鼻咽癌新輔助化療研究新進(jìn)展

導(dǎo)讀：鼻咽癌是頭頸部惡性腫瘤之一，病因與遺傳因素及EB病毒感染等有關(guān)。鼻咽癌惡性程度較高，早期即可出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。鼻咽癌主要是由于精神和情緒的變化，不能適應(yīng)外界氣候、環(huán)境的變遷，或因病毒、煙霧的吸入、飲食不調(diào)、鼻咽疾病等所引起。因此注意氣候變化，預(yù)防感冒，保持鼻及咽喉衛(wèi)生，避免病毒感染等是預(yù)防鼻咽癌的最佳手段。多數(shù)鼻咽癌為低分化癌，對(duì)放射線的敏感性高，因此放射治療一直是治療鼻咽癌的首選方法。

鼻咽癌治療方案應(yīng)根據(jù)病期、病變范圍和患者的一般情況來決定。放射治療是鼻咽癌首選治療方法已被公認(rèn),Ⅰ、Ⅱ期單純放療即可獲得良好的治療效果,而患者就診時(shí)多為晚期,Ⅲ+Ⅳ期約占85%[1]。局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是晚期鼻咽癌根治性放療失敗的主要原因,5年生存率僅15%～40%[2],單純放療后約50%于5年內(nèi)死亡,65%于10年內(nèi)死亡,43%死于局部復(fù)發(fā)、進(jìn)展,57%死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,后者成為鼻咽癌療效失敗的決定因素[3]。Lin報(bào)道[4]鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移2年生存率<10%,不治療者中位生存期3～6個(gè)月,通過化療治療中位生存期8～12個(gè)月。如何改善晚期鼻咽癌病人的預(yù)后,已引起廣泛的關(guān)注。新輔助化療作為一種全身治療,配合放射治療能否進(jìn)一步提高生存率,理論上對(duì)有中、高度遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)患者的病情發(fā)展有抑制作用,降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率,同時(shí)增加局部控制率,但在近年來臨床醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道中,對(duì)新輔助化療的效果存在一些爭(zhēng)議,值得進(jìn)一步探討。
1　新輔助化療的意義
新輔助化療或稱初始化療,是對(duì)局限性腫瘤在根治性手術(shù)或放療前,先作聯(lián)合化療,以期腫瘤縮小,減少局部治療帶來的損傷,并對(duì)可能已轉(zhuǎn)移的其他的微小癌灶予以肅清或控制,改善預(yù)后。從細(xì)胞動(dòng)力學(xué)觀點(diǎn)看,手術(shù)或放療殺滅局部腫瘤的機(jī)會(huì)較小,而有效的化療藥物根治腫瘤干細(xì)胞是可能的。特別是與對(duì)化療敏感的腫瘤,可使腫塊縮小,為放療或手術(shù)治療提供可行的條件,解除腫塊對(duì)周圍重要臟器的壓迫,提高療效。目前已在膀胱癌、乳腺癌、骨肉瘤及軟組織肉瘤見到效益。
2　不需要做新輔助化療的依據(jù)
晚期鼻咽癌周圍組織侵犯廣泛,原發(fā)腫瘤異質(zhì)性大,是產(chǎn)生化療耐藥的主要部位。反復(fù)化療后機(jī)體抵抗力低下,延誤放射治療時(shí)間,生存下來的腫瘤細(xì)胞亞群具有抗化療性,并可能產(chǎn)生加速再增殖和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。另外,抗化療腫瘤細(xì)胞亞群常具有抗放射治療性,在其加速增殖后完全殺滅它們需要更大的放射劑量,則勢(shì)必產(chǎn)生更大的放射損傷,特別是晚期鼻咽癌局部腫瘤較大者,更宜盡早開始放療。放療對(duì)晚期鼻咽癌有效,但首次治療后局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率仍很高,效果不甚理想。以DDP為主的綜合治療方案被臨床廣泛應(yīng)用,但臨床療效各有差異,對(duì)晚期鼻咽癌短期療效較好,可提高鼻咽癌局部控制率,但對(duì)遠(yuǎn)期療效仍難以肯定。化療后難于發(fā)現(xiàn)最佳的放射治療體積,包括大部分患者的微小轉(zhuǎn)移灶未被殺滅[5],影響放射設(shè)計(jì)的精確制定,使放療劑量偏高或遺漏。化療導(dǎo)致全身免疫功能下降,如果支持治療不夠,可引起營養(yǎng)不良、貧血、卡氏評(píng)分下降,從而影響療效。Hareyama等[6]前瞻性研究80例局部進(jìn)展性鼻咽癌,隨機(jī)被分為2個(gè)周期的新輔助化療組(DDP+5-Fu)和單純放療組,5年總生存率分別為60%、48%,無瘤生存率分別為55%、43%,經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異無顯著性,無遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移生存率支持新輔助化療,但差別仍無顯著性。