【藥品名稱】
商品名稱：里葆多
通用名稱：鹽酸多柔比星脂質體注射液
英文名稱：Doxorubicin Hydrochloride Liposome Injection

【成份】
本品活性成份為鹽酸多柔比星，是從一種波塞鏈霉菌表灰變種 (Streptomyces peucetius var.caesius)培養液中提取得到的蒽環類細胞毒性抗生素。

【性狀】
本品是一種脂質體制劑，系將鹽酸多柔比星包封于聚乙二醇化(PEG化)的，表面結合有甲氧基聚乙二醇（MPEG）的脂質體中，可以保護脂質體免受單核巨噬細胞系統（MPS）識別，從而延長其在血液循環中的時間。
本品為無菌、半透明紅色混懸液，每瓶10ml，含鹽酸多柔比星2mg/ml，是用于單劑量靜脈滴注的濃縮液。

【適應癥】
本品可用于低CD4（＜200CD4淋巴細胞/mm3）及有廣泛皮膚粘膜內臟疾病的與艾滋病相關的卡波氏肉瘤（AIDS-KS）病人。
本品可用作一線全身化療藥物，或者用作治療病情有進展的AIDS-KS病人的二線化療藥物，也可用于不能耐受下列兩種以上藥物聯合化療的病人：長春新堿、博萊霉素和多柔比星（或其他蒽環類抗生素）。
脂質體多柔比星在國外還被批準用于乳腺癌、卵巢癌和多發性骨髓瘤等惡性腫瘤。

【用法用量】
本品應為每2-3周靜脈內給藥20mg/m2，給藥間隔不宜少于10天，因為不能排除藥物蓄積和毒性增強的可能。病人應持續治療2-3個月以產生療效。為保持一定的療效，在需要時繼續給藥。本品用250毫升5%葡萄糖注射液稀釋，靜脈滴注30分鐘以上。禁止大劑量注射或給用未經稀釋的藥液。
建議本品滴注管與5%葡萄糖滴注管相連接以進一步稀釋并最大限度地減少血栓形成和外滲危險。本品禁用于肌肉和皮下注射。肝功能不全病人：對少數肝功能不全病人（膽紅素值達4mg/dl）給予20mg/m2本品，血漿清除率和清除半衰期未見變化。然而在取得進一步的經驗之前，根據以往鹽酸多柔比星的使用經驗，對于肝功能不全的病人本品的給藥量要減少。
建議當膽紅素高于以下數值時考慮減少用量：血清膽紅素1.2-3.0mg/dl，用常用量的；大于3mg/dl時用常用量的。腎功能不全病人：由于多柔比星由肝臟代謝和經膽汁排泄，故使用本品時劑量不需作調整。脾切除病人：目前尚無本品用于脾切除病人的經驗，故不推薦使用。

【不良反應】
骨髓抑制和口腔潰瘍：存在骨髓抑制和口腔潰瘍時不可重復使用本品，后者可能存在口腔燒灼感的先兆癥狀，出現癥狀時應不再使用。多柔比星使用后10天左右可出現明顯的骨髓抑制，故不管是血液疾病或非血液疾病患者都應常規監測血象。
心臟毒性：心臟毒性可表現為心動過緩，包括室上性心動過緩和心電圖改變，建議常規監測心電圖，對已有心功能損害的患者需格外小心，累積劑量超過450-500mg/m2時須特別小心，超過該劑量水平時，發生不可逆性充血性心力衰竭的危險性大大增加。當考慮多柔比星的用藥總量時，應對患者以往或同時使用其他有明顯心臟毒性藥物，如高劑量靜脈給藥的環磷酰胺，縱隔放療或相關的蒽環類化合物如柔紅霉素的使用情況進行綜合評定。已證實每周給予多柔比星比每3周給予多柔比星的心臟毒性要低，這樣可允許患者得到較高的累積劑量的治療。必須注意心力衰竭可在用藥后幾周出現，且可能對治療無反應。建議檢測基礎心電圖，并在用藥期間和用藥后即刻做心電圖隨訪。一過性心電圖改變，如T波低平，S-T段下降和心律失常，并不認為是停止使用藥物的指征。現在認為QRS波降低是心臟毒性較為特異的表現。如果出現這個變化，須慎重權衡繼續用藥治療的益處及發生不可逆性心臟損害的危險兩者間的關系。嚴重的心力衰竭可突然發生，而預先無心電圖改變。
胃腸道反應：嘔吐、惡心和腹瀉也可發生。其他：肝腎功能異常，脫發也是常見現象，包括干擾胡子的生長，不過停藥后所有的毛發可恢復正常生長。

