【藥品名稱】
通用名稱：重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液
漢語拼音：Chongzu Ren Lixibao Jiluo Cijiyinzi Zhusheye

【主要成份】
主要組成成份：重組人粒細(xì)胞集落刺激因子。

【性狀】
本品為無色透明液體。

【規(guī)格】
0.6ml:150μg

【藥理作用】
藥理: 本品為利用基因重組技術(shù)生產(chǎn)的人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG—CSF）。與天然產(chǎn)品相比，生物活性在體內(nèi)、外基本一致。rhG—CSF是調(diào)節(jié)骨髓中粒系造血的主要細(xì)胞因子之一，選擇性作用于粒系造血祖細(xì)胞，促進(jìn)其增殖、分化，并可增加粒系終未分化細(xì)胞的功能。
毒理: 急性毒性：小鼠尾靜脈一次注射5040μg/kg本品，相當(dāng)于一般臨床注射用劑量的1000倍。連續(xù)觀察10天，未觀察到中毒反應(yīng)。
亞急性毒性：對(duì)小鼠給藥4周（靜脈、皮下注射注射），13周（靜脈注射）的無作用劑量為1μg/kg/日。給予10μg/kg/日以上時(shí)，可見鼠后肢股骨內(nèi)膜的骨吸收與骨形成、ALP上升、脾臟重量增加等現(xiàn)象。在4周、13周給藥（靜脈注射）試驗(yàn)中，這些現(xiàn)象在停藥后消失。對(duì)猴給藥4周、13周（靜脈注射）的無作用劑量分別為10μg/kg/日、1μg/kg/日以上，用1000μg/kg/日的劑量給藥4周后發(fā)生急劇的白細(xì)胞數(shù)增加（為給藥前的15～28倍），被認(rèn)為是發(fā)生腦出血死亡的原因，而用100μg/kg/日的劑量給藥13周未出現(xiàn)死亡。另外，在各個(gè)有效劑量內(nèi)可見骨髓中的原紅細(xì)胞減少、脾臟腫大等現(xiàn)象。13周給藥試驗(yàn)在停藥以后，上述現(xiàn)象恢復(fù)正常。幼鼠的試驗(yàn)結(jié)果與成年鼠的結(jié)果一樣，藥理作用及毒性均未見差異。
慢性毒性：180μg/kg給Beagle狗連續(xù)皮下注射rhG-CSF29天可產(chǎn)生較明顯的毒副反應(yīng)，主要表現(xiàn)為間歇性體溫升高，食欲減退，部分動(dòng)物心電圖Ⅱ?qū)�T波倒置加深，注射部位皮膚增厚或出現(xiàn)紅斑，皮下組織高度水腫，炎性細(xì)胞大片浸潤，局灶性片狀壞死，部分動(dòng)物骨髓原始細(xì)胞增生，脾臟增大，脾細(xì)胞增長活躍，AST和T-Bil一過性增高，個(gè)別動(dòng)物肝細(xì)胞有病理改變。但上述變化在停藥30天可恢復(fù)正常。60μg/kg劑量長期給藥可產(chǎn)生輕度的毒性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為部分動(dòng)物發(fā)熱，食欲減退，對(duì)注射局部皮膚組織的刺激性損傷，對(duì)骨髓和脾臟產(chǎn)生比180μg/kg劑量較輕的可逆性病理變化。20μg/kg劑量長期給藥未見對(duì)Beagle狗產(chǎn)生明顯的毒性反應(yīng)。rhG-CSF20μg/kg長期皮下注射對(duì)Beagle狗是安全劑量，該劑量為本品臨床常用劑量5μg/kg的4倍。rhG-CSF連續(xù)皮下注射90天對(duì)大鼠的毒性隨劑量的增加有明顯的毒效關(guān)系。500μg/kg是有明顯毒性的劑量，在此劑量下，動(dòng)物體重1周后增長速度低于對(duì)照組，雄性動(dòng)物直到試驗(yàn)結(jié)束仍未恢復(fù)到正常水平，且差異顯著。AST于30天時(shí)一過性增高，超出正常范圍。與造血有關(guān)的指標(biāo)中，骨髓象30天的粒系比例較對(duì)照組升高，紅系相對(duì)降低，粒紅比差異顯著。脾的臟器系數(shù)在30、60天時(shí)明顯高于對(duì)照組和其他各組。網(wǎng)織紅細(xì)胞也高于對(duì)照組。其他指標(biāo)未見明顯異常。100μg/kg可認(rèn)為是基本無毒性反應(yīng)的劑量，為臨床常用劑量的20倍。該組動(dòng)物給藥3周、4周時(shí)，動(dòng)物有短時(shí)的體重降低，30天時(shí)網(wǎng)織紅細(xì)胞一過性較對(duì)照組升高，骨髓象中粒紅比明顯高于對(duì)照組，可能是該藥對(duì)粒系的藥效反應(yīng)。20μg/kg為安全劑量，是臨床常用劑量的4倍。在90天連續(xù)給藥過程中均未見本品對(duì)動(dòng)物有明顯的毒性影響，僅骨髓象中粒紅比例較對(duì)照組高，考慮為制品本身的藥效作用。
生殖毒性：分別在鼠妊娠前、妊娠初期和器官形成期給藥（靜脈注射），對(duì)親代動(dòng)物的生殖能力、胎兒、新生鼠的無作用劑量均為500μg/kg/日以上。在圍產(chǎn)期、哺乳期給藥，對(duì)親代動(dòng)物的生殖能力、新生鼠的無作用劑量分別為100μg/kg/日以上、4μg/kg/日，在20μg/kg/日以上時(shí)可見新生鼠的發(fā)育抑制。另外，在兔器官形成期給藥（靜脈注射），對(duì)親代動(dòng)物的生殖能力、胎兒的無作用劑量分別為20μg/kg/日、5μg/kg/日，在80μg/kg/日時(shí)出現(xiàn)母體動(dòng)物的泌尿生殖器出血伴流產(chǎn)，在20μg/kg/日以上時(shí)存活的胎兒數(shù)減少。所有的試驗(yàn)中均未見致畸作用。
抗原性：給豚鼠、兔及鼠同時(shí)用免疫增強(qiáng)劑（FCA或氫氧化鋁凝膠）時(shí)出現(xiàn)抗原性，而在單獨(dú)給藥時(shí)未見抗原性。用兔做大腸桿菌異種蛋白抗原性試驗(yàn)，并用FCA時(shí)可見抗體效價(jià)升高，而單獨(dú)用本藥時(shí)未見抗體效價(jià)的升高。另外，在臨床試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)針對(duì)本藥的抗體產(chǎn)生及來源于大腸桿菌的異種蛋白的抗體效價(jià)的升高。
其他：全身過敏反應(yīng)試驗(yàn)、致突變?cè)囼?yàn)、局部刺激性試驗(yàn)及致熱試驗(yàn)均未見異常。

