蘇立(替吉奧膠囊)

【藥品名稱】
通用名稱：替吉奧膠囊
商品名稱：蘇立
英文名稱：Tegafur，Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules
漢語拼音：Tiji ao Jiaonang

【成份】
本品為復方制劑，每粒膠囊含：
20mg規格：替加氟20mg，吉美嘧啶5.80mg，奧替拉西鉀19.6mg。
25mg規格：替加氟25mg，吉美嘧啶7.25mg，奧替拉西鉀24.5mg。

【性狀】
本品為膠囊劑，內容物為白色或類白色顆粒或細粉。

【適應癥】
不能切除的局部晚期或轉移性胃癌。

【規格】
（1）20mg （2）25mg

【用法用量】
替吉奧膠囊聯合順鉑用于治療不能切除的局部晚期或轉移性胃癌患者：
一般情況下，根據體表面積按照下表決定成人的首次劑量。
用法為每日2次、早晚餐后口服，連續給藥28天，休息14天，為一個治療周期。給藥直至患者病情惡化或無法耐受為止。
體表面積（m2） 首次劑量（按替加氟計）
＜1.25 每次40mg
≥1.25～＜1.5 每次50mg
≥1.5 每次60mg
可根據患者情況增減給藥量。每次給藥量按40mg、50mg、60mg、75mg四個劑量等級順序遞增或遞減。若未見本藥所導致的實驗室檢查（血常規、肝腎功能）異常和胃腸道癥狀等安全性問題，且醫師判斷有必要增量時，則可按照上述順序增加一個劑量等級，上限為75mg/次。如需減量，則按照劑量等級遞減，下限為40mg/次。連續口服21天、休息14天，給藥第8天靜脈滴注順鉑60mg/m2，為一個治療周期。給藥直至患者病情惡化或無法耐受為止。
用法用量的注意事項：
1、可根據患者情況，參照下述標準增減給藥量
減量 首次劑量 增量
停藥 每次40mg 每次50mg
停藥←每次40mg 每次50mg 每次60mg
停藥←每次40mg←50mg 每次60mg 每次75mg
每個周期內增量不得超過一個劑量等級。
2、若需縮短化療間期，須確認無本藥所導致的實驗室檢查（血常規、肝腎功能）異常和胃腸道癥狀等安全性問題，但化療間期不得少于7天。不能手術或復發性乳腺癌患者縮短化療間期的安全性尚未得到證實（無臨床用藥經驗）。
3、為避免骨髓抑制和暴發性肝炎等嚴重不良反應，每次化療開始前須進行實驗室檢查（血常規和肝腎功能）、全面觀察患者的狀況，化療期間至少每2周進行1次檢查。如發現任何異常，必須采取相應措施，如延長化療間期，按上述規定減量或停藥。第一治療周期或增量時更須密切觀察和檢查（詳見[臨床試驗]）。
4、基礎研究（大鼠）發現空腹服藥可改變奧替拉西鉀的生物利用度，導致其對氟尿嘧啶磷酸化的抑制作用減弱，從而降低本藥的抗腫瘤作用，故須餐后服用。
患者使用注意事項：
患者用藥時應注意：
本藥為鋁塑泡罩包裝（PTP），應告知患者服藥前需將藥物由泡罩中壓出。曾有報道患者誤將鋁箔板服下，導致食道穿孔，引起嚴重并發癥如縱膈炎。

