【藥品名稱】
通用名：注射用地西他濱
商品名：達珂
漢語拼音：Zhusheyong Dixitabin
英文名：Decitabine for Injection

【性狀】
本品外觀為白色至類白色細微粉末。

【主要成份】
地西他濱Decitabine，化學名稱：4-氨基-1-(2-脫氧-β-D-赤式-呋喃核糖)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮。

【適應癥】
適用于IPSS評分系統中中危-2和高危的初治、復治骨髓增生異常綜合征（MDS）患者，包括原發性和繼發性的MDS，按照FAB分型所有的亞型：難治性貧血，難治性貧血伴環形鐵粒幼細胞增多，難治性貧血伴原始細胞過多，難治性貧血伴有原始細胞增多-轉變型，慢性粒-單核細胞白血病。

【用法用量】
首次給藥周期：推薦劑量為15mg/m2，連續靜脈輸注3小時以上，每8小時1次，連續3天。患者可預先使用常規止吐藥。每6周重復一個周期。推薦至少重復4個周期。然而，獲得完全緩解或部分緩解的患者可以治療4個周期以上。如果患者能繼續獲益可以持續用藥。

依據血液學實驗室檢查值進行的劑量調整或延遲給藥：如果經過前一個周期的治療，血液學恢復（ANC≥1000/uL，血小板≥50000/uL）需要超過6周，則下一周期的治療應延遲，且劑量應按以下原則進行暫時性的調整：

恢復時間超過6周，但少于8周-達珂給藥應延遲2周，且重新開始治療劑量減少到11mg/m2，每8小時1次，（33mg/m2/天，99mg/m2/周期）；

恢復時間超過8周，但少于10周-患者應進行疾病進展的評估（通過骨髓穿刺評估），如未出現進展，達珂給藥應延遲2周以上，重新開始時劑量減少到11mg/m2，每8小時1次（33mg/m2/天，99mg/m2/周期），然后在接下來的周期中，根據臨床情況維持或增加劑量。

如果出現以下任一非血液學毒性，暫停達珂治療直至毒性恢復：血清肌酐≥2mg/dL；SGPT、總膽紅素≥2倍ULN；活動性或未控制的感染。

【藥物過量】
沒有已知的針對達珂過量的特異性解毒藥物。高劑量常加重骨髓抑制包括中性粒細胞減少和血小板減少。出現過量應采取適當的支持治療。

【禁忌】
禁用于已知對地西他濱過敏的患者。

【警告】
妊娠-致畸作用：妊娠用藥分級D。男性應用：應當建議男性患者在使用達珂治療期間及用藥后2個月內不宜生育（見：致癌性，致突變和對生育能力的損傷中對由于暴露于地西他濱造成的雄性生育能力影響的討論）。

【注意事項】
在達珂治療過程中，會發生中性粒細胞減少癥和血小板減少癥，須進行全血和血小板計數以監測反應和毒性，保證在每個給藥周期前至少達到最低限。在第一個周期按推薦劑量給藥后，隨后的周期中給藥劑量應按照"用法用量"中所述進行調整。醫生應當考慮早期應用生長因子和/或抗微生物藥，以防治感染
。
在用藥的第一或第二個周期較常出現骨髓抑制和中性粒細胞減少，但并不一定意味著基礎疾病MDS的病情進展。尚缺乏肝腎功能不全患者使用達珂的數據，因此這類人群應慎用。雖然代謝廣泛，但細胞色素P450酶系統并不參與代謝。臨床試驗中，達珂不用于血清肌酐>2.0mg/dL，轉氨酶超過正常值2倍，或血清膽紅素>1.5mg/dL的患者。

