【藥品名稱】
商品名：今又生
通用名：重組人p53腺病毒注射液
英文名：Recombinant Human Ad-p53 Injection
漢語拼音：Chongzuren p53 Xianbingdu Zhusheye

【注冊商標】
今又生（Gendicine）

【成份】
重組腺病毒-p53基因顆粒

【性狀】
本品為淡白色澄明液體

【藥理作用】
本品是由5型腺病毒載體與人p53基因重組的腫瘤基因治療制品。研究表明，p53基因指導合成P53蛋白，在正常組織中，P53蛋白的表達量很低，在受到DNA損傷等刺激時，P53蛋白表達量升高，發揮細胞增殖調控作用，抑制細胞分裂，誘導細胞凋亡；不同類型的腫瘤中，p53基因突變頻率可高達50～70%。本品瘤內注射，可通過腺病毒感染將p53基因導入腫瘤細胞，表達P53蛋白，從而發揮抑制細胞分裂，誘導腫瘤細胞凋亡的作用，而對正常細胞無損傷。高表達的P53蛋白質能有效刺激機體的特異性抗腫瘤免疫反應，局部注射可吸引T淋巴細胞等腫瘤殺傷性細胞聚集在瘤組織。p53腫瘤抑制基因是細胞內關鍵的"看家基因" ，具有上調多種抗癌基因和下調多種癌基因的活性，并有抑制血管內皮生長因子（VEGF）基因和藥物多抗性（MDR）基因表達的作用。

【長期毒性】
恒河猴肌肉注射本品，劑量分別為患者臨床擬用劑量的7.5和75倍（按每公斤體重給藥量折算），連續16天，給藥結束時，高劑量組2/12動物腎組織出現輕微病理損傷。給藥14天時，動物血清中出現腺病毒中和抗體。給藥結束時，PCR法檢測可見動物肺臟、肝臟和腎臟組織中有腺病毒基因分布，免疫組化染色法檢測到腸、肺臟、膀胱和腎臟中有P53蛋白表達。停藥3周后，p53基因和P53蛋白仍存在于上述組織中。

【遺傳毒性】
采用本品進行中國倉鼠肺細胞（CHL）染色體畸變試驗和小鼠骨髓微核試驗，試驗結果均為陰性。該品屬缺陷性重組腺病毒，在體內對細胞只發生一次性感染，不能繁殖，亦不會導致人群傳染和環境污染。腺病毒DNA不整合到人細胞基因組中，無遺傳毒性。

【藥代動力學】
動物體內實驗表明：局部或全身注射后1小時內，該重組腺病毒體進入腫瘤細胞。注射后3小時，p53基因開始表達，并生成P53蛋白質；12小時時表達率為47%，第3天達到高峰，第5天降至30%，14天內仍可檢出。3星期后，進入細胞的重組腺病毒DNA即被降解。腫瘤局部注射主要分布在局部，在其他組織和器官的分布難以檢出，未見從尿、糞、膽汁中排泄。

【臨床研究】
由北京同仁醫院完成的I期臨床對喉癌病人進行耐受性試驗結果顯示，瘤內局部注射本品，在1012VP劑量下，主要不良反應為發熱，推薦II期臨床研究劑量為1012VP/次/周。
由北京腫瘤醫院等4家醫院共同完成對頭頸部鱗癌的II期臨床試驗。其中可評價病例為本品局部注射與放療聯合應用治療鼻咽癌。應用本品組31例，同期單純放療對照組30例，本品用量為1×1012VP，每周一次，共注射8次。結果，按瘤灶進行分析，試驗組31個瘤灶中CR（腫瘤完全消退）16個、PR（腫瘤部分消退）14個；對照組40個瘤灶中，CR5個，PR28個。在后續積累的本品臨床應用的鼻咽癌病例中，放療＋基因治療的16例受試者中，17個瘤灶，用藥8周，取得CR9個、PR8個；單純放療病例11例，瘤灶20個，經8周治療，取得CR0個、PR13個。上述結果初步提示本品與放療聯合使用，對鼻咽癌局部腫塊的縮小具有明顯療效。
惡性腫瘤作為全身性疾病，影響預后的因素除局部腫瘤的大小、惡性程度的高低外，其緩解期的長短、復發的狀況、遠處轉移的發生也是影響患者生存期的重要因素。本品作為基因治療藥物，對患者本身的預后，如緩解期、進展時間、中位生存時間、無病生存率（1年或3年）的影響，目前尚無充分資料加以證實。同時由于本品的用藥方法為瘤內局部多點注射，其對遠處轉移發生率是否會帶來影響尚無資料證實。
在本品的I、II期臨床研究以及后續的積累病例中，共107例患者使用本品。應用后的主要不良反應為自限性發熱約5小時，發生率近80%；按806人次計算，發熱率占32%，體溫37.5-39.5℃。無一例過敏反應。本品作為基因治療品種，其臨床應用所帶來的遠期和潛在安全性問題同樣應受到關注，但目前尚無相關的試驗資料。

