【藥品名稱】
商品名：達希納/ Tasigna
通用名：尼洛替尼膠囊
英文名：Nilotinib Capsules
漢語拼音：NiluoTini Jiaonang

【主要成份】
本品主要成份為尼洛替尼。

【性狀】
本品為膠囊，內容物為白色至黃色粉末。

【適應癥】
用于對既往治療（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的費城染色體陽性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者。

【用法用量】
推薦劑量為每日2次，每次400mg，間隔約12小時，飯前至少1小時之前或飯后至少2小時之后服用。
只要患者持續受益，本品治療應持續進行。膠囊應用水完整吞服，不應咀嚼或吮吸，不應打開膠囊。手接觸膠囊后應立即清洗。小心不要吸入膠囊中的任何粉末（比如膠囊損壞），也不要讓藥粉接觸皮膚或粘膜。如果發生皮膚接觸，用肥皂和水清洗局部。如果眼睛接觸了藥粉，用水沖洗。如果膠囊中的藥粉撒出，應該用手套和可棄去的濕毛巾擦去，置于密封的容器中正確丟棄。

劑量調整：如果心電圖顯示QTc>480毫秒，則應停止服用本品，及時檢測血清鉀和鎂，如果血清鉀和鎂低于正常值低限，則應補液使之達到正常范圍，并必須檢查合并用藥的情況；如果QTcF恢復到<450毫秒，并與基線值相差不超過20毫秒，則可在2周內恢復本品先前的劑量；如果2周后，QTcF在450-480毫秒之間，則應降低本品劑量至每日1次400mg；如果降低劑量至每日400mg后，QTcF仍>480毫秒，則應停止使用本品。任何1次的劑量調整，均應在7天后復查心電圖。
如果出現血液學毒性（加速期：ANC<0.5×109/升或血小板<10×109/升；慢性期：ANC<1.0×109/升或血小板<50×109/升），應暫停本品的使用，如果2周內加速期患者血象恢復至ANC>1.0×109/升或血小板>20×109/升以上，或者慢性期患者血象恢復至ANC>1.0×109/升或血小板>50×109/升，則可以重新按照初始劑量服用。如果血象仍然低，可考慮減低本品劑量，每日服用1次，每次400mg。
如果出現有顯著臨床意義的中度或嚴重的非血液學毒性，應該中止服藥；一旦毒性緩解，可以恢復每日1次，每次400mg的劑量。如果臨床上適合，可考慮將劑量重新增加至每日2次，每次400mg。
血清脂肪酶升高：如果出現3-4級血清脂肪酶升高，劑量應降低至每日1次，每次400mg或中止服藥。應每月監測血清脂肪酶。
膽紅素和肝轉氨酶升高：如果出現3-4級膽紅素升高，劑量應降低至每日1次，每次400mg或中止服藥。應每月監測膽紅素和轉氨酶。
特殊劑量推薦：
兒童和青少年：尚無在兒童或青少年中進行的臨床研究。所以不推薦用于治療小于18歲的患者。
老年患者：對超過65歲的患者，不需要進行特殊的劑量調整。
腎功能不全的患者：尚無在腎功能不全的患者中進行的臨床研究。
本品及其代謝產物只有少部分經腎排泄，所以預計腎功能不全的患者并不會出現總體清除率的降低。對腎功能不全的患者，不需要進行劑量調整。
肝功能不全的患者：沒有在肝功能不全的患者中對本品進行過研究。所以對轉氨酶超過正常值2.5倍或膽紅素升高超過正常值1.5倍的肝功能不全患者，不推薦本品治療。

【藥物過量】
尚無藥物過量的病例報告。當過量發生時，應密切觀察患者并給予適當的支持治療。

【服藥與進食】
空腹服用(飯前至少1小時之前或飯后至少2小時之后用水完整吞服。).

