晚期鼻咽癌化療研究進展

導讀：鼻咽癌是頭頸部惡性腫瘤之一，病因與遺傳因素及EB病毒感染等有關。鼻咽癌惡性程度較高，早期即可出現頸部淋巴結轉移。鼻咽癌主要是由于精神和情緒的變化，不能適應外界氣候、環境的變遷，或因病毒、煙霧的吸入、飲食不調、鼻咽疾病等所引起。因此注意氣候變化，預防感冒，保持鼻及咽喉衛生，避免病毒感染等是預防鼻咽癌的最佳手段。多數鼻咽癌為低分化癌，對放射線的敏感性高，因此放射治療一直是治療鼻咽癌的首選方法。

晚期鼻咽癌化療的研究進展
黃慧強 蔡清清   第三屆全國腫瘤大會                                      
 
鼻咽癌( NPC )我國南方地區常見的特殊類型頭頸部癌，絕大部份為低分化或未分化型鱗癌，惡性度較高，生長快，易出現遠處轉移，因此，除公認的局部放射治療外，近年，NPC化療亦有長足的進展，在其綜合治療中起到重要作用。
1、復發/轉移鼻咽癌的聯合化療效果
與其它頭頸部鱗癌相似，NPC標準化療方案為DDP+5-Fu，或DDP+5-Fu/CF[1]。大量Ⅱ期臨床研究表明，目前含DDP方案療效較非DDP方案好。
鼻咽癌化療效果與其它頭頸鱗癌相似或更加敏感，因此，目前頭頸部鱗癌療有效的方案，如DDP+5-Fu+Paclitaxel, DDP+5-Fu/CF+Docetaxel（TPFL）等方案，特別是后者值得在NPC上作進一步臨床研究。根據（Dana-Farber 癌癥研究所 ）Colevas等報道，該方案治療頭頸鱗癌有效率高達93％～100％，CR率61～63％，3年DFS高達78％。標準方案化療無效的患者，一般其它化療方案效果不佳，生存期短，預后差，近年一些報道認為，含有Paclitaxel+ Gemcitabine、Carboplatin+Paclitaxel+ Gemcitabine的方案對化療后復發的患者仍有一定的療效，值得進一步探討。
2、誘導化療在中晚期鼻咽癌治療中的作用
誘導化療即新輔助化療，是指放射治療前使用的化療，其優點：（1）未受放射治療影響，腫瘤血供良好，藥物易于到達腫瘤部位；（2）可降低腫瘤負荷，改善血供，提高放射敏感性；（3）患者身體狀況較好，易于耐受正規強烈化療；（4）有利于消滅亞臨床，病灶提高生存率。
現有資料表明，誘導化療可使NPC腫塊明顯縮小，控制癥狀體征，提高放療后局部控制率。但目前對其遠期生存影響的報道結果不一，部分報道誘導化療可提高局部晚期NPC無進展生存期、無復發生存期和總的生存期（表2）。就化療而言，方案必須正規，一般為3個療程，爭取臨床完全緩解（CR），如果是病理學完全緩解（CRp）,療效更佳。誘導化療亦增加了放射的毒副反應，但一般不會影響放射的實施。即使是臨床獲得CR者，放射的劑量和范圍不宜降低。目前，我院建議NPC的誘導化療的適應癥為①NPC導致局部癥狀嚴重者；②T3、T4患者；③頸部較大淋巴結轉移者；④各種原因造成不能及時放療時。
3.同期化、放療治療NPC的作用
同期化、放療是目前治療局部晚期實體瘤常用的綜合治療模式。其優點：①更有利于化療對乏氧細胞增敏。②有利于放療后DNA損傷修復的抑制。③誘導腫瘤細胞凋亡和消除腫瘤細胞放療抗拒性等方面產生協同作用，提高腫瘤的殺傷作用，同時亦有助于消滅遠處的亞臨床轉移灶。頭頸癌的前瞻性隨機對照研究表明，與單用放射治療相比較，同時放化療可以提高局部晚期頭頸癌的局部控制率，而且還可以提高遠期生存率。Meta分析結果表明，單藥與放療同時應用可平均提高8%的5年生存率，聯合化療則可以提高約20%的5年生存率。2004年ASCO會議上，J.Bourhis,C等在以前Meta分析的基礎上，加上最新的24個臨床試驗，共入組87個臨床試驗，超過16，000個病人，同樣得出了類似的結果[7]。German ARO 95-06多中心臨床試驗將384例頭頸癌患者隨機分為加速超分割放化療組（C-HART組），單純加速超分割放療組（HART組）。