【不良反應】
國外臨床試驗結果顯示：
1、單獨給藥
在單獨給藥的臨床試驗中（曾治療過的乳腺癌、胰腺癌和膽道癌患者除外），可進行副作用評價的病例共578例，副作用發生率87.2%（504例）。曾治療過（紫杉烷類抗腫瘤藥）的乳腺癌患者（包括不能手術的乳腺癌或復發性乳腺癌（不包括前期治療的乳腺癌））、胰腺癌、膽道癌患者中的副作用發生率分別為96.4%、98.3%、94.9%，比其他腫瘤的發生率高。胰腺癌患者中，重度副作用的發生率較高，尤以食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀明顯。
副作用 單獨給藥的發生率
全部病例1（578例） 曾治療過的乳腺癌（55例） 胰腺癌
（59例） 膽道癌
（59例）
發生率2
（3級以上） 87.2%
（22.5%） 96.4%
（30.9%） 98.3%
（42.4%） 94.9%
（30.5%）
白細胞減少
（低于2000/mm3） 45.8%
（2.8%） 69.1%
（29.1%） 32.2%
（0%） 49.2%
（3.4%）
嗜中性粒細胞減少
（低于1000/mm3） 43.9%
（8.5%） 72.7%
（10.9%） 27.1%
（6.8%） 42.4%
（5.1%）
血紅蛋白減少
（低于8g/dL） 38.1%
（5.7%） 45.5%
（3.6%） 50.8%
（5.1%） 50.8%
（6.8%）
血小板減少
（低于5×104/mm3） 10.9%
（1.6%） 38.2%
（1.8%） 33.9%
（1.7%） 23.7%
（0%）
AST（GOT）升高 11.1% 34.5% 18.6% 37.3%
ALT（GPT）升高 11.1% 29.1% 16.9% 27.1%
食欲不振（3級以上） 33.9%
（3.5%） 54.5%
（5.5%） 61.0%
（13.6%） 33.9%
（6.8%）
惡心（3級以上） 22.3%
（0%） 47.3%
（0%） 55.9%
（10.2%） 32.2%
（3.4%）
嘔吐（3級以上） 7.8%
（0.5%） 30.9%
（0%） 35.6%
（5.1%） 20.3%
（1.7%）
腹瀉（3級以上） 18.7%
（2.9%） 38.2%
（5.5%） 37.3%
（6.8%） 22.0%
（1.7%）
全身倦怠感3 22.3% 47.3% 47.5% 35.6%
口腔炎 17.1% 41.8% 25.4% 27.1%
色素沉著 21.3% 47.3% 39.0% 42.4%
皮疹 11.8% 16.4% 22.0% 22.0%
注：1、曾治療過的乳腺癌、胰腺癌和膽道癌患者除外
2、等級分類：按照NCI-CTC或日本癌癥治療學會標準進行統計
3、包括疲勞
2、聯合用藥
對非小細胞肺癌患者進行的Ⅱ期臨床后期聯合用藥試驗中，連續口服本品21天，第8天給予順鉑60mg/m2，可進行副作用評價的病例共55例，全部病例均發現副作用。
臨床重要副作用見下表：
副作用 聯合用藥的發生率
非小細胞肺癌（55例）
發生率（3級以上）1 100%（61.8%）
白細胞減少（低于2000/mm3） 52.7%(5.5%)
嗜中性粒細胞減少（低于1000/mm3） 65.5%（29.1%）
血紅蛋白減少（低于8g/dL） 90.9%（21.8%）
血小板減少（低于5×104/mm3） 60.0%（1.8%）
AST（GOT）升高 14.5%
ALT（GPT）升高 14.5%
食欲不振 78.2%（12.7%）
惡心（3級以上） 65.5%（10.9%）
嘔吐（3級以上） 38.2%（7.3%）
腹瀉（3級以上） 34.5%（7.3%）
口腔炎 25.5%
色素沉著 23.6%
皮疹 9.1%
注：1、等級分類：按照NCI-CTC進行統計
國內臨床試驗結果顯示：
與本品有關的不良反應發生率為83.78%，其中主要為血液系統68.47%（白細胞減少的發生率為45.05%，血小板減少的發生率為20.72%，多為I、II度下降），消化系統46.85%（惡心、嘔吐39.64%、腹瀉7.21%），其他14.41%。本品的血液系統不良反應與替加氟相當，但其消化道反應明顯好于替加氟。
本品相關不良事件的發生率為2.70%，主要表現為輕度的胃腸道出血、紅細胞降低，發生率低于替加氟（3.48%）。

