導(dǎo)讀：白血病又稱(chēng)“血癌”，是造血系統(tǒng)的惡性增殖性疾病，該病居年輕人惡性疾病中的首位，是嚴(yán)重威脅兒童健康的疾病之一。白血病是全身性腫瘤，以化療為主，根據(jù)白血病細(xì)胞不成熟的程度和白血病的自然病程，分為急性和慢性?xún)纱箢?lèi)。研究表明，高輻射環(huán)境下、接觸化學(xué)原料、濫用藥物等是引發(fā)白血病的因素。因此，遠(yuǎn)離誘因是防治的最佳手段。隨著分子生物學(xué)、生物遺傳學(xué)的進(jìn)展，新療法、新藥物以及中藥的使用，使白血病預(yù)后得到極大的改觀。

    2004年美國(guó)FDA批準(zhǔn)胞嘧啶類(lèi)似物5一氮雜胞苷（5-aza-cytidin）用于治療骨髓增生異常綜合征（MDS）， 以后，第二種新藥脫氧雜氮胞苷，稱(chēng)達(dá)珂（地西他濱，5-aza-2 deoxycytidine，DCA）問(wèn)世。
    達(dá)珂（地西他濱）屬S期特異性藥物，與5-氮雜胞苷比較，達(dá)珂（地西他濱）有其獨(dú)特的特性，通過(guò)摻入DNA，而使其成為一個(gè)更為有效的低甲基化藥物，抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶，引起DNA低甲基化和細(xì)胞分化或凋亡，在微克分子濃度下，其類(lèi)似物能引起終末分化和人類(lèi)白血病細(xì)胞克隆性喪失。
    達(dá)珂（地西他濱）對(duì)多種惡性血液病包括骨髓增生異常綜合癥、急性髓性白血病（急性髓細(xì)胞白血病）和慢性粒細(xì)胞自血病（慢性粒細(xì)胞白血病）等均有明顯療效。而達(dá)珂（地西他濱）耐藥主要發(fā)生在脫氧胞嘧啶激酶活性減少或胞嘧啶脫氨酶活性增加。達(dá)珂（地西他濱）在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，抗白血病效果強(qiáng)于阿糖胞苷，由于肝胞嘧啶脫氨酶的快速滅活，在人類(lèi)達(dá)珂（地西他濱）的半衰期為15～25分鐘，其主要毒性為骨髓抑制。
    達(dá)珂（地西他濱）還有某些附加的機(jī)制是經(jīng)由組蛋白去乙酰化酶（HDAC1）的釋放而減輕對(duì)人類(lèi)急性白血病P21WAFI的抑制，而不需P21WAFI促催化劑去甲基化，為此聯(lián)合達(dá)珂（地西他濱）與HDAC抑制劑治療能增強(qiáng)染色質(zhì)改變和無(wú)甲基化腫瘤抑制基因的反應(yīng)。 

    1 達(dá)珂在骨髓增生異常綜合癥的應(yīng)用
    骨髓增生異常綜合癥是一組異質(zhì)性的造血干細(xì)胞疾病，臨床表現(xiàn)多變，很多患者死于骨髓衰竭并發(fā)癥，如感染出血或反復(fù)輸血所致的鐵負(fù)荷過(guò)多等，估計(jì)有約20％的骨髓增生異常綜合癥患者最終可轉(zhuǎn)為急性粒細(xì)胞白血病（急性髓細(xì)胞白血病），而臨床的處理取決于患者的年齡、骨髓增生異常綜合癥的亞型、國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）積分以及患者的情況（PS）。
    標(biāo)準(zhǔn)的支持療法似無(wú)助于疾病的改觀和生命的延長(zhǎng)，惟一能治愈骨髓增生異常綜合癥的措施是異基因造血干細(xì)胞移植（ALL0-HSCT），但對(duì)于大多數(shù)診斷骨髓增生異常綜合癥的老年患者不適用，而小劑量化療對(duì)中高危患者則療效低、復(fù)發(fā)率高。小劑量阿糖胞苷（Ara-C）的Ⅲ期試驗(yàn)未見(jiàn)生存期改善，骨髓增生異常綜合癥患者5年總生存率（OS）<10％～60％。
    現(xiàn)認(rèn)為DNA異常甲基化使這些患者眾多的抑癌基因被靜止是骨髓增生異常綜合癥的原因之一，故可采用DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑治療如達(dá)珂（地西他濱）。達(dá)珂（地西他濱）在低濃度時(shí)有去甲基化和高濃度時(shí)的細(xì)胞毒的雙重作用。為此1993年Zagonel首先報(bào)道用達(dá)珂（地西他濱）l5 mg/m2，每日3次，每次滴注4小時(shí)，共3天，治療2例RAEB和8例RAEB-T，而其中有4例采用達(dá)珂（地西他濱）50 mg•m-2 •d-1連續(xù)滴注（CI）×3天，結(jié)果50％患者外周血液血小板，中性粒細(xì)胞和血紅蛋白增加和骨髓中粒細(xì)胞相對(duì)分化指數(shù)和粒紅比例改善，40％獲完全血液學(xué)緩解（CHR）。
    Wijermans等用達(dá)珂（120～225）mg/m2 總量Ci 72小時(shí)治療29例老年高危骨髓增生異常綜合癥患者，總有效率52％，其中8例獲CR，OS為46周。有人用達(dá)珂（地西他濱）45 mg•m-2•d-1×3天，每6周為一周期，2療程獲CR后，再接受2療程鞏固治療，總有效率是42％，而IPSS高危者為64％ 。有人在達(dá)珂（地西他濱）3個(gè)療程后發(fā)現(xiàn)有主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)者達(dá)31％。Issa等采用達(dá)珂（地西他濱）15 mg•m-2•d-1•iv>1小時(shí)滴注，每周5天，連續(xù)兩周治療50例（44例急性髓細(xì)胞白血病/骨髓增生異常綜合癥，慢性粒細(xì)胞白血病 5例ALL 1例），有效為65％ 。
    而Kantarjian等認(rèn)為達(dá)珂（地西他濱）最佳劑量為20 mg•m-2•d-1，iv>1小時(shí)×5天，且定期重復(fù)治療，療效更好。由于骨髓增生異常綜合癥的表現(xiàn)異質(zhì)性，對(duì)IPSS屬中間-2和高危患者至少應(yīng)接受4個(gè)療程，部分可達(dá)6個(gè)療程或更多，為了最大限度地增加低甲基化藥物的療效，應(yīng)盡可能長(zhǎng)期治療。達(dá)珂（地西他濱）副作用主要為抑制骨髓和價(jià)格昂貴。

