化后，直接作用于DNA，抑制DNA甲基轉移酶，從而使DNA低甲基化，細胞分化死亡。

    惡性腫瘤是對人類威脅最大的疾病之一，對其治療的研究也最為廣泛深入。科學家們正從不同的生物學途徑進行攻關。最近，科學家們又發現表遺傳（epigenetics）原因，特別是發現DNA甲基化異常在腫瘤的發生和轉化中起著重要作用。
    骨髓增生異常綜合征（Myelody plastic syndrome，MDS）是一組以血細胞的質、量異常和高風險成為急性白血病為特征的異質性的造血干細胞疾病。美國每年新診斷MDS患者7000~12000例。雖然，MDS可發生在任何年齡段，但60歲以上發病率最高。臨床表現多變，很多病人死于骨髓衰竭并發癥。典型癥狀是乏力、感染、易碰傷、出血和發熱。臨床的處理取決于病人的年齡、MDS的亞型、國際預后積分系統（IPSS）積分以及病人的情況（Ps）。標準的支持療法似無助于疾病的改觀和生命的延長，唯一能治愈MDS的措施是異基因造血干細胞移植（ALLOHSCT），但對于大多數診斷MDS的老年患者不適用，而小劑量化療對中高位患者療效低、復發率高。由于MDS細胞的基因組DNA存在異常甲基化，許多重要功能基因的啟動子CpG島由于高度甲基化，轉錄水平被抑制導致功能失活。如果腫瘤抑制基因啟動子區和與維持基因組穩定性有關的基因出現新的甲基化，這些基因將沉默，使細胞可能獲得生長優勢而異常增生，成為促進腫瘤形成的主要因素�，F認為，可采用DNA甲基化轉移酶抑制劑治療。
    達珂（地西他濱）是一種去甲基化藥物，具有獨特的甲基化轉移酶抑制劑的治療機制。2004年3月，SuperGen公司完成了達珂（地西他濱）治療MDS患者的一期臨床試驗。MG：制藥和superGen公司宣布達珂（地西他濱）是一類低甲基化試劑。2006年，美國FDA批準了達珂（地西他濱，decitabine）注射液的上市申請，商品名為Dacogen，獲批用于治療骨髓異常綜合征（MDS）。 MG：制藥與SuperGen公司達成協議，擁有該產品在全世界的獨占開發、生產和經銷權。兩公司目前正計劃將該藥運用到更多的血液腫瘤疾病中，包括所有法、美、英型（FAB型）的已接受治療和未接受治療的，新發病的和繼發性的MDS患者，以及按IPSS系統分為高危險、中度2級危險、中度1級危險的MDS患者。本文對其作用機制及臨床應用等作一綜述。

藥物的結構與性質：
    達珂（地西他濱）（decitabine）：5-氮雜-2’-脫氧胞苷酸，一種天然2’-脫氧胞苷酸的腺苷類似物，通過抑制DNA甲基轉移酶，減少DNA的甲基化，從而抑制腫瘤細胞增殖以及防止耐藥的發生。
達珂（地西他濱）的分子式為C₈H₁₂N₄O₄分子量為228.21。
    化學名稱：4-氨基-1-（2-脫氧-β-D-赤式-順-呋喃核糖）-1，3，5-三嗪-2 （氫）-1。化合物編號（CAS）：2353-33-5

    制備專利：USP 20060069060制劑專利：USP 20060128653
    達珂（地西他濱）微溶于乙醇/水（50/50）、甲醇/水（50/50）、甲醇，略溶于水，溶于二甲基亞砜（DMSO）。
    達珂（地西他濱）注射液單次劑量20mL，其中包括50 mg達珂（地西他濱），68 mg磷酸二氫鉀，11.6mg氫氧化鈉。