【禁忌】
對本品活性物質或任何賦形劑成份過敏者；伴有低鉀血癥、低鎂血癥或長QT綜合征的患者禁用。

【注意事項】
骨髓抑制：本品能引起3/4級血小板減少、中性粒細胞減少和貧血。在最初的2個月，應每隔2周做一次全血細胞計數，之后可每個月檢測一次，或者在有臨床指征時進行。骨髓抑制一般是可逆的，可以通過暫時停用本品或降低劑量來控制。
QT間期延長：已經顯示本品能延長心室復極，可通過心電圖上的QT間期檢測出來，呈劑量依賴性。QT間期延長能夠引起尖端扭轉型室性心動過速，可能引起昏厥、驚厥和/或死亡。
本品禁用于低鉀血癥和低鎂血癥或長QT綜合征的患者。在使用本品之前，應糾正低鉀血癥和低鎂血癥，并在治療期間定期監測電解質。避免使用已知延長QT間期的藥物和強CYP3A4抑制劑。在基線時、服藥開始7天后、有臨床指征時定期做心電圖，在劑量調整之后也需要做心電圖。
猝死：在一項正在進行的臨床研究中接受本品治療的867例患者中有5例猝死的報道（0.6%）。在擴展用藥項目中觀察到了相似的發生率。與尼洛替尼相關的早發猝死提示這可能與心室復極化的異常有關。
血清脂肪酶升高：使用本品會引起血清脂肪酶升高。建議慎用于有胰腺炎病史的患者。應該定期監測血清脂肪酶水平。
肝功能異常：使用本品可能引起膽紅素、ALT/AST和堿性磷酸酶升高，應定期進行肝功能檢測。
電解質異常：使用本品可能引起低磷、低鉀、高鉀、低鈣和低鈉血癥。在開始使用本品之前必須糾正電解質異常，治療過程中應定期監測電解質。
藥物相互作用：避免使用CYP3A4強誘導劑或延長QT間期的藥物。如果患者必須使用這樣的藥物治療，應該考慮停止本品的服用；如果不能停止本品的治療，并需要同時服用上述藥物時，應密切監測QT間期。
食物的作用：進食會使本品的生物利用度增加。本品不應與食物一起服用。服藥前2小時之內和服藥后1小時之內避免進食。應該避免進食葡萄柚汁和其它已知的有抑制CYP3A4作用的食物。
肝損害：在肝損害的患者中尚未進行過對本品的研究。臨床研究已經排除了ALT和/或AST>2.5（或>5，如果與疾病相關的話）倍正常值上限和/或總膽紅素>1.5倍正常值上限的患者。本品主要經肝代謝，因此，肝損害患者的本品暴露量可能增加，推薦在肝損害的患者中謹慎使用，并且應該密切監測這些患者的QT間期延長。
乳糖：本品含有乳糖，所以對于有遺傳性半乳糖不耐受問題、嚴重的乳糖缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收障礙的患者，不推薦使用本品。
實驗室檢查：在最初的2個月，應每隔2周做一次全血細胞計數，之后可每個月檢測一次。應定期檢查生化。在基線時、服藥開始7天后、有臨床指征時應定期做心電圖，在劑量調整之后也應該做心電圖。對接受本品的患者，應該根據醫生的判斷進行一定頻率的實驗室檢查。
對駕駛能力和操作機器能力的影響：尚未進行過本品對駕駛能力和操作機器能力的影響的研究。不良反應中如頭昏、惡心和嘔吐，在本品治療期間是有可能出現的，所以駕駛或操作機器時應該謹慎。

【兒童用藥】
尚無在兒童或青少年中進行的臨床研究，所以不推薦用于治療小于18歲的患者。

【老年患者用藥】
對超過65歲的患者，不需要進行特殊的劑量調整。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】
孕婦及哺乳期婦女禁用。

【不良反應】
主要毒性是骨髓抑制，皮疹、瘙癢、惡心、頭痛、疲勞、便秘和腹瀉。觀察到骨痛、關節炎、肌肉痙攣、外周水腫、胸膜和心包積液、水潴留和心衰、胃腸道出血、中樞神經系統出血和QTc間期>500毫秒。其他不良反應參見產品說明書。