    2 達(dá)珂（地西他濱）在急性髓細(xì)胞白血病（AML）中的應(yīng)用
    急性髓細(xì)胞白血病是一個(gè)異質(zhì)性疾病，除現(xiàn)在常用的MIC和分子生物學(xué)分類(lèi)外，還與很多危險(xiǎn)因素有關(guān)。如原先的血液病，家庭綜合征和致白血病因素的接觸等。臨床實(shí)踐中，在決定選擇治療方案時(shí)，患者的年齡、PS以及患者存在其他復(fù)合病等因素尤為重要。
    何況急性髓細(xì)胞白血病患者主要發(fā)生于老年人群，不適應(yīng)強(qiáng)烈ALLO-SCT。即使某些老年患者接受了誘導(dǎo)化療，其長(zhǎng)期生存者常<10％。基因的甲基化和組蛋白乙酰化改變，致基因靜止也是急性髓細(xì)胞白血病的原因之一。所不同之處是在早幼粒細(xì)胞白血病（APL）基因靜止是由高乙酰化所致，而急性髓細(xì)胞白血病的基因靜止是由高甲基化所致。
    Pinto等率先將達(dá)珂（地西他濱）用于治療高危骨髓增生異常綜合癥和急性髓細(xì)胞白血病患者，作為分化誘導(dǎo)劑，取得了肯定的療效。Lbbert等對(duì)>60歲的急性髓細(xì)胞白血病患者采用小劑量達(dá)珂（地西他濱）135mg/m2，iv>72小時(shí)，每6周重復(fù)一次，到第四療程時(shí)加用全反維甲酸（ATRA）45mg•m-2•d-1×28天。對(duì)達(dá)珂（地西他濱）敏感者兩療程后，給予達(dá)珂（地西他濱）維持治療20 mg/m2，iv>1小時(shí)×3天 （總量60 mg/m2，可在門(mén)診給予）每8周一次，共完成4療程，如初診時(shí)WBC>20×109/L時(shí)，可先用短療程羥基脲后，再給予達(dá)珂（地西他濱），CR可達(dá)20％～31％不等，且患者均能耐受。
    Cashen等采用達(dá)珂（地西他濱）15 mg/m2 iv>3小時(shí)，Q8小時(shí)×3天，每6周重復(fù)一次，治療難治性復(fù)發(fā)性急性髓細(xì)胞白血病與骨髓增生異常綜合癥患者取得了與以上相同的療效。
    由于抗癲癇藥丙戊酸（VPA）為組蛋白去乙酰化酶抑制劑而具有強(qiáng)大的抗腫瘤活性。Yang等實(shí)驗(yàn)證明，聯(lián)合應(yīng)用VPA與達(dá)珂（地西他濱）在患者有明顯的抗白血病效應(yīng)，Garcio-Manero等認(rèn)為達(dá)珂（地西他濱）15mg•m-2•d-1，iv×10天，同時(shí)服用VPA50mg•kg-1•d-1×10天對(duì)急性髓細(xì)胞白血病和骨髓增生異常綜合癥均有明顯的臨床療效，CR達(dá)20％。VPA劑量較大時(shí)，除有神經(jīng)系統(tǒng)副作用外，其他毒性反應(yīng)少見(jiàn)，且血清中VPA濃度與抗白血作用可能有關(guān)。另外不少惡性腫瘤如急性髓細(xì)胞白血病是由于存在高甲基化的RARβ，因而對(duì)ATRα無(wú)效，經(jīng)達(dá)珂（地西他濱）去甲基化治療后，可恢復(fù)對(duì)ATRA的療效。
    青少年粒單核細(xì)胞白血病（JMML），常在診斷后一年內(nèi)因疾病進(jìn)展而死亡。其特征為單核細(xì)胞增多，WBC和HbF增高，對(duì)GM-CSF高度敏感，骨髓原粒百分比低，缺乏ph1和bcr/abl融合基因，RAS、NFI和PTPNI1等突變?cè)诒静〕？?gt;75％。治療很困難，僅ALLO-HSCT能延長(zhǎng)生存期，但易復(fù)發(fā)（28％～55％），5年后DFS為25％～40％。Liu等在JMML患者檢測(cè)到有67％PTEN缺乏，而低甲基化藥物可改善JMML的PTEN表達(dá)，并在77％的JMML患者中檢測(cè)到高甲基化啟動(dòng)因子，提示達(dá)珂（地西他濱）可能為治療JMML一種安全和有效藥物。