【藥代動(dòng)力學(xué)】
本品經(jīng)靜脈或皮下注射后主要分布在腎臟、骨髓和血漿中，以氨基酸代謝途徑被降解，并主要由尿排泄。經(jīng)皮下注射時(shí)，半衰期為3.5小時(shí)，清除率為0.5～0.7ml/min/kg。

【適應(yīng)癥】
1.癌癥化療等原因?qū)е轮行粤＜?xì)胞減少癥；癌癥患者使用骨髓抑制性化療藥物，特別在強(qiáng)烈的骨髓剝奪性化學(xué)藥物治療后，注射本品有助于預(yù)防中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生，減輕中性粒細(xì)胞減少的程度，縮短粒細(xì)胞缺乏癥的持續(xù)時(shí)間，加速粒細(xì)胞數(shù)的恢復(fù)，從而減少合并感染發(fā)熱的危險(xiǎn)性。
2.促進(jìn)骨髓移植后的中性粒細(xì)胞數(shù)升高。3.骨髓發(fā)育不良綜合癥引起的中性粒細(xì)胞減少癥，再生障礙性貧血引起的中性粒細(xì)胞減少癥，先天性、特發(fā)性中性粒細(xì)胞減少癥，骨髓增生異常綜合癥伴中性粒細(xì)胞減少癥，周期性中性粒細(xì)胞減少癥。

