h-R3聯(lián)合放療治療晚期鼻咽癌Ⅱ期臨床研究

導(dǎo)讀：鼻咽癌是頭頸部惡性腫瘤之一，病因與遺傳因素及EB病毒感染等有關(guān)。鼻咽癌惡性程度較高，早期即可出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。鼻咽癌主要是由于精神和情緒的變化，不能適應(yīng)外界氣候、環(huán)境的變遷，或因病毒、煙霧的吸入、飲食不調(diào)、鼻咽疾病等所引起。因此注意氣候變化，預(yù)防感冒，保持鼻及咽喉衛(wèi)生，避免病毒感染等是預(yù)防鼻咽癌的最佳手段。多數(shù)鼻咽癌為低分化癌，對放射線的敏感性高，因此放射治療一直是治療鼻咽癌的首選方法。

腫瘤生物免疫治療——藥物治療

抗表皮生長因子受體單克隆抗體h-R3聯(lián)合放療
治療晚期鼻咽癌的Ⅱ期臨床研究
中華腫瘤雜志2007年3月第29卷第3期
【摘要】  目的  觀察h-r3與放療聯(lián)合治療晚期鼻咽癌的療效和不良反應(yīng)。方法  采用隨機(jī)對照設(shè)計(jì)，共7個(gè)治療中心參加了這項(xiàng)研究。符合入組標(biāo)準(zhǔn)的晚期鼻咽癌患者隨機(jī)分為單放組和聯(lián)合治療組，兩組患者均接受單純根治性放射治療，總劑量70 ~ 76gy，聯(lián)合治療組同時(shí)給予h-r3治療，劑量為100 mg/次，靜脈滴注，每周給藥1次。結(jié)果  共137例患者入組，其中單放組67例，聯(lián)合治療組70例。聯(lián)合治療組治療結(jié)束、治療后第5周和第17周時(shí)的腫瘤完全緩解（cr）率，在全分析集（itt集）分別為65.63%、87.50%和90.63%，在符合方案集（pp集）分別為67.21%、90.16%和93.44%，均顯著高于單放組。聯(lián)合治療組治療后第17周時(shí)，在itt集和pp集的有效率均為100.00%，均顯著高于單放組（90.91%和92.31%）。治療前后兩組間karnofsky評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合治療組患者體重恢復(fù)情況明顯好于單放組。與h-r3相關(guān)的主要不良反應(yīng)是發(fā)熱（4.28%）、血壓下降（2.86%）、惡心（1.43%）、頭暈（2.86%）、皮疹（1.43%）。h-r3對血常規(guī)和生化指標(biāo)無顯著影響，并且未增加放療的副作用。結(jié)論  h-r3聯(lián)合放療可顯著提高晚期鼻咽鱗癌患者的療效，藥物不良反應(yīng)輕微，對治療晚期鼻咽癌有很高的臨床應(yīng)用價(jià)值。
【主題詞】  鼻咽腫瘤；  生物療法；  放射治療；  h-r3
鼻咽癌在我國，尤其在我國廣東省發(fā)病率較高。放射治療是鼻咽癌的主要治療手段，單純放療5年生存率約為40％ ~ 70%。晚期鼻咽癌單純放射治療療效較差，5年生存率僅有20% ~ 40%[1,2]。隨著同步放化療的應(yīng)用，鼻咽癌的生存率有顯著提高，五年總生存率已達(dá)到60% ~ 70%[3]，但同時(shí)患者的急性和晚期毒副作用也明顯提高。因此，近年來特異性強(qiáng)、毒副作用輕微的靶向治療藥物逐漸成為研究的熱點(diǎn)。
h-r3是一種特異性抗人表皮生長因子受體（egfr）的抗腫瘤單抗藥物。ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，h-r3的不良反應(yīng)輕微，患者的耐受性和依從性良好，是一種比較安全的生物制劑。根據(jù)藥物不良反應(yīng)和初步治療結(jié)果，推薦ⅱ期臨床試驗(yàn)的用藥劑量為100 mg/次。2002年12月至2004年10月，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院國家藥品臨床研究基地負(fù)責(zé)組織，對h-r3進(jìn)行了多中心、隨機(jī)對照的ⅱ期臨床研究，觀察了h-r3與放療聯(lián)合應(yīng)用治療晚期鼻咽癌的療效及不良反應(yīng)。
材料與方法
1. 試驗(yàn)藥物：h-r3由百泰生物藥業(yè)有限公司提供，規(guī)格50 mg/瓶，批號20021001，外觀為無色透