C-HART組：MMC 10mg/m2  d5，35，5 –Fu 600mg/m2 civ 120hrs d1-5 ,腫瘤侵犯野接受70.6Gy的放射劑量。HART組：腫瘤侵犯野接受77.6Gy的放射劑量，低危或高危轉移潛能的淋巴引流區分別接受60Gy或50Gy的放射劑量。中位隨訪60月（5年），結果，C-HART組、HART組的5年無進展生存率（PFS）分別為29.3%和26.6%（P=0.009），總的5年生存率（OS）分別為28.6%和23.7%（P=0.02），而治療相關的急慢性毒副反應無顯著差異。其結果證實了C-HART治療局部晚期頭頸癌比HART更有效[8]，該臨床研究結果值得NPC的借鑒。目前常用的化療藥物有：DDP、Carboplatin、5-FU、BLM、Hu、MMC和IFO等。較新的化療藥物有：Gemcitabine、Paclitaxel和Docetaxel等。聯合化療主要以DDP+5-FU/或CF方案，或含有DDP的其他方案。目前多數認為聯合化療的放療增敏作用較單一藥物好，但毒性反應（口腔炎和骨髓抑制等）亦較嚴重，常需降低放化療的劑量或改變放療計劃，從而影響治療效果的進一步提高。此外，大量臨床觀察表明，放化療同時進行未明顯提高頭頸癌手術的并發癥。因此，放化療同時進行是頭頸癌(包括NPC)的標準治療手段。
近年，亦有采用本方法治療鼻咽癌的報告。由美國SWOG. ECOG 和RTOG組成的協作組（Intergroup 0099），以前瞻性隨機對照的研究方法，比較了同期放化療加輔助化療與單用放療的療效差別。共收治147例NPC，聯合治療組（A組）78例，單用放療組（B組）69例。A組：在放療的第1、22、43天加用DDP100mg/m2,放療后再加輔助化療3療程：DDP80mg/m2  d1  5 –Fu 1000mg/m2 d1-4 每4周重復。至少隨訪60月（5年），結果，A、B組的5年無進展生存率（PFS）分別為58%和29%（P<0.001），總的5年生存率（OS）分別為67%和37%（P=0.0017）。該研究是目前報道的NPC治療的最大宗病例、觀察時間最長的前瞻性隨機對照研究[9]，其結果進一步證實了放化療同期進行在中晚期NPC治療中的價值。2004年ASCO會議上，來自新加坡的J.Wee等亦得出了類似的結果，共有220例NPC患者入組，同期放化療組(A組)111例，單純放療組（B組）109例，具體劑量、用法同上。結果：A、B組的2年PFS分別是76％、62％（P=0.10），2年的遠處轉移累計發生率分別是14％、28％（P＝0.034），總的2年OS分別為85％、77％（P＝0.02）。該研究進一步證實了Intergroup 0099試驗的研究結果[10]。而香港鼻咽癌研究組的A.W.Lee等亦以前瞻性隨機對照的研究方法，比較了同期放化療加輔助化療與單用放療的療效及遠期毒性差別。共收治348例NPC，聯合治療組（A組）172例，單用放療組（B組）176例。具體劑量、用法同Intergroup 0099研究，中位隨訪25月，結果，A、B組的3年PFS分別為69%和61%（P＝0.24），總的3年OS分別為78%和79%（P=0.76）,3年局部控制率分別為93%和82%（P=0.01），3年遠處轉移控制率分別為75%和72%（P=0.71），急性口腔粘膜炎發生率分別63％和46％（P＝0.01）,遠期毒性發生率分別為23％和7％（P＝0.02）。該組研究結果顯示放化療能顯著改善NPC患者的局部控制率，但遠處轉移控制率、PFS及OS無顯著性差異，而同期放化療的急慢性的治療相關毒性發生率明顯高于單純放療組，但仍需要更長時間的隨訪證實這一結果[11]。
目前放化療同時應用的最佳搭配方案還未確定，加上放化療的毒性反應明顯比單用放療或單用化療高，因此，在放化療實施時，應注意：（1）選用有效的化療藥物；（2）合適的劑量和給藥間隔；（3）以聯合化療為主；（4）應有切實的措施減輕毒性反應，并加強支持療法，保證患者的生活質量不會有明顯的下降，一般建議放化療同時進行應在有較豐富經驗的腫瘤中心進行。
