鼻咽癌新輔助化療研究新進展

導讀：鼻咽癌是頭頸部惡性腫瘤之一，病因與遺傳因素及EB病毒感染等有關。鼻咽癌惡性程度較高，早期即可出現(xiàn)頸部淋巴結轉移。鼻咽癌主要是由于精神和情緒的變化，不能適應外界氣候、環(huán)境的變遷，或因病毒、煙霧的吸入、飲食不調(diào)、鼻咽疾病等所引起。因此注意氣候變化，預防感冒，保持鼻及咽喉衛(wèi)生，避免病毒感染等是預防鼻咽癌的最佳手段。多數(shù)鼻咽癌為低分化癌，對放射線的敏感性高，因此放射治療一直是治療鼻咽癌的首選方法。

鼻咽癌治療方案應根據(jù)病期、病變范圍和患者的一般情況來決定。放射治療是鼻咽癌首選治療方法已被公認,Ⅰ、Ⅱ期單純放療即可獲得良好的治療效果,而患者就診時多為晚期,Ⅲ+Ⅳ期約占85%[1]。局部復發(fā)和遠處轉移是晚期鼻咽癌根治性放療失敗的主要原因,5年生存率僅15%～40%[2],單純放療后約50%于5年內(nèi)死亡,65%于10年內(nèi)死亡,43%死于局部復發(fā)、進展,57%死于遠處轉移,后者成為鼻咽癌療效失敗的決定因素[3]。Lin報道[4]鼻咽癌遠處轉移2年生存率<10%,不治療者中位生存期3～6個月,通過化療治療中位生存期8～12個月。如何改善晚期鼻咽癌病人的預后,已引起廣泛的關注。新輔助化療作為一種全身治療,配合放射治療能否進一步提高生存率,理論上對有中、高度遠地轉移危險患者的病情發(fā)展有抑制作用,降低遠處轉移率,同時增加局部控制率,但在近年來臨床醫(yī)學文獻報道中,對新輔助化療的效果存在一些爭議,值得進一步探討。
1　新輔助化療的意義
新輔助化療或稱初始化療,是對局限性腫瘤在根治性手術或放療前,先作聯(lián)合化療,以期腫瘤縮小,減少局部治療帶來的損傷,并對可能已轉移的其他的微小癌灶予以肅清或控制,改善預后。從細胞動力學觀點看,手術或放療殺滅局部腫瘤的機會較小,而有效的化療藥物根治腫瘤干細胞是可能的。特別是與對化療敏感的腫瘤,可使腫塊縮小,為放療或手術治療提供可行的條件,解除腫塊對周圍重要臟器的壓迫,提高療效。目前已在膀胱癌、乳腺癌、骨肉瘤及軟組織肉瘤見到效益。
2　不需要做新輔助化療的依據(jù)
晚期鼻咽癌周圍組織侵犯廣泛,原發(fā)腫瘤異質(zhì)性大,是產(chǎn)生化療耐藥的主要部位。反復化療后機體抵抗力低下,延誤放射治療時間,生存下來的腫瘤細胞亞群具有抗化療性,并可能產(chǎn)生加速再增殖和遠處轉移。另外,抗化療腫瘤細胞亞群常具有抗放射治療性,在其加速增殖后完全殺滅它們需要更大的放射劑量,則勢必產(chǎn)生更大的放射損傷,特別是晚期鼻咽癌局部腫瘤較大者,更宜盡早開始放療。放療對晚期鼻咽癌有效,但首次治療后局部復發(fā)及遠處轉移率仍很高,效果不甚理想。以DDP為主的綜合治療方案被臨床廣泛應用,但臨床療效各有差異,對晚期鼻咽癌短期療效較好,可提高鼻咽癌局部控制率,但對遠期療效仍難以肯定�；�療后難于發(fā)現(xiàn)最佳的放射治療體積,包括大部分患者的微小轉移灶未被殺滅[5],影響放射設計的精確制定,使放療劑量偏高或遺漏。化療導致全身免疫功能下降,如果支持治療不夠,可引起營養(yǎng)不良、貧血、卡氏評分下降,從而影響療效。Hareyama等[6]前瞻性研究80例局部進展性鼻咽癌,隨機被分為2個周期的新輔助化療組(DDP+5-Fu)和單純放療組,5年總生存率分別為60%、48%,無瘤生存率分別為55%、43%,經(jīng)統(tǒng)計學處理差異無顯著性,無遠地轉移生存率支持新輔助化療,但差別仍無顯著性。