【禁忌】
本品禁用于對本品活性成份或其他成份過敏的病人。也不能用于孕婦和哺乳期婦女。對于使用α干擾素進行局部或全身治療有效的AIDS-KS病人，禁用本品。

【注意事項】
心臟損害：所有接受本品治療的病人均須經常進行心電圖監測。發生一過性心電圖改變如T波平坦，S-T段壓低和心律失常等時不必立即中止本品治療。然而，QRS復合波減小則是心臟毒性的重要指征。當出現這一改變時，應考慮采用檢測蒽環類藥物心臟損害最可靠的方法進行檢查，如心肌內膜活檢。
骨髓抑制：許多使用本品治療的AIDS-KS病人均有艾滋病或許多合用藥物等引起的基礎骨髓抑制。對于這類病人，骨髓抑制看來是劑量限制性不良反應。由于可能發生骨髓抑制。故在用藥期間應經常檢查血細胞計數，至少在每次用藥前作檢查。持續性骨髓抑制可導致重復感染和出血。
糖尿病人：應注意本品每瓶內含蔗糖，而且滴注時用5%葡萄糖注射液稀釋。
對駕車和操作機器的影響：雖然至今的研究中本品并不影響駕駛能力，但使用本品偶爾出現（<5%）頭暈和嗜睡。所以有上述反應的病人應避免駕車和操作機器。

【孕婦和哺乳期婦女用藥】
孕婦和哺乳期婦女禁用。

【兒童用藥】
關于18歲以下病人使用本品的安全性和有效性尚未確定。

【老年患者用藥】
60歲以上病人使用本品的安全性和有效性尚未確定。

【藥物相互作用】
未對本品正式進行相互作用研究。但對于已知與多柔比星可產生相互作用的藥物，在合用時就注意。雖無正式的研究報告，但本品與其他鹽酸多柔比星制劑一樣，會增強其他抗癌治療的毒性。已有報道合用鹽酸多柔比星會加重環磷酰胺導致的出血性膀胱炎，增強巰嘌呤的肝細胞毒性。所以同時合用其他細胞毒性藥物，特別是骨髓毒性藥物時需謹慎。

【藥物過量】
鹽酸多柔比星急性過量可加重粘膜炎，白細胞減少和血小板減少等毒性反應。嚴重骨髓抑制患者出現急性用藥過量的治療措施為住院、抗生素療法、輸注血小板和粒細胞，對癥治療粘膜炎。

【藥理作用】
藥物可穿透進入細胞，與染色體結合。實驗顯示，多柔比星的平面環插入堿基對之間從而與DNA結合形成復合物，嚴重干擾DNA合成、DNA依賴性RNA合成和蛋白質合成。但通過該機制產生抗增生作用所需的多柔比星濃度比臨床治療中腫瘤部位的藥物濃度要高。近期的實驗顯示藥物插入DNA引發拓撲異構酶II裂解DNA，從而破壞DNA的第三級結構。這一作用在臨床治療的藥物濃度即可見。多柔比星還與氧化/還原作用有關：一系列NADPH依賴性的細胞還原酶可還原多柔比星為半醌自由基，再與分子氧反應產生高反應活性的細胞毒化合物如過氧化物、活性的氫氧基和過氧化氫，自由基形成與多柔比星的心臟毒性作用有關。多柔比星的更進一步作用部位可能在細胞膜：與細胞膜上的脂結合影響各種不同的功能。多柔比星的細胞毒作用和/或抗增生作用可以是上述任何一種機制的結果，也可能還有其他作用機制存在。
研究顯示多柔比星在整個細胞周期均有活性作用，包括在細胞間期。故快速增生組織如腫瘤組織（但也包括骨髓、胃腸道和粘膜、毛囊）是對多柔比星抗增生作用最敏感的。

