導(dǎo)讀：白血病又稱“血癌”，是造血系統(tǒng)的惡性增殖性疾病，該病居年輕人惡性疾病中的首位，是嚴(yán)重威脅兒童健康的疾病之一。白血病是全身性腫瘤，以化療為主，根據(jù)白血病細(xì)胞不成熟的程度和白血病的自然病程，分為急性和慢性兩大類。研究表明，高輻射環(huán)境下、接觸化學(xué)原料、濫用藥物等是引發(fā)白血病的因素。因此，遠(yuǎn)離誘因是防治的最佳手段。隨著分子生物學(xué)、生物遺傳學(xué)的進(jìn)展，新療法、新藥物以及中藥的使用，使白血病預(yù)后得到極大的改觀。

腫瘤生物免疫治療——研究進(jìn)展

重視惡性血液病整體治療策略，準(zhǔn)確掌握靶向生物治療
山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(J Shanxi Med Univ)2006年3月，37(3
喬振華 (山西醫(yī)科大學(xué)血液病研究所， 太原030001)
作者簡介： 喬振華，男，1937年2月生，教授，博士生導(dǎo)師
中圈分類號： R55 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A
關(guān)鍵詞： 血液腫瘤；靶向療法； 生物療法
惡性血液病和惡性腫瘤一樣是除了心、腦血管病外影響人類壽命的主要原因。半個(gè)世紀(jì)以來，惡性血液病治療有了長足的進(jìn)步，不少患者的生存期明顯延長，生活質(zhì)量有一定程度的提高。這些都是由于基礎(chǔ)研究和臨床工作者共同努力的結(jié)果。基礎(chǔ)研究工作者對惡性血液病的生物學(xué)特性的深入研究，揭示了某些本質(zhì)，為臨床治療策略的制定提供了依據(jù)，因此改善了治療的結(jié)果。尤其是分子基因的改變?yōu)榘行灾委熣业搅送黄泣c(diǎn)；微小殘留病的認(rèn)識(shí)和檢測方法、手段的改進(jìn)為生物免疫學(xué)的治療指出了目標(biāo)和前景。
要特別指出的是目前有的臨床工作者治療的策略還不夠規(guī)范，滿足于能治療，不追求整體規(guī)范治療提高治療的效果，對于靶性治療、生物免疫治療不夠重視，掌握的欠妥。
臨床工作者要根據(jù)患者的確切診斷首先制訂合理的整體治療策略。無論哪種惡性血液病，正確的診斷、分型、分期是制訂治療策略的基礎(chǔ)，同時(shí)要特別重視結(jié)合患者的年齡、體質(zhì)、分子遺傳學(xué)、是否耐藥進(jìn)行預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分析，治療前確定最佳個(gè)體化的治療策略：是治愈還是姑息治療，究竟采用化療，干細(xì)胞移植，誘導(dǎo)分化，放療，介入，靶性治療，生物免疫治療哪一種或幾種方法。如果采用化療，最佳化療方案、療程數(shù)是首先要確定的。例如無論哪種急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)正確治療策略開始是化學(xué)治療。使用標(biāo)準(zhǔn)的誘導(dǎo)緩解、強(qiáng)烈的緩解后鞏固化療包括造血干細(xì)胞移植、維持治療以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的預(yù)防。但是還要根據(jù)白血病細(xì)胞的免疫標(biāo)志、分子生物學(xué)的改變選擇不同的藥物。B細(xì)胞者選擇環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤；T細(xì)胞者選擇阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺；Ph染色體陽性者應(yīng)該應(yīng)用格列衛(wèi)、異基因造血干細(xì)胞移植等。強(qiáng)烈鞏固治療方案有更多的學(xué)問。難治或復(fù)發(fā)的患者治療困難，需要循征醫(yī)學(xué)和經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)巧妙地結(jié)合才能達(dá)到最佳效果。
