【藥品名稱】
通用名：依西美坦片
商品名：依斯坦
英文名：Exemestane Tablets
漢語拼音：Yiximeitan Pian

【成分】
本品主要成份及其化學(xué)名稱：6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。

【性狀】
本品為白色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

【藥理毒理】
藥理作用
乳腺癌細(xì)胞的生長可依賴于雌激素的存在，女性絕經(jīng)期后循環(huán)中的雌激素（雌酮和雌二醇）主要由外周組織中的芳香酶將腎上腺和卵巢中的雄激素（雄烯二酮和睪酮）轉(zhuǎn)化而來。通過抑制芳香酶來阻止雌激素生成是一種有效的選擇性治療絕經(jīng)后激素依賴性乳腺癌的方法。依西美坦為一種不可逆性甾體芳香酶滅活劑，結(jié)構(gòu)上與該酶的自然底物雄烯二酮相似，為芳香酶的偽底物，可通過不可逆地與該酶的活性位點(diǎn)結(jié)合而使其失活（該作用也稱"自毀性抑制"），從而明顯降低絕經(jīng)婦女血液循環(huán)中的雌激素水平，但對(duì)腎上腺中皮質(zhì)類固醇和醛固醇的生物合成無明顯影響。在高于抑制芳香酶作用濃度的600倍時(shí)，對(duì)類固醇生成途徑中的其他酶不產(chǎn)生明顯影響。
毒理研究
單次給藥毒性：小鼠單次經(jīng)口給藥劑量達(dá)3200mg/kg（按體表面積計(jì)算，約為人臨床推薦劑量的640倍）時(shí)，出現(xiàn)死亡。大鼠和犬單次劑量分別為5000mg/kg和3000mg/kg（按體表面積計(jì)算，分別約為人臨床推薦劑量的2000倍和4000倍）時(shí)，動(dòng)物出現(xiàn)死亡。小鼠和犬單次給藥劑量分別達(dá)400mg/kg和3000mg/kg（按體表面積計(jì)算，分別約為人臨床推薦劑量的80倍和4000倍）時(shí)，動(dòng)物出現(xiàn)驚厥。
臨床研究中，健康人本品單次給藥劑量達(dá)800mg/kg及晚期乳腺癌患者劑量高達(dá)600mg連續(xù)給藥12周時(shí)，均表現(xiàn)出良好的耐受性。
生殖毒性：交配前14天至妊娠15-20天內(nèi)，大鼠給予本品，泌乳期繼續(xù)給藥21天，其劑量為4mg/kg/日（按體表面積計(jì)算，相當(dāng)于人臨床推薦劑量的1.5倍）時(shí)，出現(xiàn)胎盤重量增加；劑量大于或等于20mg/kg/日時(shí)，出現(xiàn)妊娠期延長、分娩異常或困難，同時(shí)也觀察到吸收胎增加、活胎數(shù)減少、胎仔重量降低、骨化延遲。妊娠大鼠器官形成期給藥劑量小于或等于810mg/kg（按體表面積計(jì)算，約為人臨床推薦劑量的320倍）時(shí)，未出現(xiàn)明顯致畸胎作用。家兔器官形成期給藥劑量90mg/kg/日（按體表面積計(jì)算，約為推薦人臨床用劑量的70倍）時(shí)，出現(xiàn)胎盤重量降低；劑量為270mg/kg/日時(shí)，出現(xiàn)流產(chǎn)、吸收胎增加和胎兔體重降低；劑量小于或等于270mg/kg/日（按體表面積計(jì)算，約為人臨床推薦劑量的210倍）時(shí)，家兔畸形率未見增加。目前尚無本品對(duì)孕婦影響的臨床研究資料，若妊娠期服用本品，應(yīng)告之患者本品對(duì)胎兒的潛在危害性和出現(xiàn)流產(chǎn)的潛在危險(xiǎn)。
交配前63天及合籠期間，雄性大鼠給藥500mg/kg/日（按體表面積計(jì)算，約為人臨床推薦量的200倍）時(shí)，可使與之交配的未給藥雌性大鼠的生育力降低。本品劑量為20mg/kg/日（按體表面積計(jì)算，相當(dāng)于人臨床推薦劑量的8倍）時(shí)，對(duì)雌性大鼠生育力參數(shù)（如卵巢功能、交配行為、受孕率）無影響，但使平均窩仔數(shù)降低。另外，在一般毒性研究中，按體表面積計(jì)算，給藥量為人臨床推薦劑量的3-20倍時(shí)，小鼠、大鼠及犬均不同程度地出現(xiàn)卵巢改變，包括過度增生、卵巢囊腫數(shù)增多及黃體數(shù)減少。
大鼠經(jīng)口給予放射標(biāo)記的14C-依西美坦1mg/kg后，發(fā)現(xiàn)其可通過胎盤，給藥后15分鐘在乳汁中出現(xiàn)帶放射活性的依西美坦，上述劑量下，單次給藥后24小時(shí)，本品及其代謝物在母體與胎兒血液中的濃度相當(dāng)。尚不知本品是否通過人乳汁分泌。因許多藥物可經(jīng)乳汁分泌，故哺乳期婦女應(yīng)慎用本品。
遺傳毒性：本品在Ames試驗(yàn)和V79中國倉鼠肺細(xì)胞試驗(yàn)中未表現(xiàn)出致突變作用。在體外無代謝活化的情況下，對(duì)人淋巴細(xì)胞表現(xiàn)出致突變作用，但小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果陰性。本品不增加大鼠肝細(xì)胞的程序外DNA合成。
致癌性：目前尚無本品致癌作用的研究資料。