【用法用量】
化療藥物給藥結(jié)束后24～48小時(shí)起皮下或靜脈注射本品，每日1次。本品的用量和用藥時(shí)間應(yīng)根據(jù)患者化療的強(qiáng)度和中性粒細(xì)胞下降程度決定。對(duì)化療強(qiáng)度較大或粒細(xì)胞下降較明顯的患者以2.5μg/kg體重/日的劑量連續(xù)用藥7天以上較為適宜，至中性粒細(xì)胞恢復(fù)至5000/mm3停藥；如所用化療藥物的劑量較低，估計(jì)所造成的骨髓抑制不太嚴(yán)重者，可考慮使用較低劑量預(yù)防中性粒細(xì)胞減少，以1.25μg/kg體重/日的劑量用藥至中性粒細(xì)胞數(shù)穩(wěn)定于安全范圍，對(duì)化療后中性粒細(xì)胞已明顯降低的患者（中性粒細(xì)胞數(shù)＜1000/mm3）,以5μg/kg體重/日的劑量用藥至中性粒細(xì)胞數(shù)恢復(fù)至5000/mm3以上,穩(wěn)定后終止本品治療并監(jiān)視病情。
1.腫瘤,用于化療所致的中性粒細(xì)胞減少癥等。成年患者化療后，中性粒細(xì)胞數(shù)降至1000/mm3(白細(xì)胞計(jì)數(shù)2000/mm3)以下者，在開始化療后2～5μg/kg，每日1次皮下或靜脈注射給藥。兒童患者化療后中性粒細(xì)胞數(shù)降至500/ mm3(白細(xì)胞計(jì)數(shù)1000/mm3)以下者，在開始化療后2～5μg/kg，每日1次皮下或靜脈注射給藥。當(dāng)中性粒細(xì)胞數(shù)回升至5000/ mm3(白細(xì)胞計(jì)數(shù)10000/mm3)以上時(shí)，停止給藥。
2.急性白血病化療所致的中性粒細(xì)胞減少癥,白血病患者化療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)不足1000/mm3，骨髓中的原粒細(xì)胞明顯減少，外周血液中未見原粒細(xì)胞的情況下，成年患者2～5μg/kg每日1次皮下或靜脈注射給藥；兒童患者2μg/kg每日1次皮下或靜脈注射給藥。當(dāng)中性粒細(xì)胞數(shù)回升至5000/ mm3(白細(xì)胞計(jì)數(shù)10000/mm3)以上時(shí)，停止給藥。
3.骨髓增生異常綜合癥伴中性粒細(xì)胞減少癥,成年患者在其中性粒細(xì)胞不足1000/mm3時(shí)，2～5μg/kg每日1次皮下或靜脈注射給藥。中性粒細(xì)胞數(shù)回升至5000/ mm3以上時(shí)，停止給藥。
4.再生障礙性貧血所致中性粒細(xì)胞減少,成年患者在其中性粒細(xì)胞低于1000/mm3時(shí)，2～5μg/kg每日1次皮下或靜脈注射給藥。中性粒細(xì)胞數(shù)回升至5000/ mm3以上時(shí)，酌情減量或停止給藥。
5.周期性中性粒細(xì)胞減少癥、自身免疫性中性粒細(xì)胞減少癥和慢性中性粒細(xì)胞減少癥成年患者中性粒細(xì)胞低于1000/mm3時(shí)，1μg/kg每日1次皮下或靜脈注射給藥。兒童患者中性粒細(xì)胞低于1000/mm3時(shí)，1μg/kg每日1次皮下或靜脈注射給藥。中性粒細(xì)胞數(shù)回升至5000/ mm3以上時(shí)，酌情減量或停止給藥。
6.用于促進(jìn)骨髓移植患者中性粒細(xì)胞增加,成人在骨髓移植的第2日至第5日開始用藥，2～5μg/kg每日1次皮下或靜脈注射給藥。兒童在骨髓移植的第2日至第5日開始用藥，2μg/kg每日1次皮下或靜脈注射給藥。中性粒細(xì)胞回升至5000/ mm3(白細(xì)胞計(jì)數(shù)10000/mm3)以上時(shí)，停止給藥。