1 化學(xué)治療的原則、方法和療程
化學(xué)治療是惡性血液病常用的最重要的最基本的方法。白血病一般分為誘導(dǎo)和緩解后治療兩期。化療的原則是早期開始、劑量要充分、細(xì)胞周期特異性和非特異性藥物聯(lián)合以及間隙的方法，目的是最大限度在短期內(nèi)消滅盡可能多的惡性細(xì)胞，解除對于正常造血的抑制。化療期間要加強(qiáng)對患者的支持治療，包括成分血的支持、心、肝、腎等臟器的保護(hù)，尤其盡量減少消化道的不良反應(yīng)，維持水電及熱量的平衡，減少患者的痛苦。
化學(xué)治療主要是消滅細(xì)胞周期內(nèi)的增殖的惡性細(xì)胞，對于惡性干細(xì)胞作用小或無作用，因此其作用有一定的限制，不能無止境的化療。長期、反復(fù)無止境的化療只能增加毒性，增加患者的痛苦，損傷患者的免疫功能，增加感染和繼發(fā)第二腫瘤的機(jī)會(huì)。有的醫(yī)生甚至血液學(xué)的專家認(rèn)為化療越多越強(qiáng)越好。標(biāo)危急性淋巴細(xì)胞白血病第一次完全緩解(CR1)后鞏固、維持治療2年半有的患者本來已經(jīng)治愈，第3年甚至4年、5年還給患者化療，屬于過度化療，不可采取。國內(nèi)外資料表明，急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)應(yīng)用全反式維甲酸和俄亞砷酸達(dá)到CR1后鞏固治療2年P(guān)ML AR—a融合基因多次檢查已經(jīng)轉(zhuǎn)陰可以停藥。某些血液專家3年、4年后還給化療。遺傳學(xué)不同預(yù)后的急性髓細(xì)胞白血病(AML)開始一般采用標(biāo)準(zhǔn)的蒽環(huán)類抗生素加阿糖胞苷(DA)方案，完全緩解后除了造血干細(xì)胞移植治療以外，用不同的方案進(jìn)行鞏固化療，最好使用3—4療程大、中劑量阿糖胞苷的化療，1年半或2年后可以停止治療。對于NHL患者使用CHOP方案，HL患者使用ABVD或MOPP，一般認(rèn)為6—8療程即可，可是有專家已經(jīng)使用10余療程仍然不斷化療。可能他們會(huì)說，患者疾病還沒有控制。但是不更換治療的策略，療程再多也不會(huì)有效果，而且許多患者因?yàn)橹委熯^度而死亡。另外特別要注意某些藥物的毒性作用。蒽環(huán)類藥物的心臟毒是劑量依賴性的和非依賴性的，有急性、亞急性、慢性和遲發(fā)性毒性。本組某些患者由于劑量過大、監(jiān)測不當(dāng)導(dǎo)致死亡。大劑量的甲氨蝶呤肝臟毒性，長春新堿的神經(jīng)系統(tǒng)毒性都是很顯著的。
總之，化學(xué)治療是重要的治療方法，但要掌握正確的策略，治療的強(qiáng)度要適當(dāng)，要恰到好處。同時(shí)密切關(guān)注藥物的毒副作用。
2 惡性血液病的靶向治療
分子靶向治療是當(dāng)今腫瘤治療的一次革命。它不只是化療和干細(xì)胞移植的補(bǔ)充，而且是一種選擇性強(qiáng)、攻擊目標(biāo)準(zhǔn)確、毒副作用很低的創(chuàng)新性的一種治療。分子靶向治療是近幾年來惡性腫瘤治療的重大突破之一，最典型的例子是全反式維甲酸(ATRA)治療APL，格列衛(wèi)(imatinib)治療慢性髓性白血病(CML)。靶向治療的機(jī)制可以分為兩種。
2．1 針對腫瘤發(fā)病機(jī)制中的有關(guān)重要或關(guān)鍵性基因、蛋白質(zhì)、分子(靶點(diǎn))，設(shè)計(jì)相應(yīng)的物質(zhì)起到特異性作用，包括誘導(dǎo)分化或促進(jìn)凋亡、提高抑制癌基因的水平等。
2．2 針對惡性細(xì)胞表面表達(dá)特征性的抗原分子，依此作為靶點(diǎn)，應(yīng)用單克隆抗體、補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用殺滅腫瘤細(xì)胞。前者除ATRA治療APL、imatinib治療CML外還有用亞砷酸(ATO)治療AML、多發(fā)性骨髓瘤(MM)、Fit一3+的患者Flt一3激酶抑制劑CEP一701體外試驗(yàn)有效。法尼酰轉(zhuǎn)換酶抑制劑(Fr)Rl15777也可以使用治療 L。G3139為抗Bcl一2的反義寡核甘酸可以用于多種耐藥的惡性細(xì)胞。多發(fā)性骨髓瘤患者應(yīng)用蛋白酶體抑制劑萬珂(velcade)可抑