【禁忌】
1、對替吉奧膠囊的組成成份有嚴重過敏史的患者禁用。
2、重度骨髓抑制的患者禁用（可能會加重骨髓抑制）。
3、重度腎功能異常的患者禁用[因5-FU分解代謝酶抑制劑-吉美嘧啶經尿排泄明顯降低時可能導致5-FU的血藥濃度升高，從而加重骨髓抑制等不良反應（詳見[藥代動力學]）]。
4、重度肝功能異常的患者禁用（可能會加重肝功能異常）。
5、正在接受其它氟尿嘧啶類抗腫瘤藥治療（包括聯合治療）的患者禁用（詳見[藥物相互作用]）。
6、正在接受氟胞嘧啶治療的患者禁用（詳見[藥物相互作用]）。
7、正在接受索利夫定及其結構類似物（溴夫定）治療的患者禁用（詳見[藥物相互作用]）。
8、妊娠或有可能妊娠的婦女禁用（詳見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。

【注意事項】
1、慎用[下列患者應慎用替吉奧膠囊]
（1）有骨髓抑制的患者[可能會加重骨髓抑制]；
（2）腎功能異常的患者[因5-FU分解代謝酶抑制劑--吉美嘧啶經尿排泄明顯降低時可能導致5-FU血液濃度升高，從而加重骨髓抑制等不良反應（詳見[藥代動力學]）]；
（3）有肝功能異常的患者（可能會加重肝功能異常）；
（4）有感染性疾病的患者（感染性疾病可能會因骨髓抑制而加重）；
（5）糖耐量異常的患者（可能會加重糖耐量異常）；
（6）有間質性肺炎或間質性肺炎病史的患者（可能導致癥狀加重或病情進展）；
（7）有心臟病或心臟病病史的患者（可能會加重癥狀）；
（8）有消化道潰瘍或出血的患者（可能會加重癥狀）；
（9）老年患者（詳見[老年用藥]）。
2、重要的注意事項
（1）替吉奧膠囊停藥后，如需要服用其它的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或氟胞嘧啶抗真菌藥，必須有至少7天的洗脫期（詳見[藥物相互作用]）。
（2）其它的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或氟胞嘧啶抗真菌藥停用后，考慮到之前藥物的影響，如使用替吉奧膠囊，必須有適當的洗脫期（詳見[藥物相互作用]）。
（3）有報告顯示，氟尿嘧啶類藥物與抗病毒藥物索利夫定或溴夫定聯合使用時會產生嚴重造血功能障礙，可能危及患者生命。所以不要與索利夫定及其結構類似物聯合使用。索利夫定及其結構類似物停藥后，考慮到之前藥物的影響，在使用替吉奧膠囊前必須有至少56天的洗脫期（詳見[藥物相互作用]）。
（4）曾報告了由骨髓抑制產生的嚴重感染性疾病（敗血病）導致患者因感染性休克和彌散性血管內凝血而死亡的案例，故應特別注意避免感染或出血傾向的出現或加重。
（5）妊娠婦女使用需要考慮到潛在的性腺影響。
（6）本品可能會引發或加重間質性肺炎，重者可致死。因此在給予替吉奧膠囊前，要對患者進行檢查以確定是否患有間質性肺炎。給藥期間應密切觀察患者呼吸、咳嗽和有無發熱等癥狀，同時進行胸部X光檢查。如發現異常，則立即停藥，并采取相應措施。非小細胞肺癌患者比其它癌癥患者更容易發生間質性肺炎等肺部疾病（詳見[不良反應]）。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】
1、妊娠或可能妊娠的婦女禁用替吉奧膠囊。[妊娠婦女服用UFT后曾發生新生兒畸形。另外，動物試驗也曾發現致畸作用（妊娠大鼠和家兔連續口服替吉奧膠囊（相當于替加氟7mg/kg和1.5mg/kg）發現胎兒內臟異常、骨骼異常和骨化延遲）]。
2、哺乳期婦女服用替吉奧膠囊時應停止哺乳[尚無臨床資料，但動物（大鼠）試驗發現替吉奧膠囊可經乳汁排泄]。