【適應癥】
本品與放射治療聯合可試用于現有治療方法無效的晚期鼻咽癌的治療。

【用法用量】
在放射治療前72小時開始瘤內注射。每周一次，每次1012VP，四周為一個療程。根據病情，可使用1-2個療程。
用前從-20℃取出，待完全融化后，輕輕混勻，盡量勿使藥液沾染瓶蓋。對直徑≥4cm的腫瘤，用生理鹽水稀釋至4ml；對直徑≤4cm的腫瘤，稀釋至2ml，瘤組織局部多點注射。

【不良反應】
部分患者用藥后出現 I/II度自限性發熱。一些病人會出現寒戰、注射部位疼痛、出血。其他有可能偶爾出現的不良反應是惡心、嘔吐、腹瀉、出血和應激性過敏反應。如果熱度較高，病人感覺不適時，可酌情使用一般退熱藥處理。
在世界范圍內，基因治療的臨床試驗研究歷史已有13年，人們對其安全性方面的了解仍很有限。目前國內外有關初步研究結果表明，腺病毒載體具有較強的免疫原性及一定的細胞毒性，如使用劑量過大或給藥方式不當，可引起嚴重的不良反應，但如控制好臨床注射劑量和病人的基礎情況，采用局部給藥的方式則基本上是安全的，臨床常見不良反應為發熱、寒戰和局部反應等。由于現階段的臨床使用經驗有限，尚不能肯定在此劑量范圍內絕對不會引起其它較嚴重不良反應。另外，本品中存在一定量的復制型腺病毒（小于1RCA/3×1010VP），該限量標準依據國外同類制劑的標準及國內相關指導原則制定。雖然腺病毒對于健康人來說是不會引起嚴重不良反應，但對于某些特殊患者（如處于免疫抑制的病人）來說，則可能引起嚴重后果。因此，臨床使用過程中仍應密切關注可能發生的各種不良反應，并準備好相應的救治及對癥處理措施。

【注意事項】
1. 由于本品為瘤內注射用藥，因此使用時應充分考慮腫瘤轉移的可能性。
2. -20oC冷藏保存，用前拿出，防止反復凍融。
3. 操作時注意防止藥液產生泡沫或飛濺出來。若發生手、臉等皮膚及物品污染，請立即用75%酒精擦試，再用清水沖洗。若飛濺入眼睛、口、鼻等粘膜，即用清水反復沖洗。
4. 應嚴格按本說明書中的用法用量使用本品，不得隨意增加劑量或改變給藥途徑。
5. 本品必須在三甲醫院內并在有經驗的臨床醫師指導下使用。

【禁忌】
1. 在病人有全身感染、發熱等中毒癥狀時禁用。
2. 對本品過敏者禁用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】
目前尚無有關孕婦和哺乳期婦女應用的資料，考慮到本品為基因治療產品，因此，孕婦和哺乳期婦女應禁止使用。

【藥物相互作用】
由于本品屬基因工程改造的活病毒，因此勿與有效的抗病毒藥物同時使用。

【藥物過量】
過度超劑量使用可能引起比較強烈的發熱及過敏反應。

【規格】
1×1012VP/支。

【貯藏】
-20℃保存。

【包裝】
2ml西林瓶包裝，每小盒裝1支。

【有效期】
36個月。

【批準文號】
國藥準字S20040004

【生產企業】
深圳市賽百諾基因技術有限公司

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