結(jié)論是對(duì)局部進(jìn)展性鼻咽癌出現(xiàn)遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移之前經(jīng)歷局部復(fù)發(fā),局控率的提高可改善無局部復(fù)發(fā)生存率,但新輔助化療不會(huì)改善總生存率和無病生存率,可能的解釋是對(duì)于局部復(fù)發(fā)的病人不管是手術(shù)或再放療仍然屬于挽救性治療,且局部進(jìn)展期病人生存率高于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者,局部復(fù)發(fā)率越高,生存率越差[10]。Chan等[7]應(yīng)用PF方案Cisplatin(100mg/m2),5-Fu(1 g/m2)連續(xù)72小時(shí),放療前誘導(dǎo)化療2療程治療37例鼻咽癌,其2年總生存率、無瘤生存率與對(duì)照組無差別。Chua等[8]則采用DDP+Epi2～3療程化療加放射治療334例晚期鼻咽癌,結(jié)果顯示綜合組3年總生存率和無瘤生存率分別為78%和48%,對(duì)照組分別為71%和42%,兩組均無差異性,因此認(rèn)為對(duì)晚期鼻咽癌不宜常規(guī)應(yīng)用新輔助化療。E,Cvitkovic[9]報(bào)道,采用更強(qiáng)烈誘導(dǎo)化療方案,大劑量Cisplation、Epiruicin、BLM化療三個(gè)療程,有效率為98%(CR為66%),339例中晚期鼻咽癌臨床試驗(yàn),結(jié)果顯示總生存率無明顯提高,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率未見降低,僅無瘤生存率明顯提高。MaJ等[10]前瞻性評(píng)價(jià)局部進(jìn)展期鼻咽癌新輔助化療的作用(DDP100 g/m2,d1,BLM1 g/m2,d1-5,5-Fu0.8 g/m2,d1-5),與單純放療相比,5年總生存率分別為63%、56%。5年復(fù)發(fā)率分別為59%、49%,5年局部復(fù)發(fā)率為79%、75%,結(jié)果表明新輔助化療未能增加局部進(jìn)展性鼻咽癌的任何生存率。
3　需要做新輔助化療的依據(jù)
理論上,新輔助化療由于無放療造成的纖維化,腫瘤組織血供良好,可在短時(shí)間內(nèi)使鼻咽、頸淋巴結(jié)腫瘤負(fù)荷減少,增加放療敏感性,抑制或殺滅遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的亞臨床病灶,使鼻咽部腫瘤退縮,緩解對(duì)周圍組織、神經(jīng)壓迫,緩解頭疼、血涕、耳塞等癥狀,促進(jìn)顱神經(jīng)損害、顱底修復(fù),同時(shí)使鼻咽腫物壞死脫落,潰瘍愈合,這無疑對(duì)隨后放療有益。鼻咽癌連續(xù)滴注的PF方案的新輔助化療,不僅本身對(duì)控制鼻咽癌原發(fā)灶和頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶方面有效,且對(duì)隨后的放療有放射增敏作用,可作為放療敏感性的預(yù)試手段,這點(diǎn)與文獻(xiàn)報(bào)道相一致[11]。即使無效,誘導(dǎo)化療后的淋巴結(jié)變軟且松動(dòng),融合性、固定的淋巴結(jié)退縮分開,為隨后的放療布野創(chuàng)造有利條件,放療設(shè)計(jì)簡單,放療后殘留率低,各種放射性損傷小,提高了生活質(zhì)量。順鉑和氟脲嘧啶主要通過抑制腫瘤細(xì)胞的DNA合成,對(duì)其有殺傷和抑制作用,改變腫瘤細(xì)胞的增殖動(dòng)力學(xué),從而增加敏感性,二者作為新輔助化療,是基于該藥物易達(dá)到病灶局部且能有效的殺滅腫瘤細(xì)胞。因此,放療前的新輔助化療較單純放射治療不僅可治療原發(fā)灶,同時(shí)全身的隱匿灶得到早期的治療,有效的化療聯(lián)合放射治療進(jìn)一步增加局部病灶的控制,減少轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā),改善近期療效且能提高遠(yuǎn)期生存率。已有多項(xiàng)研究表明新輔助化療可提高無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、無病生存率和總生前率[11,12,13]。近年來采用DDP為主的聯(lián)合化療方案取得較高的緩解率,其中以DDP+5-Fu的PF方案療效最佳,緩解率可達(dá)50～80%,CR可超過50%[14],Hongs等[12]則采用DDP+5-Fu誘導(dǎo)化療加放療治療137例鼻咽癌,化療組5年生存率為63%,單放組為52%,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分別為6%、34%。結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。今年來,已有鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移通過化療治療為主的綜合治療而長期生存的報(bào)道[3]。TeoPM等[15]行191例鼻咽癌淋巴結(jié)陽性新輔助化療(DDP100 g/m2d1,5-Fu1.0 g/m2,d1-3)與同期409例病人單純放療相對(duì)比,通過化療可增加淋巴結(jié)陽性的T3和T3-Ⅳ的局控率,減少晚期復(fù)發(fā)率,并分析局部進(jìn)展期鼻咽癌局控率的提高可通過新輔助化療明顯縮小原發(fā)腫瘤,導(dǎo)致腫瘤體積和放射體積之間的安全空白區(qū)增加來解釋,認(rèn)為新輔助化療應(yīng)成為淋巴結(jié)陽性的T3鼻咽癌綜合治療措施的主要部分。