明液體，2 ~ 8℃冷藏保存。
2. 受試者入組標(biāo)準(zhǔn)：均為初治患者，均經(jīng)病理和影像學(xué)證實(shí)為局部晚期鼻咽鱗癌（iii期、iv a或iv b期），免疫組化顯示egfr中、強(qiáng)表達(dá)。此外，要求患者年齡18 ~ 70歲，karnofsky評分 > 70分，預(yù)計(jì)生存期不少于6個(gè)月，并且無嚴(yán)重的合并癥（如高血壓、冠心病、糖尿病和精神病史等），生育期女性患者還應(yīng)避孕。需滿足的臨床化驗(yàn)指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)包括：血紅蛋白（hgb）≥120 g/l，白細(xì)胞（wbc）≥4×109/l，血小板（plt）≥100×109/l，肝腎功能在正常值上限的1.25倍以下，血糖正常�；颊咴谶M(jìn)入研究前均簽署知情同意書。
3. 研究設(shè)計(jì)與治療方法：本研究為隨機(jī)對照設(shè)計(jì)的多中心ⅱ期臨床研究，共7個(gè)治療中心參加了這項(xiàng)研究。符合入組標(biāo)準(zhǔn)的受試者隨機(jī)分為兩組：（1）單放組：接受單純根治性放射治療；（2）聯(lián)合治療組：接受根治性放射治療的同時(shí)給予h-r3治療，用250 ml生理鹽水稀釋的h-r3 100 mg，前臂肘靜脈滴注，輸液時(shí)間不少于60 min，放療期間每周1次。根治性放射治療為面頸聯(lián)合野及縮野技術(shù)的常規(guī)分割放療，總劑量70 ~ 76 gy，2 gy / d，5次/周。
4. 觀察項(xiàng)目及療效評價(jià)：每例患者在治療前以及治療中的每周進(jìn)行1次全面的體格檢查、血常規(guī)及生化檢查（包括肝腎功能、電解質(zhì)和血糖），均經(jīng)頸部淋巴結(jié)彩超檢查，對于可以通過間接鼻咽鏡清楚觀察到鼻咽情況的患者，采用間接鼻咽鏡檢查，對不能清楚觀察到鼻咽情況的患者，采用鼻咽內(nèi)窺鏡檢查。記錄生命體征、karnofsky評分、體重以及放療副作用，聯(lián)合組患者還應(yīng)在用藥當(dāng)日測定生命體征4次，分別為用藥前，用藥后1、4和24 h，并記錄注射部位的皮膚反應(yīng)及其它不良反應(yīng)。放療和藥物不良反應(yīng)按照ctc2.0標(biāo)準(zhǔn)和和美國放射腫瘤協(xié)作組（rtog）急性放射反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定。
比較治療前、治療中（50 gy）、治療結(jié)束及治療后第5周和第17周的輔助檢查（包括鼻咽mri、頸部和腹部b超、胸部正側(cè)位x線片）結(jié)果，根據(jù)who實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，于治療結(jié)束、治療后第5周和第17周分別對原發(fā)灶和頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)進(jìn)行療效評價(jià)。
5. 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用sas 8.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組間定量指標(biāo)的比較，如果數(shù)據(jù)為正態(tài)性分布且方差齊性，則采用t檢驗(yàn)，否則采用wilcoxon秩和檢驗(yàn)。對于計(jì)數(shù)資料，四格表資料采用χ2檢驗(yàn)，單項(xiàng)有序列聯(lián)表資料采用秩和檢驗(yàn)。顯著性試驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，顯著性水平α = 0.05。
結(jié)    果