結論是對局部進展性鼻咽癌出現(xiàn)遠地轉移之前經(jīng)歷局部復發(fā),局控率的提高可改善無局部復發(fā)生存率,但新輔助化療不會改善總生存率和無病生存率,可能的解釋是對于局部復發(fā)的病人不管是手術或再放療仍然屬于挽救性治療,且局部進展期病人生存率高于遠處轉移者,局部復發(fā)率越高,生存率越差[10]。Chan等[7]應用PF方案Cisplatin(100mg/m2),5-Fu(1 g/m2)連續(xù)72小時,放療前誘導化療2療程治療37例鼻咽癌,其2年總生存率、無瘤生存率與對照組無差別。Chua等[8]則采用DDP+Epi2～3療程化療加放射治療334例晚期鼻咽癌,結果顯示綜合組3年總生存率和無瘤生存率分別為78%和48%,對照組分別為71%和42%,兩組均無差異性,因此認為對晚期鼻咽癌不宜常規(guī)應用新輔助化療。E,Cvitkovic[9]報道,采用更強烈誘導化療方案,大劑量Cisplation、Epiruicin、BLM化療三個療程,有效率為98%(CR為66%),339例中晚期鼻咽癌臨床試驗,結果顯示總生存率無明顯提高,遠處轉移率未見降低,僅無瘤生存率明顯提高。MaJ等[10]前瞻性評價局部進展期鼻咽癌新輔助化療的作用(DDP100 g/m2,d1,BLM1 g/m2,d1-5,5-Fu0.8 g/m2,d1-5),與單純放療相比,5年總生存率分別為63%、56%。5年復發(fā)率分別為59%、49%,5年局部復發(fā)率為79%、75%,結果表明新輔助化療未能增加局部進展性鼻咽癌的任何生存率。
3　需要做新輔助化療的依據(jù)
理論上,新輔助化療由于無放療造成的纖維化,腫瘤組織血供良好,可在短時間內(nèi)使鼻咽、頸淋巴結腫瘤負荷減少,增加放療敏感性,抑制或殺滅遠處轉移的亞臨床病灶,使鼻咽部腫瘤退縮,緩解對周圍組織、神經(jīng)壓迫,緩解頭疼、血涕、耳塞等癥狀,促進顱神經(jīng)損害、顱底修復,同時使鼻咽腫物壞死脫落,潰瘍愈合,這無疑對隨后放療有益。鼻咽癌連續(xù)滴注的PF方案的新輔助化療,不僅本身對控制鼻咽癌原發(fā)灶和頸淋巴結轉移灶方面有效,且對隨后的放療有放射增敏作用,可作為放療敏感性的預試手段,這點與文獻報道相一致[11]。即使無效,誘導化療后的淋巴結變軟且松動,融合性、固定的淋巴結退縮分開,為隨后的放療布野創(chuàng)造有利條件,放療設計簡單,放療后殘留率低,各種放射性損傷小,提高了生活質(zhì)量。順鉑和氟脲嘧啶主要通過抑制腫瘤細胞的DNA合成,對其有殺傷和抑制作用,改變腫瘤細胞的增殖動力學,從而增加敏感性,二者作為新輔助化療,是基于該藥物易達到病灶局部且能有效的殺滅腫瘤細胞。因此,放療前的新輔助化療較單純放射治療不僅可治療原發(fā)灶,同時全身的隱匿灶得到早期的治療,有效的化療聯(lián)合放射治療進一步增加局部病灶的控制,減少轉移和復發(fā),改善近期療效且能提高遠期生存率。已有多項研究表明新輔助化療可提高無遠處轉移生存率、無病生存率和總生前率[11,12,13]。近年來采用DDP為主的聯(lián)合化療方案取得較高的緩解率,其中以DDP+5-Fu的PF方案療效最佳,緩解率可達50～80%,CR可超過50%[14],Hongs等[12]則采用DDP+5-Fu誘導化療加放療治療137例鼻咽癌,化療組5年生存率為63%,單放組為52%,遠處轉移分別為6%、34%。結果有統(tǒng)計學意義。今年來,已有鼻咽癌遠處轉移通過化療治療為主的綜合治療而長期生存的報道[3]。TeoPM等[15]行191例鼻咽癌淋巴結陽性新輔助化療(DDP100 g/m2d1,5-Fu1.0 g/m2,d1-3)與同期409例病人單純放療相對比,通過化療可增加淋巴結陽性的T3和T3-Ⅳ的局控率,減少晚期復發(fā)率,并分析局部進展期鼻咽癌局控率的提高可通過新輔助化療明顯縮小原發(fā)腫瘤,導致腫瘤體積和放射體積之間的安全空白區(qū)增加來解釋,認為新輔助化療應成為淋巴結陽性的T3鼻咽癌綜合治療措施的主要部分。