實驗室檢查：應進行全血細胞和血小板計數以監測反應和毒性，保證在每個給藥周期前至少達到最低限。在開始治療前應檢測肝臟生化和血清肌酐。

【兒童用藥】
兒童患者用藥的安全性和有效性尚未建立。

【老年患者用藥】
老年患者劑量通常和成年人相同，出現毒性按照一般人群的原則進行劑量調整。
在III期臨床試驗中，接受達珂治療的83例患者中有61例在65歲及以上年齡，有21例在75歲及以上。在這些受試者中未觀察到與年輕受試者在安全性和有效性上的不同，其它臨床使用中也未證實老年人和年輕人有不同緩解率，但是不排除在一些老年人中更敏感的可能性。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】
孕婦：孕婦注射用達珂有可能對胎兒有潛在危害。在小鼠中觀察研究了地西他濱的發育毒性，在妊娠第8，9，10或11天，單劑量腹腔注射0，0.9和3.0mg/m2，分別大約是臨床推薦劑量的2%和7%。未觀察到母體毒性，但在3mg/m2劑量組觀察到胚胎成活率下降，在兩個劑量水平都出現了胎兒體重下降。3mg/m2劑量可引起胎兒缺陷，包括贅生肋骨，椎骨和肋骨融合，腭裂，脊椎缺陷，后肢缺陷，前、后肢缺少等（兩個劑量水平）。在大鼠妊娠第9-12天給予單劑量腹腔注射2.4，3.6或6mg/m2（分別大約是臨床推薦劑量的5，8或13%），結果未觀察到母體毒性。在妊娠第9天注射地西他濱后任一劑量組都未觀察到活胎。在妊娠第10天給予3.6mg/m2以上劑量的地西他濱，胚胎成活率或胎兒體重明顯下降。所有劑量水平都發生椎骨和肋骨異常，6.0mg/m2劑量水平出現眼球突出，露腦，腭裂等畸形。在3.6mg/m2以上劑量觀察到胚胎前指缺陷發生率升高。在6.0mg/m2劑量觀察到前后肢的長骨縮短和骨化作用減少
。
在妊娠婦女中尚未進行充分的，有良好對照的達珂臨床研究。有生育能力的婦女在達珂治療期間應當采取避孕措施。如果在妊娠期接受達珂治療或在用藥期間懷孕，應當告知患者藥物對胎兒的潛在危害。

哺乳期婦女：尚不清楚地西他濱及其代謝物是否分泌到乳汁中。由于許多藥物都能在乳汁中分泌，而且考慮到地西他濱可能對哺乳期嬰兒帶來嚴重副作用，因此應權衡藥物對母親的重要性來決定是否停止用藥。

【不良反應】
以下安全性數據主要來自國外臨床研究。因為非白種人的數量不足，所以尚無法評價種族差異。
最常見的不良反應：中性粒細胞減少，血小板減少，貧血，虛弱，發熱，惡心，咳嗽，淤點，便秘，腹瀉，高血糖。

III期臨床試驗（D-0007）中，達珂治療組最常見的（≥1%）需要臨床干預的不良反應：停藥-血小板減少，中性粒細胞減少，肺炎，鳥型分枝桿菌復合感染，心臟-呼吸驟停，血膽紅素升高，顱內出血，肝功能異常。延遲用藥-中性粒細胞減少，肺水腫，房顫，中樞系統感染，發熱性中性粒細胞減少。劑量減少-中性粒細胞減少，血小板減少，貧血，嗜睡，水腫，心動過速，抑郁，咽炎。

不良反應信息討論：達珂進行了2項單臂的II期研究（N=66和N=98）和1項以支持治療為對照的Ⅲ期研究（N=83例接受了達珂治療）。以下描述了在III期試驗中，83例接受達珂治療的MDS患者的不良反應情況。該研究中，達珂給藥方案為15mg/m2靜脈輸注，每8小時1次，連續3天，每6周為一周期。接受中位治療周期數為3（0-9）。

下表列出了達珂治療組發生率≥5%且高于支持治療組的所有不良事件(不論是否有因果關系)。III期MDS臨床試驗中，達珂治療組發生率≥5%且高于支持治療組的不良事件
達珂組N=83例；支持治療組N=81例。

血液和淋巴系統疾病：

中性粒細胞減少：達珂組75例（90%）；支持治療組58例（72%）；
血小板減少：達珂組74例（89%）；支持治療組64例（79%）；
貧血：達珂組68例（82%）；支持治療組60例（74%）；
發熱性中性粒細胞減少：達珂組24例（29%）；支持治療組5例（6%）；
白細胞減少（無特殊說明）：達珂組23例（28%）；支持治療組11例（14%）；
淋巴結病：達珂組10例（12%）；支持治療組6例（7%）；
血小板增多：達珂組4例（5%）；支持治療組1例（1%）。