制細(xì)胞周期和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡已經(jīng)證明有30％ 的晚期難治的患者有效，使用c—kit抑制劑SU5416治療L部分患者有效，另外有研究證明95％AML患者至少有一種基因高度甲基化，75％有兩種甲基化，ALL、骨髓增生異常綜合征(MDs)都有P15、P16、ER等基因的異常甲基化，因此可以用去甲基化的藥物治療，目前有效的藥物有5一雜氮脫氧胞甘等。后者有anti—CD20(美羅華)治療淋巴瘤、anti—CD52(compathIH)治療淋巴增生性疾病，anti—CD33(myelotarg)、anti—CD13單抗治療AML、anti-CD4 anti—CD8單抗治療有關(guān)的疾病。分子靶向治療有時(shí)會(huì)出現(xiàn)意想不到的效果，近前本組用萬珂治療一例晚期多發(fā)性骨髓瘤患者，治療前惡性漿細(xì)胞70％以上，單克隆球蛋白(IgG)110 g／L，治療后兩項(xiàng)指標(biāo)都降到正常范圍，患者又可以恢復(fù)工作。
迄今為止分子靶向治療仍然是一種新興的研究領(lǐng)域，除ATRA治療APL、imatinib治療CML外，其余仍為二線治療或作為難治復(fù)發(fā)患者的治療。從前瞻的角度講配合一線治療可能會(huì)提高療效。
3 生物調(diào)節(jié)治療一免疫治療
微小殘留病是緩解期惡性血液病復(fù)發(fā)的主要原因。各種惡性血液病經(jīng)過正規(guī)的化療大多數(shù)患者體內(nèi)大量的惡性細(xì)胞被消滅，但是幾乎不可能徹底根除所有的惡性細(xì)胞，必然殘留一定數(shù)量的周期外的不能被殺滅的細(xì)胞，傳統(tǒng)的方法是繼續(xù)化療盲目殺滅，其結(jié)果腫瘤細(xì)胞沒有消滅，而正常組織破壞嚴(yán)重，患者不僅經(jīng)受不必要的痛苦而且生存期縮短。生物調(diào)節(jié)治療一免疫治療是20世紀(jì)50年代開始的治療方法，多年來由于研究的不深入，針對性不強(qiáng)，療效很不理想，因此沒有發(fā)展起來。近十余年來醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)和臨床工作者尤其是免疫學(xué)工作者越來越認(rèn)識(shí)到機(jī)體的免疫功能在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要性，發(fā)現(xiàn)惡性血液病患者發(fā)病時(shí)和化療期間其免疫功能明顯損傷，這是無法回避的。化療到一定的程度即達(dá)到微小殘留病期，此時(shí)機(jī)體的免疫功能肯定低下但腫瘤的負(fù)荷也大大減少。此時(shí)如果停止打擊性強(qiáng)的化療，調(diào)動(dòng)和調(diào)節(jié)以及另外增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力，配合一些其他療法消滅殘留的惡性細(xì)胞可能達(dá)到明顯的療效。
近3年來本組研究觀察了20余例治療后緩解期的患者，治療前分別了解患者的腫瘤的負(fù)荷和細(xì)胞免疫功能，在此基礎(chǔ)上，一組采用化療，另一組采用DC-CIK為主的過繼免疫治療，兩組比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)后者的痛苦少，復(fù)發(fā)率低，生存期明顯延長。雖然觀察的時(shí)間短，病例數(shù)不夠多，但初步的結(jié)果表明，生物調(diào)節(jié)治療選擇應(yīng)用在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間、病期、適當(dāng)?shù)幕颊呖赡苡蟹�(wěn)定疾病，延長患者的生存期甚至達(dá)到治愈的可能性。
 
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