4　新輔助化療的并發(fā)癥
新輔助化療在殺死腫瘤細胞的同時也不同程度的對局部或全身器官造成損害,包括骨髓抑制、胃腸道反應、粘膜反應等。Hareyama報道[6]2個周期新輔助化療(DDP+5-Fu)有關的毒性,最常見的消化道反應(惡心、嘔吐)3度為25%,4度為2.5%;血液毒性發(fā)生率為65.5%,1度為35%,2度為23%,3度為5%。Amr[17]報道49例接受2療程新輔助化療(DDP+5-Fu),惡心、嘔吐2～3度為82%,粘膜炎1～2度18.4%,神經(jīng)毒性1度為10.2%,血液毒性3度為4.1%。兩組資料中均未有病人因化療毒性而終止放療的進行,提示新輔助化療可以安全的配合放療,以達到根治腫瘤的目的。
5　鼻咽癌新輔助化療存在的問題
目前認為新輔助化療適應癥主要有(1)T3-4;(2)巨大淋巴結轉移者;(3)鼻咽癌引起癥狀嚴重者。多項研究表明新輔助化療僅有高度的腫瘤反應率,但無生存率的獲益[8,9]影響新輔助化療療效的原因可能是:(1)病例的選擇。大多數(shù)學者認為Ⅰ、Ⅱ期鼻咽癌不需做化療,Geara等[11]認為許多研究未能顯示化療對總生存率有益是這些研究中入選了Ⅰ、Ⅱ期患者。而在他的研究中,絕大多數(shù)患者是IV期病例,提示新輔助化療僅對高危遠地轉移因素的病例有增益作用;(2)目前頭頸部新輔助化療最常應用的藥物為DDP+5-Fu,其標準劑量及化療的療程等尚未統(tǒng)一,以至臨床報道療效差別較大。大多數(shù)作者認為新輔助化療至少3個周期,且較低的劑量不足以殺滅微小轉移灶[10],且會產(chǎn)生相反的結果[16]。Amr等[17]研究認為鼻咽癌新輔助化療至少3個周期,低于標準劑量的2個周期化療主要是擔心高劑量化療與放療協(xié)同引起不良反應,而低劑量化療會引起較低的反應率和較高的局部復發(fā)率和遠處轉移。該作者同時認為,對新輔助化療較差反應率可看作高危病人,應該及早行放療,然后行鞏固化療,以減少遠處轉移的機會;(3)新輔助化療與放療間隔時間。放射生物研究表明[18],初次外照射2～4周后,殘留腫瘤克隆會發(fā)生加速增殖,化療會產(chǎn)生類似加速增殖,故誘導化療后應盡早開始根治性放療至關重要�？s短化療與放療間隙、避免放療延遲,以免耐藥腫瘤細胞發(fā)生轉移。
6　展望
為提高療效,防止耐藥性產(chǎn)生,需進一步探索多方案交替、多療程鞏固化療加放療的綜合治療方法。隨著抗腫瘤藥物不斷推出,及更加有效聯(lián)合化療方案,對高危局部進展性鼻咽癌進行放療前的新輔助化療的臨床試驗研究,以及方法學中的藥物配伍、用藥時間及藥物的劑量的選擇,可進一步明確化療聯(lián)合放療對晚期鼻咽癌治療中的價值。綜上所述,鼻咽癌放射治療配合新輔助化療較常規(guī)放射治療是否能提高生存率和局部控制率,仍需大量病例不斷總結,臨床劑量、方案標準規(guī)劃統(tǒng)一,反復的臨床驗證,多機構共同協(xié)作才能得出正確結論。（參考文獻略）
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