藥理學研究
    因為去甲基化藥物可活化腫瘤細胞抑癌基因，增強分化基因等調控基因的表達，所以可達到治療MDS的目的。達珂（地西他濱）被磷酸化后，發揮其抗腫瘤作用。它直接作用于DNA，抑制DNA甲基轉移酶，從而使DNA低甲基化，細胞分化死亡。達珂（地西他濱）在體外抑制DNA甲基化，卻不影響DNA的合成。它可導致腫瘤細胞去甲基化，可以恢復基因的正常功能，這對于控制細胞的分化和增殖是非常重要的。但非增殖性細胞對達珂（地西他濱）不敏感。
    楊力等以MDS-RAEB細胞株SKM-1為研究對象，了解達珂（地西他濱）促進SKM-l株分化和誘導凋亡作用以及可能機制。研究表明，3.2mmol/L達珂（地西他濱）可使異常甲基化的P15INK4B恢復正常的去甲基化，表達增強，從而抑制SKM-l細胞增殖，促進分化，可能是其治療MDS的主要機制。
    Bahar等最近報道，應用達珂（地西他濱）可重新激活腫瘤細胞中DNA損傷誘導生長抑制基因（GADD45beta）的表達。A1leman等報道，達珂（地西他濱）可使移植腎腫瘤細胞老鼠身上的腫瘤明顯變小。Miotto等則報道，達珂（地西他濱）可使CDH4腫瘤抑制基因在腸癌和胃癌細胞中重新表達。KAWAKAMI等研究則表明，達珂（地西他濱）可使膀胱癌DNA修復基因（hMSH3）恢復表達，從而影響膀胱癌的生長。
    Romaih．KI等在免疫缺陷大鼠的腎下被膜進行U20S異種嫁接，進而研究達珂（地西他濱）在體內對腫瘤生長和分化的影響。通過免疫組織化學方法，采用5-甲基胞苷抗體能檢測到異種嫁接大鼠細胞核的甲基化水平降低了。達珂（地西他濱）能顯著地減小腫瘤異種嫁接的尺寸（P<0.05）。
臨床藥理和藥物代謝動力學
    SuperGen公司對170例確診的成年MDS患者進行了標記開放性多中心隨機對照臨床研究。試驗組89例患者隨機接受達珂（地西他濱）治療加支持性醫護治療，對照組81例患者隨機僅接受支持醫療。試驗組患者每8小時接受本品治療，劑量為15 mg/m²靜脈滴注3小時，連續用藥3天。每6周使用達珂（地西他濱）治療1次。支持療法包括輸血或血液制品、預防性使用抗菌藥物及生長因子。治療288天后，本品治療組平均總有效率為17％，支持療法組為0（P<0.001）。本品組完全應答率為9%，部分應答率為8%。病理學確診的MDS患者，以達珂（地西他濱）至少治療2個療程，總有效率為21％。此外，本品組13％的患者血液學得到改善，支持療法組改善率僅為7％。

 
Wijermans等用達珂（地西他濱）治療
    具有高危NDS的老年病人，每6周1個療程，每療程持續3天，劑量為15 mg/m²，每療程總劑量在120～150 mg/m²之間。結果在121例中，49％對治療有良好反應，其中20％完全好轉，10％部分好轉，19％血液學指標有改善。 
    Issa等采用達珂（地西他濱）15 mg/m²/天，靜脈滴注>1h，每周5天，連續兩周治療50例（其中，AMI/MDS 44例，CML 5例，ALL 1例），有效率為65％。而Kantarjian等認為達珂（地西他濱）最佳劑量為20 mg/m²/天，靜脈滴注>1h連續5天，且定期重復治療，療效更好。由于MDS的表現異質性，對IPSS系統中度-2和高危病人至少應接受4個療程，部分可達6個療程或更多，為了最大限度地增加低甲基化藥物的療效，應盡可能長期治療。
    目前， 暫時無注射達珂（地西他濱）15 mg/m²。的藥物代謝動力學有效數據。實體瘤患者注射達珂（地西他濱）20~30mg/m2/天，治療72小時后，其藥代動力學數據呈二相性分布特征。總體清除率為（124±19）L/m²/時，終相消除半衰期為（0.51±0．31）小時。達珂（地西他濱）的血漿蛋白結合率可忽略不計（<1％）。人體中的達珂（地西他濱）準確代謝和消除途徑機理尚未研究明確。在肝、粒細胞、腸的上皮組織中，達珂（地西他濱）通過胞二磷膽堿的脫氨作用而消除，但這僅僅是一種可能的途徑。

TAG：達珂 地西他濱 骨髓增生異常綜合征