4　新輔助化療的并發(fā)癥
新輔助化療在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也不同程度的對(duì)局部或全身器官造成損害,包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、粘膜反應(yīng)等。Hareyama報(bào)道[6]2個(gè)周期新輔助化療(DDP+5-Fu)有關(guān)的毒性,最常見的消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐)3度為25%,4度為2.5%;血液毒性發(fā)生率為65.5%,1度為35%,2度為23%,3度為5%。Amr[17]報(bào)道49例接受2療程新輔助化療(DDP+5-Fu),惡心、嘔吐2～3度為82%,粘膜炎1～2度18.4%,神經(jīng)毒性1度為10.2%,血液毒性3度為4.1%。兩組資料中均未有病人因化療毒性而終止放療的進(jìn)行,提示新輔助化療可以安全的配合放療,以達(dá)到根治腫瘤的目的。
5　鼻咽癌新輔助化療存在的問題
目前認(rèn)為新輔助化療適應(yīng)癥主要有(1)T3-4;(2)巨大淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者;(3)鼻咽癌引起癥狀嚴(yán)重者。多項(xiàng)研究表明新輔助化療僅有高度的腫瘤反應(yīng)率,但無生存率的獲益[8,9]影響新輔助化療療效的原因可能是:(1)病例的選擇。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為Ⅰ、Ⅱ期鼻咽癌不需做化療,Geara等[11]認(rèn)為許多研究未能顯示化療對(duì)總生存率有益是這些研究中入選了Ⅰ、Ⅱ期患者。而在他的研究中,絕大多數(shù)患者是IV期病例,提示新輔助化療僅對(duì)高危遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移因素的病例有增益作用;(2)目前頭頸部新輔助化療最常應(yīng)用的藥物為DDP+5-Fu,其標(biāo)準(zhǔn)劑量及化療的療程等尚未統(tǒng)一,以至臨床報(bào)道療效差別較大。大多數(shù)作者認(rèn)為新輔助化療至少3個(gè)周期,且較低的劑量不足以殺滅微小轉(zhuǎn)移灶[10],且會(huì)產(chǎn)生相反的結(jié)果[16]。Amr等[17]研究認(rèn)為鼻咽癌新輔助化療至少3個(gè)周期,低于標(biāo)準(zhǔn)劑量的2個(gè)周期化療主要是擔(dān)心高劑量化療與放療協(xié)同引起不良反應(yīng),而低劑量化療會(huì)引起較低的反應(yīng)率和較高的局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。該作者同時(shí)認(rèn)為,對(duì)新輔助化療較差反應(yīng)率可看作高危病人,應(yīng)該及早行放療,然后行鞏固化療,以減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì);(3)新輔助化療與放療間隔時(shí)間。放射生物研究表明[18],初次外照射2～4周后,殘留腫瘤克隆會(huì)發(fā)生加速增殖,化療會(huì)產(chǎn)生類似加速增殖,故誘導(dǎo)化療后應(yīng)盡早開始根治性放療至關(guān)重要。縮短化療與放療間隙、避免放療延遲,以免耐藥腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移。
6　展望
為提高療效,防止耐藥性產(chǎn)生,需進(jìn)一步探索多方案交替、多療程鞏固化療加放療的綜合治療方法。隨著抗腫瘤藥物不斷推出,及更加有效聯(lián)合化療方案,對(duì)高危局部進(jìn)展性鼻咽癌進(jìn)行放療前的新輔助化療的臨床試驗(yàn)研究,以及方法學(xué)中的藥物配伍、用藥時(shí)間及藥物的劑量的選擇,可進(jìn)一步明確化療聯(lián)合放療對(duì)晚期鼻咽癌治療中的價(jià)值。綜上所述,鼻咽癌放射治療配合新輔助化療較常規(guī)放射治療是否能提高生存率和局部控制率,仍需大量病例不斷總結(jié),臨床劑量、方案標(biāo)準(zhǔn)規(guī)劃統(tǒng)一,反復(fù)的臨床驗(yàn)證,多機(jī)構(gòu)共同協(xié)作才能得出正確結(jié)論。（參考文獻(xiàn)略）
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