4.鼻咽癌輔助化療的作用
指放射治療后使用的化療。目前較少單獨應用，往往與放化療同時進行配合應用。其目的是消滅放射區域殘留的腫瘤細胞及全身亞臨床的轉移灶，以達到提高局部控制率，減少遠處轉移，提高長期生存率的目的。
目前放療后輔助化療，在NPC綜合治療中的作用尚未有定論，而且具體方案和劑量的選擇，與放療的間隙時間仍沒有統一意見。這種聯合方式因放療后患者難于耐受足量化療而不能實施。
5.存在問題和發展方向
近10多年來，廣泛采用含DDP＋5-FU的化療方案，以及化療和放療聯合應用，特別是同期放化療，使NPC的治療效果有了較明顯的提高；但仍然存在不少問題急需解決，如放療后局部復發遠處轉移的患者，化療后CR率不高，有效維持時間短；放化療聯合應用，遠期療效仍有待提高，更值得重視的是毒性反應較重，影響患者的生存質量等。因此，有必要采用更有效的化療方案，如DDP+5-FU/CF+Taxane/Gemcitabine 等，或與適形調強放射結合的前瞻性隨機臨床研究，以期減少局部的毒性反應，提高局部和全身的腫瘤控制；另外亦可以嘗試在放、化療聯合的基礎上與分子靶點新藥（如 EGFR抑制劑，Cetuximab/C225,Iressa/ID1839）、抗血管生成藥物、COX-2 (環氧化酶-2)抑制劑、新型的乏氧細胞放射增敏劑（Tirapazamine）和溶腫瘤病毒Onyx-015 聯合應用[14,15]，期望進一步提高NPC的治療水平。
2003年ECCO會議上，新加坡的A.T.Chan 等報道了C225聯合Carboplatin 治療DDP失敗的復發或轉移的NPC患者的II期臨床研究，57例患者可以評價療效，C225起始劑量400mg/m2,隨后250mg/m2,qw聯合Carboplatin AUC5 q3w,臨床獲益率（PR+SD）64.3%，中位生存期6.47月（n=43）[16]。主要不良作用為：輕度皮疹（91％）、惡心、嘔吐（89％）、虛弱（36％）、貧血（33％）、血小板減少（24％）。該研究結果證明，C225聯合Carboplatin 治療DDP失敗的復發或轉移的NPC患者療效好，毒副反應較輕。2004年ASCO會議上，J.Trigo等對103例DDP耐藥的復發或轉移的頭頸鱗癌給予C225單藥治療，起始劑量400mg/m2,隨后250mg/m2,qw至病情進展。初步研究結果顯示：總的客觀有效率16.5％，疾病控制率53.4%, 中位疾病進展時間及生存時間分別是85、175天[17]。該研究結果證明，C225單藥治療DDP失敗的復發或轉移的頭頸鱗癌患者客觀有效率高，毒副反應較輕。Nanny Rischin 等人進行了一項Tirapazamine聯合DDP、放療治療晚期頭頸癌的一期臨床試驗，共16例患者入選，采用傳統放療（70Gy/7wks）聯合DDP 75 mg/m2、Tirapazamine 290 mg/m2（DDP前）第1,4,7周; Tirapazamine 160 mg/m2  3次/week, 第2,3,5,6周。初步研究結果顯示，CR率88％（14/16），中位隨訪2.7年，3年無失敗生存率69％，3年局部無進展生存率88％，3年總生存率69％。劑量限制性毒性主要是粒細胞減少導致的發熱，而第5,6周停用Tirapazamine可以減少這一不良反應的發生率 [18 ] ，從而，Tirapazamine聯合DDP、放療治療晚期頭頸癌具有明顯、持續的臨床有效率。
近年癌癥基因治療發展迅速，由于外源性的EBV只存在于NPC的癌細胞，這給NPC的治療帶來了新的希望。NPC的EBV的存在是一種潛在的感染形式，EBV主要表達的基因有：EBNA1；LMP1 及 LMP2；EBER1 及 EBER2。初步研究結果顯示，針對EBNA1轉錄水平的靶向治療對鼻咽癌細胞有特異性的細胞毒作用，已有學者開始探索其潛在的治療價值。 [19]
參考文獻（略）


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