【藥代動(dòng)力學(xué)】
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告，絕經(jīng)的健康女性口服放射標(biāo)記的依西美坦后，吸收迅速，至少42%的依西美坦在胃腸道被吸收；食用高脂肪餐后，血漿中依西美坦水平上升約40%。依西美坦在各組織中廣泛分布，其血漿蛋白結(jié)合率為90%。依西美坦的代謝率廣泛，主要通過6-位亞甲基的氧化和17-位酮基還原進(jìn)行代謝，代謝產(chǎn)物無活性或抑制芳香酶活性較弱，其代謝物主要從尿和糞中排泄，約各占40%左右，尿中排出的原形藥物低于給藥量的1%。依西美坦的平均終末半衰期為24小時(shí)。
乳腺癌晚期絕經(jīng)后女性的吸收較健康絕經(jīng)女性快，達(dá)峰時(shí)間分別為1.2小時(shí)和2.9小時(shí)。重復(fù)給藥后，乳腺癌晚期患者的平均口服清除率較健康絕經(jīng)女性低45%，而循環(huán)中的水平較高；其平均AUC是健康女性的2倍。
中或重度肝腎功能不全者，單次口服依西美坦后的AUC較健康志愿者高3倍。

【適應(yīng)癥】
適用于以他莫昔芬治療后病情進(jìn)展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者。

【用法用量】
一次一片（25mg），一日一次，飯后口服。輕度肝腎功能不全者不需調(diào)整給藥劑量。

【不良反應(yīng)】
本品主要不良反應(yīng)有：惡心、口干、便秘、腹瀉、頭暈、失眠、皮疹、疲勞、發(fā)熱、浮腫、疼痛、嘔吐、腹痛、食欲增加、體重增加等。其次文獻(xiàn)報(bào)道還有高血壓、抑郁、焦慮、呼吸困難、咳嗽。其他還有淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、肝功能指標(biāo)（如丙氨酸轉(zhuǎn)移酶等）異常等。在臨床試驗(yàn)中，只有3%的病人由于不良反應(yīng)終止治療，主要在依西美坦治療的前10周內(nèi)；由于不良反應(yīng)在后期終止治療者不常見（0.3%）。

【禁忌】
對(duì)本品或本品內(nèi)賦形劑過敏的患者禁用。

【注意事項(xiàng)】
絕經(jīng)前的女性患者一般不用依西美坦片劑。依西美坦不可與雌激素類藥物連用，以免出現(xiàn)干擾作用。中、重度肝功能、腎功能不全者慎用。超量服用依西美坦可使其非致命性不良反應(yīng)增加。運(yùn)動(dòng)員慎用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】
禁用

【兒童用藥】
禁用

【老年患者用藥】
無特別的注意事項(xiàng)

【藥物相互作用】
本品不可與雌激素類藥物合用，以免拮抗本品的藥效作用；依西美坦主要經(jīng)細(xì)胞色素P-450 3A4（CYP3A4）代謝，但與強(qiáng)效的CYP3A4抑制劑（酮康唑）合用時(shí)，本品的藥動(dòng)學(xué)未發(fā)生改變，因此似乎CYP同2酶抑制劑對(duì)本品的藥動(dòng)學(xué)無顯著影響。但不排除已知的CYP3A4誘導(dǎo)劑降低血漿中依西美坦水平的可能性。

【藥物過量】
在健康女性志愿者中進(jìn)行了高達(dá)800mg單劑量的臨床實(shí)驗(yàn)；在絕經(jīng)后晚期乳腺癌婦女中進(jìn)行了高至600mg/日共12周的臨床試驗(yàn)，這些劑量下受試者耐受性良好。
藥物過量時(shí)無特殊解毒劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行一般的支持護(hù)理，如：經(jīng)常檢查生命體征以及密切觀察病人等。

【規(guī)格】
25mg

【貯藏】
遮光，密封，置陰涼處保存。

【包裝】
10片/瓶，塑料瓶包裝

【有效期】
2年

【批準(zhǔn)文號(hào)】
國藥準(zhǔn)字H20020010

【生產(chǎn)企業(yè)】
海南通用同盟藥業(yè)有限公司

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