鼻咽癌生物治療途徑探討

導讀：鼻咽癌是頭頸部惡性腫瘤之一，病因與遺傳因素及EB病毒感染等有關。鼻咽癌惡性程度較高，早期即可出現頸部淋巴結轉移。鼻咽癌主要是由于精神和情緒的變化，不能適應外界氣候、環境的變遷，或因病毒、煙霧的吸入、飲食不調、鼻咽疾病等所引起。因此注意氣候變化，預防感冒，保持鼻及咽喉衛生，避免病毒感染等是預防鼻咽癌的最佳手段。多數鼻咽癌為低分化癌，對放射線的敏感性高，因此放射治療一直是治療鼻咽癌的首選方法。

鼻咽癌生物治療途徑的探討
內蒙古醫學雜志2006年第38卷第8期
 
鼻咽癌生物治療途徑的探討
內蒙古醫學雜志Inner Mongolia Med J
2006年第38卷第8期
王薇1，陳海燕1，諸小依2
1．內蒙古醫學院附屬醫院耳鼻咽喉科，內蒙古呼和浩010050；     2．北京市耳鼻咽喉研究所，北京 100005
[摘要]目的：探討鼻咽癌生物治療途徑與療效的關系。方法：兩組鼻咽癌患者分別進行IL一2局部和全身免疫治療，用免疫組化方法檢測T細胞、嗜酸性粒細胞的表達及膠原纖維數量的變化。結果：兩組中T細胞、嗜酸性粒細胞及膠原纖維數量有顯著差異(P<0．05)。結論：鼻咽癌生物治療以局部應用為主。
[關鍵詞]鼻咽癌；白細胞介素II；免疫治療
[中圖分類號]R766．3 [文獻標識碼]A [論文編號]1004．0951(2006)08．0706．03
 