【毒理研究】
用本品對動物進行多劑量給藥的研究中所顯示的毒性與人體長期滴注鹽酸多柔比星的結果相近。本品是將鹽酸多柔比星包封并隱匿于脂質體中，因而其毒性反應的程度有所不同。
心臟毒性：兔的研究表明，合用本品的心臟毒性低于使用一般鹽酸多柔比星制劑。皮膚毒性：在大鼠和狗進行的重復給藥試驗中，用相當于臨床應用的劑量可見嚴重的皮膚炎癥和潰瘍形成。在狗的研究中，降低給藥劑量或者延長給藥間隔可減少這些損傷的發生率和減輕嚴重程度。在長期靜脈滴注用藥的病人中也可見近似的皮膚損害，如手掌-足底紅斑性感覺遲鈍。
過敏反應：在狗的重復給藥毒理研究中，給予脂質體（安慰劑）可見以下急性反應：低血壓、粘膜蒼白、流涎、嘔吐和活動過多而后活動減少及嗜睡。狗使用本品和多柔比星可見相似但不很嚴重的反應，預給抗組胺藥可以減輕低血壓反應。然而這一反應并無生命危險，狗在停藥后可迅速恢復正常。
局部毒性：皮下耐受性試驗顯示本品與鹽酸多柔比星相比，在發生藥液外滲下所產生的局部刺激或損害較輕。
致突變性和致癌性：雖然本品尚未進行該方面研究，但本品的藥理活性成份鹽酸多柔比星具有致突變作用和致癌作用。脂質體（安慰劑）無致突變作用和致癌作用。
生殖毒性：小鼠給予本品單劑量（36mg/kg）導致輕至中度的卵巢或睪丸萎縮。大鼠重復給藥（≥(greaterthanorequalto)0.25mg/kg天）會導致睪丸重量下降和精子減少。狗重復給藥（1mg/kg/天）后觀察到曲細精管彌散性變性和精子顯著減少。

【藥代動力學】
本品是一種長循環周期的鹽酸多柔比星脂質體，它在卡波氏肉瘤中的濃度比正常皮膚高。脂質體表面含有親水聚合物甲氧基聚乙二醇（MPEG）。這些線性排列的MPEG基團從脂質體表面擴散形成一層保護膜，后者可減少脂類雙分子層與血漿組分之間的相互作用。這可以延長本品脂質體在血循環中的時間，這些脂質體很小（平均直徑大約100nm），足以通過腫瘤的給養血管完整地滲透出來。在對C-26結腸癌腫瘤小鼠卡波氏肉瘤樣損害的轉基因小鼠實驗中，有證據表明脂質體從血管中滲出并進入和蓄積在腫瘤中。這種脂質體具有低滲透性類脂基質與內部水性緩沖系統，兩者協同保持鹽酸多柔比星在血循環中處于包裹狀態。

【貯藏】
未開封的藥瓶應保存在2-8C環境下，避免冷凍。本品用5%葡萄糖注射液稀釋后供靜脈滴注的藥液應立即使用。稀釋液不立即使用時應保存在2-8C環境下，不超過24小時。藥液未用完的藥瓶應丟棄。

【有效期】
18個月

【規格】
20mg/10ml/瓶

【批準文號】
國藥準字H20084432

【生產企業】
上海復旦張江生物醫藥股份有限公司

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