心臟疾病：肺水腫（無特殊說明）：達珂組5例（6%）；支持治療組0例（0%）。

眼睛疾病：視力模糊：達珂組5例（6%）；支持治療組0例（0%）。

胃腸道疾病：

惡心：達珂組35例（42%）；支持治療組13例（16%）；
便秘：達珂組29例（35%）；支持治療組11例（14%）；
腹瀉（無特殊說明）：達珂組28例（34%）；支持治療組13例（16%）；
嘔吐（無特殊說明）：達珂組21例（25%）；支持治療組7例（9%）；
腹痛（無特殊說明）：達珂組12例（14%）；支持治療組5例（6%）；
口腔粘膜淤點：達珂組11例（13%）；支持治療組4例（5%）；
口腔炎：達珂組10例（12%）；支持治療組5例（6%）；
消化不良：達珂組10例（12%）；支持治療組1例（1%）；
腹水：達珂組8例（10%）；支持治療組2例（2%）；
牙齦出血水：達珂組7例（8%）；支持治療組5例（6%）；
痔瘡：達珂組7例（8%）；支持治療組3例（4%）；
稀便：達珂組6例（7%）；支持治療組3例（4%）；
舌潰瘍：達珂組6例（7%）；支持治療組2例（2%）；
吞咽困難：達珂組5例（6%）；支持治療組2例（2%）；
口腔軟組織疾病（無特殊說明）：達珂組5例（6%）；支持治療組1例（1%）；
唇部潰瘍：達珂組4例（5%）；支持治療組3例（4%）；
腹脹：達珂組4例（5%）；支持治療組1例（1%）；
上腹疼痛：達珂組4例（5%）；支持治療組1例（1%）；
胃食管返流性疾病：達珂組4例（5%）；支持治療組0例（0%）；
舌痛：達珂組4例（5%）；支持治療組0例（0%）。

全身性給藥部位異常：

發熱：達珂組44例（53%）；支持治療組23例（28%）；
外周水腫：達珂組21例（25%）；支持治療組13例（16%）；
僵直：達珂組18例（22%）；支持治療組14例（17%）；
水腫（無特殊說明）：達珂組15例（18%）；支持治療組5例（6%）；
疼痛（無特殊說明）：達珂組11例（13%）；支持治療組5例（6%）；
嗜睡：達珂組10例（12%）；支持治療組3例（4%）；
敏感（無特殊說明）：達珂組9例（11%）；支持治療組0例（0%）；
跌倒：達珂組7例（8%）；支持治療組3例（4%）；
胸部不適：達珂組6例（7%）；支持治療組3例（4%）；
間歇性發熱：達珂組5例（6%）；支持治療組3例（4%）；
不適：達珂組4例（5%）；支持治療組1例（1%）；
捻發音（無特殊說明）：達珂組4例（5%）；支持治療組1例（1%）；
導管部位紅斑：達珂組4例（5%）；支持治療組1例（1%）；
導管部位疼痛：達珂組4例（5%）；支持治療組0例（0%）；
導管部位腫脹：達珂組4例（5%）；支持治療組0例（0%）。

肝膽疾病：高膽紅素血癥：達珂組12例（14%）；支持治療組4例（5%）。

感染和傳染性疾病：

肺炎（無特殊說明）：達珂組18例（22%）；支持治療組11例（14%）；
蜂窩織炎：達珂組10例（12%）；支持治療組6例（7%）；
念珠菌感染：達珂組8例（10%）；支持治療組1例（1%）；
導管相關感染：達珂組7例（8%）；支持治療組0例（0%）；
泌尿道感染：達珂組6例（7%）；支持治療組1例（1%）；
葡萄球菌感染：達珂組6例（7%）；支持治療組0例（0%）；
口腔念珠菌病：達珂組5例（6%）；支持治療組2例（2%）；
鼻竇炎（無特殊說明）：達珂組4例（5%）；支持治療組2例（2%）；
菌血癥：達珂組4例（5%）；支持治療組0例（0%）。
外傷，中毒和與操作程序有關的并發癥
輸血反應：達珂組6例（7%）；支持治療組3例（4%）。
擦破傷（無特殊說明）：達珂組4例（5%）；支持治療組1例（1%）。