近年來，腫瘤免疫學、腫瘤生物學研究發現，腫瘤發生、發展與免疫系統功能關系密切，以調動機體主動抗癌能力為核心的腫瘤生物治療Ft益受到重視，特別是在現代免疫學理論和生物技術飛速發展的基礎上，頭頸腫瘤的生物治療，尤其是細胞因子治療在臨床上已取得一定療效。腫瘤生物治療作為除外科治療、放射治療、化學治療之外，治療惡性腫瘤的第4種治療模式，是應用調節機體的免疫狀態(Biologic Response Uodifier，BRU)，以達到治療腫瘤的目的，因而顯示出良好的應用前景。腫瘤生物治療給藥方式大體可分為局部和全身兩種。由于頭頸部惡性腫瘤具有位置表淺，可借助輔助手段用肉眼看到，轉移早，并常發生在頸部引流淋巴結等特點，故頭頸部惡性腫瘤生物治療以局部應用為主。局部給藥與全身給藥相比有以下優點：① 局部應用抗腫瘤細胞有效成分濃度高，抗腫瘤作用更強；②幾乎不產生全身毒副作用，使用更安全 。因此，本研究觀察了局部注射IL一2免疫治療29例低分化鼻咽癌患者，并以19例全身IL一2治療的患者作為對照，旨在從腫瘤組織內浸潤T、B淋巴細胞，嗜酸性細胞以及瘤組織內膠原纖維等在治療前后的變化來探討鼻咽癌患者局部免疫治療的效果。
1 材料和方法
1．1 臨床資料
局部免疫治療組簡稱局部治療組，患者共29例，男22例，女7例；年齡20～76歲，平均44．6歲。全身免疫治療組稱全身治療組，患者共1 9例，男12例，女7例；年齡28～76歲，平均40．8歲。所有鼻咽癌組治療前均經病理證實為低分化鱗癌，臨床分期按1992年UICC惡性腫瘤TNM分期方案進行，其中局部治療組III期8例，Ⅳ期21例；對照組Ⅲ期9例，Ⅳ期10例。兩組中有淋巴結轉移者34例，無淋巴結轉移者14例。
1．2 方法
免疫組化染色：全部組織均經4％ 的甲醛固定，石蠟包埋，切片厚3～4／,m，HE染色，免疫組化染色。一抗CD20，CD43及SP試劑盒均購自北京中山生物技術有限公司。工作濃度分別為1：50，染色采用SP法(程序如產品說明書)，DAB顯色，每次染色均設陽性對照及用PBS代替一抗的陰性對照。
1．3 結果判定
①CD20，CD43以胞膜或／和胞質染成棕黃色為陽性。隨機選取10個高倍視野，計其陽性細胞總數并求其平均數，用 ±SX表示。② 嗜酸細胞數：隨機選取10個高倍視野，計其細胞總數并求平均數。按平均每視野所含細胞數不同分為3級，無細胞(一)；1～5個細胞(+)；超過5個細胞(+ +)。③膠原纖維：每張切片隨機選取5個200倍視野，按膠原纖維所占比例分為3級：(±)稀少或無膠原纖維，膠原纖維所占比例<20％ ；(+)中等量，膠原纖維占20～50％；(++)明顯增多，膠原纖維量超過50％。
1．4 統計學處理
采用t檢驗、y 檢驗和四格表精確概率計算法進行統計分析。
2 結 果
2．1 常規組織學觀察。從盲法重新讀片結果與原病理診斷基本一致，兩組間分化程度無明顯區別。
2．2 治療前后CD20、CD43表達的變化。用CD20標記B淋巴細胞，CD43標記T淋巴細胞。局部治療組治療前后瘤組織內T、B淋巴細胞浸潤有顯著性差異(P<0．05)。治療后瘤組織內浸潤的T淋巴細胞較治療前明顯增多，B淋巴細胞較冶療前明顯減少，治療前后T淋巴細胞浸潤均明顯少于B淋巴細胞(P<0．001)。全身治療組治療前后T、B淋巴細胞浸潤無顯著性差異(P>0．05)，見表1。
2．3 治療前后瘤組織內嗜酸性細胞膠原纖維的改變。從表2可見，局部治療組治療后瘤體內嗜酸性細胞、膠原纖維的數量比治療前增多，兩者相比有顯著性差異(P<0．05)。而且我們發現有13例(約半數)患者治療后瘤體內嗜酸性細胞、膠原纖維的數量比治療前明顯增多，并可見大量膠原纖維包繞癌巢的現象，而全身治療組治療前后瘤體內嗜酸性細胞、膠原纖維數量無明顯變化(P>0．05)，也未觀察到膠原纖維包繞癌巢的現象。另外，本研究還發現，局部治療組中治療后有7例患者腫瘤組織周邊部有大片壞死細胞，壞死灶呈條帶狀圍繞在腫瘤組織周圍；而全身治療組19例患者中無一例出現周邊部大片壞死。
3 討論
IL一2稱T細胞生長因子，主要由CD T細胞產生，CD T細胞也產生少量IL一2。IL一2促進T細胞增殖，誘導并增強細胞毒性細胞(如NK、CTL、LAK、TIL)的殺傷活性，刺激活化T細胞產生IFN、IL一4～6和CSF。目前，IL一2及其活化的效應細胞(LAK、TIL、CD3AK等)已廣泛應用于臨床惡性腫瘤的治療中。
研究表明，惡性腫瘤患者細胞免疫功能低下。具體到鼻咽癌患者表現為細胞免疫功能低下，體液免疫功能亢進，并且隨病情發展其細胞免疫功能趨于越低下，體液免疫功能趨于越亢進。其機制尚未完全闡明。一般認為可能是鼻咽癌病人外周血抑制細胞活性升高，腫瘤細胞產生的免疫抑制因子等抑制免疫效應細胞的抗腫瘤作用。而體液免疫功能亢進則主要是由于腫瘤相關抗原和特異性抗原所產生多種抗體而引起 ]。腫瘤組織內浸潤的T、B淋巴細胞數量在一定程度上反映腫瘤患者的機體免疫狀況。本研究表明，鼻咽癌患者腫瘤組織內浸潤的T淋巴細胞數目明顯少于B淋巴細胞，經IL一2局部免疫治療后，T、B淋巴細胞數量分別較治療前明顯增多和減少，治療前后有顯著性差異，而全身治療組這種變化不顯著。表明局部應用IL一2治療鼻咽癌可以有效提高瘤體內T淋巴細胞的浸潤數量，提高患者的細胞免疫功能，而全身應用II 一2則效果不顯著。
關于腫瘤內浸潤嗜酸性細胞與腫瘤的關系，有作者認為腫瘤組織相關嗜酸性細胞(tumor—associated tissue eosinophlilia，TATE)與頭頸腫瘤預后良好有關H ，并且認為TATE是防止腫瘤發生遠處轉移的保護因素0引。其機制尚不十分清楚，Jong等1980年研究認為嗜酸性細胞通過Eosinophil—HO一halide系統發揮對哺乳動物腫瘤細胞的細胞毒作用。膠原纖維包繞腫瘤組織以阻止腫瘤細胞向周圍組織浸潤。本研究結果顯示，局部治療組治療后腫瘤組織內兩種成分比治療前明顯增多，差異有顯著性，而且還發現有約半數患者癌組織內大量膠原纖維包繞癌巢，7例患者癌組織周邊有呈條帶狀分布的壞死灶，這些結果均提示局部應用II 一2后機體對腫瘤的反應性增強，腫瘤正向好的方向發展。
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