1. 受試者資料：共137例晚期鼻咽癌患者入選本試驗(yàn)，其中男97例，女40例；年齡21 ~ 70歲，中位年齡46歲。karnofsky評分為80 ~ 90分，中位評分90分。按照國際抗癌聯(lián)盟（uicc）1997年鼻咽癌分期標(biāo)準(zhǔn)，ⅲ期78例，ⅳ期59例。137例患者中，單放組67例，聯(lián)合治療組70例，構(gòu)成安全性數(shù)據(jù)集。其中完成治療的患者130例（部分患者治療后未復(fù)查），構(gòu)成全分析集（intent-to-treat population, itt集）；完全符合試驗(yàn)方案的受試者126例，構(gòu)成符合方案集（per-protocol population，pp集）。itt集和pp集中，單放組和聯(lián)合治療組的各項(xiàng)基礎(chǔ)指標(biāo)均有良好的可比性（表1）。
2. 腫瘤完全緩解（cr）率：在itt集和pp集中，聯(lián)合治療組的腫瘤cr率均顯著高于單放組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p均 < 0.05，表2）。
3. 有效率：治療后第17周，itt集的聯(lián)合治療組有效率為100.00%，單放組為90.91%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p = 0.02）；pp集的聯(lián)合治療組有效率為100.00%，單放組為92.31%，差異同樣有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p = 0.05）。
4. 生存質(zhì)量評價(jià)：于治療結(jié)束、治療后第5周和第17周3個(gè)觀測點(diǎn)，聯(lián)合治療組和單放組karnofsky評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p > 0.05，表3）。治療結(jié)束、治療后第5周，聯(lián)合治療組和單放組體重下降差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p值分別為0.930和0.082），而治療后第17周，聯(lián)合治療組患者的體重恢復(fù)比單放組明顯（p = 0.026，表3）。
5. 不良反應(yīng)：與h-r3相關(guān)的主要不良反應(yīng)為發(fā)熱，發(fā)生3例，發(fā)生率為4.28%，最高體溫達(dá)39℃，對癥治療后緩解；頭暈、血壓下降2例，發(fā)生率為2.86%，血壓最低達(dá)80/50mm hg，休息后緩解；皮疹發(fā)生1例，發(fā)生率為1.43%，可自行緩解；惡心發(fā)生1例，發(fā)生率為1.43%，可自行緩解。以上不良反應(yīng)均未影響正常放射放療。
頭頸部腫瘤放療常見的急性不良反應(yīng)是照射部位的組織損傷，主要表現(xiàn)為皮膚的干濕反應(yīng)、黏膜的充血和破潰、口干、中耳炎等。h-r3并未增加放療的不良作用，兩組放療不良反應(yīng)發(fā)生率相近，且均為ⅱ、ⅲ度不良反應(yīng)，未出現(xiàn)ⅳ級不良反應(yīng)（表4）。
6. h-r3對晚期鼻咽癌患者血常規(guī)的影響：聯(lián)合治療組血常規(guī)的變化與單放組相似，治療后兩組wbc、粒細(xì)胞百分比（gr）、淋巴細(xì)胞百分比（ly）、血紅蛋白（hgb）和plt差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表5），表明h-r3對晚期鼻咽癌患者血常規(guī)無明顯影響。
7. h-r3對晚期鼻咽癌患者各項(xiàng)生化指標(biāo)的影響：使用h-r3后，聯(lián)合治療組患者各項(xiàng)生化指標(biāo)均無明顯變化，治療前后差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表6）。
討    論
egfr是一種具有酪氨酸激酶活性的生長因子受體，在正常細(xì)胞中表達(dá)率較低，而在多種腫瘤細(xì)胞（包括非小細(xì)胞肺癌、頭頸部腫瘤、胰腺癌、大腸癌、乳腺癌、腎癌等）中則有egfr的過度表達(dá)[4]。egfr參與細(xì)胞的增殖、分化和凋亡的調(diào)控[3]，其過度表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移以及不良預(yù)后顯著相關(guān)[5]。