檢查異常：

心臟雜音（無特殊說明）：達珂組13例（16%）；支持治療組9例（11%）；
血堿性磷酸酯酶升高（無特殊說明）：達珂組9例（11%）；支持治療組7例（9%）；
AST升高：達珂組8例（10%）；支持治療組7例（9%）；
血尿素升高：達珂組8例（10%）；支持治療組1例（1%）；
血乳酸脫氫酶升高：達珂組7例（8%）；支持治療組5例（6%）；
血白蛋白降低：達珂組6例（7%）；支持治療組0例（0%）；
血碳酸氫鹽升高：達珂組5例（6%）；支持治療組1例（1%）；
血氯化物降低：達珂組5例（6%）；支持治療組1例（1%）；
總蛋白降低：達珂組4例（5%）；支持治療組3例（4%）；
碳酸氫鹽降低：達珂組4例（5%）；支持治療組1例（1%）；
血膽紅素降低：達珂組4例（5%）；支持治療組1例（1%）。

代謝和營養異常：

高血糖癥（無特殊說明）：達珂組27例（33%）；支持治療組16例（20%）；
低蛋白血癥：達珂組20例（24%）；支持治療組14例（17%）；
低鎂血癥：達珂組20例（24%）；支持治療組6例（7%）；
低血鉀：達珂組18例（22%）；支持治療組10例（12%）；
低血鈉：達珂組16例（19%）；支持治療組13例（16%）；
食欲降低（無特殊說明）：達珂組13例（16%）；支持治療組12例（15%）；
厭食癥：達珂組13例（16%）；支持治療組8例（10%）；
高血鉀：達珂組11例（13%）；支持治療組3例（4%）；
脫水：達珂組5例（6%）；支持治療組4例（5%）。

骨骼肌肉及結締組織疾病：

關節痛：達珂組17例（20%）；支持治療組8例（10%）；
肢體疼痛：達珂組16例（19%）；支持治療組8例（10%）；
背痛：達珂組14例（17%）；支持治療組5例（6%）；
胸壁痛：達珂組6例（7%）；支持治療組1例（1%）；
骨骼肌肉不適：達珂組5例（6%）；支持治療組0例（0%）；
肌痛：達珂組4例（5%）；支持治療組1例（1%）。

神經系統疾病：頭痛：達珂組23例（28%）；支持治療組11例（14%）；眩暈：達珂組15例（18%）；支持治療組10例（12%）；感覺遲鈍：達珂組9例（11%）；支持治療組1例（1%）。

精神異常：失眠：達珂組23例（28%）；支持治療組11例（14%）；意識模糊：達珂組10例（12%）；支持治療組3例（4%）；焦慮：達珂組9例（11%）；支持治療組8例（10%）。

腎和泌尿系統異常：排尿困難：達珂組5例（6%）；支持治療組3例（4%）；尿頻：達珂組4例（5%）；支持治療組1例（1%）。

呼吸道，胸部和縱隔疾病：咳嗽：達珂組33例（40%）；支持治療組25例（31%）；咽炎：達珂組13例（16%）；支持治療組6例（7%）；肺濕羅音：達珂組12例（14%）；支持治療組1例（1%）；呼吸音減少：達珂組8例（10%）；支持治療組7例（9%）；低氧：達珂組8例（10%）；支持治療組4例（5%）；羅音：達珂組7例（8%）；支持治療組2例（2%）；后鼻流涕：達珂組48例（5%）；支持治療組2例（2%）。

皮膚及皮下組織疾病：

淤血：達珂組18例（22%）；支持治療組12例（15%）；
皮疹（無特殊說明）：達珂組16例（19%）；支持治療組7例（9%）；
紅斑：達珂組12例（14%）；支持治療組5例（6%）；
皮膚病損（無特殊說明）：達珂組9例（11%）；支持治療組3例（4%）；
瘙癢：達珂組9例（11%）；支持治療組2例（2%）；
脫發：達珂組7例（8%）；支持治療組1例（1%）；
蕁麻疹（無特殊說明）：達珂組5例（6%）；支持治療組1例（1%）；
面腫：達珂組5例（6%）；支持治療組0例（0%）。