【藥物相互作用】
可能增加本品血清濃度的藥物：本品是經肝臟中的CYP3A4代謝的，所以也是多重藥物外排泵P-糖蛋白（Pgp）的底物。在健康受試者中，當與CYP3A4強抑制劑酮康唑合用時，本品的生物利用度增加了3倍。所以應該避免與酮康唑或其它CYP3A4強抑制劑（如伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韋和其它蛋白酶抑制劑）同時使用。可以考慮沒有或僅有弱的CYP3A4抑制作用的替代的合并用藥。
可能減少本品血清濃度的藥物：同時服用CYP3A4誘導劑（如利福平、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英和貫葉連翹）可能減少本品的暴露。在需要使用CYP3A4誘導劑的患者中，應該考慮替代的具有較小酶誘導作用的藥物。
可能被本品改變血清濃度的藥物：在體外，本品是CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9和CYP2D6的競爭性抑制劑。在健康受試者中，服用單劑本品和咪達唑侖，咪達唑侖的暴露增加了30%。當同時服用本品和這些酶的治療指數窄的底物時，應該謹慎。在進行香豆素（CYP2C9和CYP3A4的底物）治療的患者中，應該增加對INR的監測。
抗心律失常藥和其它可能延長QT間期的藥物：本品應該慎用于患有或可能發生QT間期延長的患者，包括服用抗心律失常藥物，如服用胺碘酮、丙吡胺、普魯卡因胺、奎尼丁、索他洛爾，或服用其它可能導致QT間期延長的藥物，如氯喹、鹵泛群、克拉霉素、氟哌啶醇和美沙酮。

【FDA妊娠分級】
有危害性，但盡管如此，孕婦用藥后絕對有益（例如用該藥物來挽救孕婦的生命，或治療用其他較安全的藥物無效的嚴重疾病）。

【藥理作用】
在CML的鼠科動物模型中，尼洛替尼選擇性地與Bcr-Abl激酶的ATP結合位點高度結合，在細胞系中和原發的Ph+CML白血病細胞中，抑制細胞增殖并延長生存期。本品能有效對抗伊馬替尼耐藥突變形式的Bcr-Abl。在治療劑量，本品也能抑制PDGFR和c-Kit激酶。

【藥代動力學】
吸收：絕對生物利用度未知。如果生物利用度的計算基于口服14C標記的本品后，在糞便中的檢測到的放射活性的話，則結果為大約30%。達峰時間（Tmax）為3小時。與食物同服時相比空腹條件服用時，血藥峰濃度（Cmax）和藥-時曲線下面積（AUC）分別高出112%和82%。進餐后30分鐘或2小時后服用，本品的生物利用度分別增加29%和15%。本品的吸收是可飽和的。
分布：大約98%的本品與血漿蛋白結合（白蛋白和α1-酸糖蛋白）。本品的全血-血漿比是0.68。估計分布容積為174升。尚未對是否透過腦脊液進行研究。
代謝：本品經肝臟代謝，主要代謝途徑是通過CYP3A4去甲基和羥基化。本品是血清中的主要循環成分（87.5%），其代謝產物對本品的藥理作用無顯著貢獻。
消除：在健康受試者中，服用單劑放射標記的本品后，超過90%的劑量在7天內消除，主要從糞便中。母體藥物占68.5%，以代謝產物形式排泄的占21.4%。在尿中排泄的占4.5%（以葡萄糖苷酸的形式）。從多次每日劑量的藥物代謝動力學研究中得出的消除半衰期約為17小時。

【貯藏】
30°C以下保存。

【有效期】
24個月。

【批準文號】
注冊證號H20090606

【生產企業】
企業名稱：Novartis Pharma Stein AG

TAG：達希納 尼洛替尼膠囊