【兒童用藥】
低體重出生兒、新生兒、嬰兒、幼兒和兒童使用替吉奧膠囊的安全性尚未得到驗證[尚無臨床資料。如兒童必須使用替吉奧膠囊，須考慮其對性腺的影響，特別注意不良反應的發生]。

【老年用藥】
由于老年人的生理功能下降，須慎重使用本藥。

【藥物相互作用】
（1）藥物合用的禁忌（本品不得與下列藥物合用）
藥品名稱 臨床癥狀，處理措施 機理，危險因素
氟尿嘧啶類抗腫瘤藥
氟尿嘧啶（5-Fu等）
替加氟尿嘧啶復方制劑（UFT等）
替加氟（Futraful）
去氧氟尿苷（Furtulon）
卡培他濱（Xeloda）
卡莫氟（Mifurol） 合并用藥早期即可導致嚴重的血液系統障礙以及腹瀉、口腔炎等消化道功能障礙。
停用本品后至少間隔7天以上再使用其他藥物。其他藥物停用后，亦需間隔適當的時間再給予本品。 本品中的吉美嘧啶可抑制合用藥物中5-FU的分解代謝，使血中5-FU濃度顯著升高（參照藥代動力學項）。
亞葉酸+替加氟+尿嘧啶聯合化療
（亞葉酸+UFT等）
左亞葉酸鈣+氟尿嘧啶聯合化療
（左亞葉酸鈣+5-FU）
氟嘧啶類抗真菌藥
氟胞嘧啶
（2）合并用藥注意事項（該產品與下列藥物合用時需注意）
藥品名稱 臨床癥狀，處理措施 機理，危險因素
苯妥英鈉 可發生苯妥英鈉中毒（惡心、嘔吐、眼球震顫、運動障礙等）。嚴密觀察患者狀態，發現異常立即停用本品并采取適當的措施。 替加氟可抑制苯妥英鈉代謝，使其血藥濃度升高
雙香豆素鉀 本品可增強雙香豆素的作用，導致凝血功能異常。 機理不明
其他抗腫瘤藥
放射線照射等 可增強血液系統、消化系統的副作用。注意觀察患者的狀態，發現異常應采取減量或停藥等適當的措施。 副作用相互增強

【藥物過量】
一旦發生藥物過量，應密切監控，并進行支持、對癥治療。

【藥理毒理】
藥理作用：
1、抗腫瘤作用
本品對吉田氏肉瘤、AH-130腹水型肝癌、佐藤氏肺癌（大鼠）、S-180肉瘤、Lewis肺癌、Colon 26（小鼠）等各種皮下移植腫瘤，以及人胃癌、大腸癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、腎臟癌皮下移植腫瘤（裸鼠）具有抑制腫瘤增殖的作用。
此外，本品對Lewis肺癌肺轉移模型及L5178Y肝轉移模型（小鼠）具有延長存活期的作用，對人胃癌、大腸癌細胞移植模型（裸鼠）具有抑制腫瘤增殖的作用。
2、作用機制
本品是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復方制劑，口服給藥后替加氟在體內緩慢轉變為5-FU而發揮抗腫瘤作用。
吉美嘧啶主要在肝臟分布，對5-FU分解代謝酶DPD具有選擇性拮抗作用，從而使由替加氟轉變成5-FU的濃度增加，繼而使腫瘤內5-FU的磷酸化代謝產物5-FUMP以高濃度持續存在，增強了抗腫瘤作用。
奧替拉西鉀口服給藥后主要對消化道內分布的乳清酸磷酸核糖基轉移酶有選擇性拮抗作用，從而選擇性地抑制5-FU轉變為5-FUMP。上述作用的結果使本品口服后抗腫瘤作用增強，但消化道毒性降低。
毒理研究：
急性毒性試驗結果顯示：小鼠的LD50為441-551mg/kg，Beagle犬的LD50為53mg/kg。
長期毒性試驗結果顯示：本品對SD大鼠、Beagle犬連續口服給藥13-52周，主要毒性作用靶器官是骨髓造血干細胞。