    3 達(dá)珂（地西他濱）在慢性粒細(xì)胞白血病（CML）中的應(yīng)用
    酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼（格列衛(wèi)）對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病的治療是一個(gè)新的里程碑，但格列衛(wèi)對(duì)加速期（AP）與急變期（BP）療效不理想，且部分慢性粒細(xì)胞白血病慢性期（CP）對(duì)本藥耐受，可能與bcr/abl基因轉(zhuǎn)變有關(guān)，約占30％～50％，故需要新的有效藥物來(lái)治療慢性粒細(xì)胞白血病。
    KantanjJan等在治療130例慢性粒細(xì)胞白血病（其中ph1+者123例，包括BP 64例，AP 51例，CP8例；7例ph1-），采用達(dá)珂（50～100）mg/m2，iv>6小時(shí)，Q12小時(shí)×5天，結(jié)果對(duì)28％BP患者有效，其中完全血液學(xué)緩解（CHR）6例，部分血液學(xué)緩解（PHR）2例，7例有血液學(xué)改善（HI），3例回到CP期，5例有細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；而AP患者55％有客觀反應(yīng)，其中12例達(dá)CHR，10例獲PHR，3例HI，3例回到CP。對(duì)所有CP療效為68％，在ph1-者為57％，獲得最好的血液學(xué)與細(xì)胞遺傳學(xué)緩解為中數(shù)3個(gè)療程。
    Sacchi等評(píng)價(jià)162例成人慢性粒細(xì)胞白血病 BP，用達(dá)珂（地西他濱）與各種強(qiáng)化治療進(jìn)行對(duì)比，達(dá)珂（地西他濱）為（50～100）mg/m2，iv>6小時(shí)，q12小時(shí)×5天，發(fā)現(xiàn)客觀反應(yīng)兩組相似，但達(dá)珂（地西他濱）組生存期明顯改善，以后發(fā)現(xiàn)小劑量達(dá)珂（地西他濱）15 nag•m-2•d-1，iv>1小時(shí)×10天療效最好。
    達(dá)珂（地西他濱）與格列衛(wèi)作用不同，格列衛(wèi)是經(jīng)由占領(lǐng)SH1區(qū)的ATP結(jié)合部位起到對(duì)抗bcr/abl酪氨酸酶，故未發(fā)現(xiàn)有交叉耐藥，Issa等對(duì)格列衛(wèi)耐藥或不能耐受的慢性粒細(xì)胞白血病患者（12例CP，17例AP，6NBP）用達(dá)珂（地西他濱）15 mg•m-2•d-1，iv>2小時(shí)×5次/周，共2周，結(jié)果總血液學(xué)療效65％（CP 83％，AP 59％，BP 50％），其中CHR34％，PHR 20%，HI 11％，整個(gè)細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)率46 %中數(shù)有效時(shí)間為3～5個(gè)月。
    Oki等對(duì)格列衛(wèi)耐藥的慢性粒細(xì)胞白血病 AP及BP患者，聯(lián)合達(dá)珂（地西他濱）治療，方法是格列衛(wèi)600 mg/d，達(dá)珂（地西他濱）15 mg•m-2•d-1，iv>1小時(shí)×5天/周，連用2周，每6周為一療程，結(jié)果26%獲細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。故達(dá)珂（地西他濱）可作為不能選擇AIIO-HSCT或其他酪氨酸激酶抑制劑治療慢性粒細(xì)胞白血病的一種選擇。

    綜上所述，由于達(dá)珂（地西他濱）對(duì)中、高危骨髓增生異常綜合癥、難治性復(fù)發(fā)性急性髓細(xì)胞白血病和慢性粒細(xì)胞白血病 AP、BP患者的療效，尤其是對(duì)格列衛(wèi)耐藥患者的療效，預(yù)計(jì)將會(huì)在惡性血液病的臨床應(yīng)用中發(fā)揮更加巨大的作用。
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