鼻咽癌絕大多數(shù)為低分化鱗狀細(xì)胞癌，和許多其他頭頸部鱗癌一樣，egfr的過度表達(dá)率可高達(dá)60%，因而鼻咽癌是研究抗egfr單克隆抗體療效的適宜研究對象。chua等[6]報(bào)道，在晚期鼻咽癌中，egfr陽性表達(dá)率為89%，而強(qiáng)表達(dá)者占72%，且無瘤生存率（36%）顯著低于弱表達(dá)和陰性表達(dá)的患者（80%）。在過去10年中，egfr作為抗癌治療的靶點(diǎn)已得到了廣泛的研究[7]。王樹森等[8,9]在細(xì)胞水平和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物水平驗(yàn)證了egfr抑制劑可以顯著抑制鼻咽癌細(xì)胞的生長。這些研究結(jié)果均提示，egfr可以作為鼻咽癌治療的靶點(diǎn)。
抗egfr單抗可以增加放療或化療對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[10,11]。h-r3是一種人源化抗egfr單克隆抗體，可以特異性阻斷egfr及其介導(dǎo)的信號傳遞。加拿大和古巴已經(jīng)進(jìn)行了h-r3的ⅰ期和ⅱ期臨床研究。在我國，h-r3于2002年2月通過了國家藥品監(jiān)督管理局的臨床前研究審核（臨床試驗(yàn)批件號2002sl0008），進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。winquist等[12]報(bào)道，h-r3聯(lián)合放療治療局部晚期頭頸部腫瘤的有效率為70%。crombet等[13]報(bào)道，h-r3聯(lián)合放療治療晚期頭頸部腫瘤的3年總生存率為66.7%，毒副作用輕微，僅高劑量（400 mg）組有1例患者出現(xiàn)了3度嗜睡反應(yīng)，而放療的不良反應(yīng)無顯著增加。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的腫瘤有效率為90.2%，顯著高于單放組，表明h-r3可以增加腫瘤對放療的敏感性，與放療有協(xié)同作用。
目前，進(jìn)入臨床研究的抗egfr單克隆抗體還有imc-c225、abx-egf、emd72000、mab icr62、mdx447和humax egfr等[14]，其中imc-c225（即美國imclone公司的嵌合單抗cetuximab，商品名erbitux）備受全球關(guān)注，已于2004年2月13日獲得美國食品和藥品監(jiān)督管理局（fda）批準(zhǔn)，用于治療已發(fā)生轉(zhuǎn)移的晚期結(jié)直腸癌，在歐洲亦于2004年6月完成治療晚期結(jié)直腸癌的注冊，目前還在全球進(jìn)行多個(gè)適應(yīng)證的多中心ⅲ期臨床試驗(yàn)。cetuximab的毒副作用主要是皮疹，70%以上患者會(huì)出現(xiàn)皮疹，而3度以上的不良反應(yīng)主要為衰弱和呼吸異常（約占20%），2%出現(xiàn)過敏反應(yīng)，約3%的患者影響正常放療[15,16]。
h-r3的毒副作用更加輕微，藥物相關(guān)性不良反應(yīng)主要為發(fā)熱等，均未影響正常的放療。聯(lián)合治療組和單放組放療相關(guān)性并發(fā)癥發(fā)生情況相似，且無一例ⅳ級并發(fā)癥出現(xiàn)。此外，h-r3對患者的生活質(zhì)量無顯著影響，治療后17周，患者體重恢復(fù)甚至好于單放組，未發(fā)現(xiàn)h-r3對血常規(guī)、肝腎功能、血糖、總膽紅素等有明顯毒副作用。這可能是因?yàn)閔-r3的人源化程度高，人抗鼠抗體反應(yīng)小，由此帶來的不良反應(yīng)發(fā)生頻率低，程度輕，患者耐受性好。
總之，重組人源化抗egfr單克隆抗體h-r3是一個(gè)安全有效的生物制劑，與放療有協(xié)同作用，可以顯著提高放療的療效，而且毒副反應(yīng)與單純放療無顯著性差異，為晚期鼻咽癌患者提供了一種全新的治療方法，值得臨床推廣使用。
參考文獻(xiàn)(略)
 

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