【藥代動力學】
1、藥代動力學
（1）血藥濃度
12名癌癥患者于餐后單次口服本品，劑量為32-40mg/m2，根據血藥濃度計算的藥代動力學參數見下表：
表1藥代動力學參數（n=12，mean±S.D.）
Cmax (ng/ml) Tmax (hr) AUC(0-48h) (ng · hr/ml) T1/2 (hr)
替加氟 1971.0±269.0 2.4±1.2 28216.9±7771.4 13.1±3.1
5-FU 128.5±41.5 3.5±1.7 723.9±272.7 1.9±0.4
吉美嘧啶 284.6±116.6 2.1±1.2 1372.2±573.7 3.0±0.5
奧替拉西鉀 78.0±58.2 2.3±1.1 365.7±248.6 3.0±1.4
氰尿酸 117.9±184.4 3.4±1.0 892.0±1711.7 3.8±1.6
給藥后72小時內尿中各成份的累積排泄率分別為：吉美嘧啶52.8%、替加氟7.8%、奧替拉西鉀2.2%、代謝物氰尿酸11.4%、5-FU 7.4%。
口服本品25-200mg/人后，替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀和5-FU的AUC值和Cmax呈劑量依賴性上升。一日2次，連續28天口服本品32~40mg/m2，分別于第1、7、14、28天測定血藥濃度，結果顯示血藥濃度迅速達穩態。此外，連續給藥后內源性尿嘧啶迅速減少，表明吉美嘧啶對DPD的可逆性抑制作用增強。
（2）大鼠連續7天單用本品或與其他氟嘧啶類藥物合用，與末次給藥后2小時測定血漿中5-FU的血藥濃度。結果顯示，與5-FU、替加氟、替加氟-尿嘧啶、卡莫氟、去氧氟尿苷、氟胞嘧啶合用后5-FU的濃度分別為單用本品組的4.1倍、8.1倍、2.8倍、5.7倍、6.9倍、2.3倍，從而有可能使合用組的副作用增加。
（3）腎功能正常和腎功能輕度損傷患者的AUC值如下表：
表2 腎功能不同的患者口服本品后各組份的AUC值（mean±S.D.）
Ccr估計值 AUC（0-8hr）
>80mL/min
（n=17） 50~80 mL/min
（n=11）
替加氟 10060±1842 11320±2717
5-FU 541.2±174.8 812.4±244.9
吉美嘧啶 977.8±327.9 1278.0±306.6
奧替拉西鉀 155.7±97.5 458.2±239.7
注：Cockcroft-Gault公式：
肌酐清除率=（140-年齡） 體重（kg）/（72 血清肌酐值（mg/dL））
（對于女性應將上述數值 0.85）
2、蛋白結合
體外試驗顯示，處方中各成份及5-FU的人血清蛋白結合率分別為：替加氟49-50%、吉美嘧啶32-33%、奧替拉西鉀7-10%、5-FU 17-20%。
3、代謝酶
體外試驗顯示，參與由替加氟轉變為5-FU的酶主要是人肝微粒體細胞色素P450 中的CYP2A6。

【貯藏】
遮光，密封，25°C以下保存。

【包裝】
鋁塑包裝。
20mg規格（以替加氟計）：28粒/盒
25mg規格（以替加氟計）：28粒/盒

【有效期】
24個月

【執行標準】
YBH14202008

【批準文號】
1、20mg規格（以替加氟計）：國藥準字H20100150
2、25mg規格（以替加氟計）：國藥準字H20100151

【生產企業】
齊魯制藥有限公司

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