血管疾病：淤點：達珂組32例（39%）；支持治療組13例（16%）；蒼白：達珂組19例（23%）；支持治療組10例（12%）；低血壓（無特殊說明）：達珂組5例（6%）；支持治療組4例（5%）；血腫（無特殊說明）：達珂組4例（5%）；支持治療組3例（4%）。

重要不良反應討論：III期臨床試驗中，達珂組發生率最高的3、4級不良事件是中性粒細胞減少（87%），血小板減少（85%），發熱性中性粒細胞減少（23%）和白細胞減少（22%）。骨髓抑制是最常見的導致減量、延遲用藥和中斷用藥的原因。有6例患者出現與基礎疾病相關的致死性事件以及可能與藥物有關的骨髓抑制（貧血，中性粒細胞減少，血小板減少）。（見【注意事項】）

83例接受達珂治療的患者，有8例因為不良事件永久性中止了治療，而支持治療組81例中只有1例。
在這些試驗中，65歲以上患者和年輕患者的安全性沒有大的不同。安全性和有效性也沒有明顯的性別差異。未進行肝腎功能不全患者的研究。

接受達珂治療的患者出現的嚴重不良事件（不論是否有因果關系）包括（非上表所列）：
血液和淋巴系統疾病：骨髓抑制，脾腫大；
心臟疾病：心肌梗塞，充血性心衰，心臟呼吸驟停，心肌病，房顫，室上性心動過速；
胃腸道疾病：牙齦疼痛，上消化道出血；
全身性和給藥部位異常：胸痛，虛弱，粘膜炎癥，導管部位出血；
肝膽異常：膽囊炎；
傳染和感染：霉菌感染，敗血癥，上呼吸道感染，支氣管肺曲霉菌病；憩室周圍膿腫，呼吸道感染，肺部假單胞菌感染；鳥型分枝桿菌復合感染；
外傷，中毒和與注射操作程序有關的并發癥：注射部位疼痛，注射部位出血；
神經系統異常：顱內出血；
精神異常：精神狀態改變；
腎和泌尿系統異常：腎衰，尿道出血；
呼吸道，胸部和縱隔疾病：呼吸困難，咯血，肺滲出，肺栓塞，呼吸驟停，肺部塊狀陰影；
變態反應：II期研究中已有對達珂超敏反應（過敏性反應）的報道。

【藥物相互作用】
尚未對地西他濱和其他藥物之間的相互作用進行研究。用人肝微粒體進行的體外研究結果提示地西他濱不太可能抑制或誘導CYP450酶。體外代謝研究也提示地西他濱不是肝臟CYP450酶的底物。因為地西他濱的血漿蛋白結合率可以忽略不計（<1%），因此由于高蛋白結合率藥物將地西他濱從血漿蛋白上置換下來而導致的相互作用也不太可能。

【FDA妊娠分級】
D級:有明確證據顯示，藥物對人類胎兒有危害性，但盡管如此，孕婦用藥后絕對有益（例如用該藥物來挽救孕婦的生命，或治療用其他較安全的藥物無效的嚴重疾病）。

【用藥須知】
提供給患者的信息：患者伴有任何潛在肝腎疾病都應告知醫生。育齡期婦女應建議在接受達珂治療期間避免懷孕。男性患者在接受達珂治療期間及治療后2個月內也應避免生育。達珂的配制：達珂屬于細胞毒性藥物，與其它毒性藥物一樣，在操作和配制時應當仔細。

達珂應當在無菌條件下用10mL無菌注射用水（USP）重溶，配制成每mL約含5.0mg地西他濱，pH=6.7-7.3的溶液。重溶后溶液立即再用0.9%的氯化鈉注射液，5%葡萄糖注射液，或乳酸林格氏液進一步稀釋成終濃度為0.1-1.0mg/mL的溶液。如果不能在15分鐘內使用完，則應當用冷凍液（2-8°C）制備，并貯存在2-8°C（36-46°F），最多不超過7小時。