【不良反應(yīng)】
1.肌肉骨骼系統(tǒng)：有時(shí)會(huì)有肌肉酸痛、骨痛、腰痛、胸痛的現(xiàn)象。
2.消化系統(tǒng)：有時(shí)會(huì)出現(xiàn)食欲不振的現(xiàn)象，或肝臟谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高。
3.其他：有人會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、頭疼、乏力及皮疹，ALP、LDH升高。
4.極少數(shù)人會(huì)出現(xiàn)休克、間質(zhì)性肺炎、成人呼吸窘迫綜合征癥、幼稚細(xì)胞增加。

【禁忌】
1.對(duì)粒細(xì)胞集落刺激因子過敏者以及對(duì)大腸桿菌表達(dá)的其他制劑過敏者禁用。
2.嚴(yán)重肝、腎、心、肺功能障礙者禁用。
3.骨髓中幼稚粒細(xì)胞未顯著減少的骨髓性白血病患者或外周血中檢出幼稚粒細(xì)胞的骨髓性白血病患者。

【注意事項(xiàng)】
1.本品應(yīng)在化療藥物給藥結(jié)束后24～48小時(shí)開始使用。
2.使用本品過程中應(yīng)定期每周監(jiān)測血象2次，特別是中性粒細(xì)胞數(shù)目變化的情況。
3.對(duì)髓性細(xì)胞系統(tǒng)的惡性增殖（急性粒細(xì)胞性白血病等）本品應(yīng)慎重使用。
4.長期使用本品的安全有效性尚未建立，曾有報(bào)導(dǎo)可見脾臟增大。雖然本品臨床試驗(yàn)未發(fā)生過敏反應(yīng)病例，但國外同類制劑曾發(fā)生少數(shù)過敏反應(yīng)（發(fā)生率＜1/4000），可表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹、顏面浮腫、呼吸困難、心動(dòng)過速及低血壓，多在使用本品30分鐘內(nèi)發(fā)生，應(yīng)立即停用，經(jīng)抗組織胺、皮質(zhì)激素、支氣管解痙劑和（或）腎上腺素等處理后癥狀能迅速消失。這些病例不應(yīng)再次使用致敏藥物。
5.本品僅供在醫(yī)生指導(dǎo)下使用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】
孕期安全性尚未建立。當(dāng)證明孕婦用藥潛在利益大于對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)，應(yīng)予以使用。哺乳期婦女用藥前應(yīng)停止哺乳。

【兒童用藥】
兒童患者慎用，并給予適當(dāng)監(jiān)測；由于該藥對(duì)新生兒和嬰幼兒的安全性尚未確定，建議不用該藥。每日用藥的4月～17歲患者未發(fā)現(xiàn)長期毒性效應(yīng)，其生長、發(fā)育、性征和內(nèi)分泌均未改變。

【老人用藥】
老年患者的生理機(jī)能比較低下，需觀察患者的狀態(tài)，注意用量及間隔，慎重給藥。其安全性和有效性尚未建立。

【藥物相互作用】
尚不完全清楚。對(duì)促進(jìn)白細(xì)胞釋放之藥物（如鋰劑）應(yīng)慎用。

【貯藏】
2～10℃避光保存。

【批準(zhǔn)文號(hào)】
國藥準(zhǔn)字S20010063

【生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：麒麟鯤鵬（中國）生物藥業(yè)有限公司

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