【藥理作用】
地西他濱是通過磷酸化后直接摻入DNA，抑制DNA甲基化轉移酶，引起DNA低甲基化和細胞分化或凋亡來發揮抗腫瘤作用。體外試驗顯示地西他濱抑制DNA甲基化，在產生該作用的濃度下不會明顯抑制DNA的合成。地西他濱誘導腫瘤細胞的低甲基化，從而恢復控制細胞分化增殖基因的正常功能。在快速分裂的細胞中，摻入DNA的地西他濱可與DNA甲基轉移酶共價結合從而產生細胞毒性作用。而非增殖期細胞則對地西他濱相對不敏感。

【毒理研究】
致癌性，致突變和對生育能力的損傷：尚未正式進行地西他濱的致癌性研究。在幾項體外試驗中觀察了地西他濱潛在的致突變作用。地西他濱增加了L5178Y小鼠淋巴瘤細胞的突變發生率，地西他濱治療小鼠的結腸DNA轉基因大腸埃希氏桿菌也發生了突變。地西他濱可引起果蠅幼蟲的染色體重排。

在小鼠妊娠第10天單次腹腔注射地西他濱3mg/m2（大約為臨床每日推薦量的7%），觀察地西他濱對胎兒生長發育和生殖能力的影響。與對照組相比，產后所有時間點雄性和雌性小鼠的體重都明顯下降。在宮體內就暴露于地西他濱的雌性小鼠與未經藥物處理的雄性小鼠交配后，未觀察到一致的對生育力的影響。而未用藥處理的3月和5月齡雌性小鼠與用藥處理的雄性小鼠交配后生育力下降（分別為36%和0%的懷孕率）。

雄性小鼠腹腔注射地西他濱0.15,0.3或0.45mg/m2（大約為臨床推薦劑量的0.3-1%），每周3次，連續7周，結果地西他濱對存活率、體重、血液學指標（血紅蛋白和白細胞計數）無影響。在≥0.3mg/m2劑量觀察到睪丸重量下降和組織學異常，以及精子數量的明顯減少，當雌性小鼠與其交配后，其懷孕率也下降，早期卵吸收也明顯增加。


【藥代動力學】
在一項60歲以上的MDS、18歲以上的AML受試者中進行的單組、開放標記、I期地西他濱研究中，對3天給藥方案的重復給藥藥代動力學參數進行了研究（DACO-018）。

在DACO-018研究中，以15mg/m2的劑量，連續靜脈輸注3小時，每8小時一次，連續3天。6周為一個給藥周期。共進行2個周期的地西他濱治療。在2周期中均進行藥物代謝動力學研究。在第1周期中，在開始輸注前立即收集進行藥物代謝動力學分析的血液樣本，并在3小時輸注期間至藥物輸注后5小時（共8小時）之間的多個時間點收集血液樣本，即在第1、2和3天的第1、4和7次輸注時收集。在第2周期，于給藥前和第1、2和3天的第1、4和7次輸注開始后的2小時55分鐘（輸注結束前5分鐘）采集血樣。

共有16位受試者被招募進入PK研究。14位受試者在第1周期的PK參數分析中參與了評價，11位受試者在第2周期的PK參數分析中參與了評價。從第1周期中第1、2和3天靜脈輸注后平均血漿濃度-時間的分布圖圖形來看，研究第1、2和3天的藥物代謝動力學特點相似。在輸注停止后，地西他濱的血漿濃度以相對較快的速度下降，在絕大多數受試者中，血液中的地西他濱于給藥后最長2小時的時間里仍可以測量到。在輸注結束時地西他濱血漿濃度達到穩態。第1周期總體藥物代謝動力學數據分析見下表。

地西他濱在人體內確切的消除和代謝轉化途徑尚不清楚，胞苷脫氨酶的脫氨基作用可能是在肝臟、腸上皮細胞、粒細胞和全血中的主要代謝途徑。特殊人群：尚未對肝腎損害，性別，年齡或種族對地西他濱藥代動力學的影響進行研究。

【貯藏】
玻璃瓶貯藏在25°C（77°F）；允許范圍為15-30°C（59-86°F）。

【有效期】
36個月。

【規格】
50mg/瓶

【批準文號】
注冊證號H20080548

【生產廠家】
PharmachemieB.V.

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