重視惡性血液病整體治療策略,準確掌握靶向生物治療

導讀：白血病又稱“血癌”，是造血系統(tǒng)的惡性增殖性疾病，該病居年輕人惡性疾病中的首位，是嚴重威脅兒童健康的疾病之一。白血病是全身性腫瘤，以化療為主，根據白血病細胞不成熟的程度和白血病的自然病程，分為急性和慢性兩大類。研究表明，高輻射環(huán)境下、接觸化學原料、濫用藥物等是引發(fā)白血病的因素。因此，遠離誘因是防治的最佳手段。隨著分子生物學、生物遺傳學的進展，新療法、新藥物以及中藥的使用，使白血病預后得到極大的改觀。

腫瘤生物免疫治療——研究進展

重視惡性血液病整體治療策略，準確掌握靶向生物治療
山西醫(yī)科大學學報(J Shanxi Med Univ)2006年3月，37(3
喬振華 (山西醫(yī)科大學血液病研究所， 太原030001)
作者簡介： 喬振華，男，1937年2月生，教授，博士生導師
中圈分類號： R55 文獻標識碼： A
關鍵詞： 血液腫瘤；靶向療法； 生物療法
惡性血液病和惡性腫瘤一樣是除了心、腦血管病外影響人類壽命的主要原因。半個世紀以來，惡性血液病治療有了長足的進步，不少患者的生存期明顯延長，生活質量有一定程度的提高。這些都是由于基礎研究和臨床工作者共同努力的結果。基礎研究工作者對惡性血液病的生物學特性的深入研究，揭示了某些本質，為臨床治療策略的制定提供了依據，因此改善了治療的結果。尤其是分子基因的改變?yōu)榘行灾委熣业搅送黄泣c；微小殘留病的認識和檢測方法、手段的改進為生物免疫學的治療指出了目標和前景。
要特別指出的是目前有的臨床工作者治療的策略還不夠規(guī)范，滿足于能治療，不追求整體規(guī)范治療提高治療的效果，對于靶性治療、生物免疫治療不夠重視，掌握的欠妥。
臨床工作者要根據患者的確切診斷首先制訂合理的整體治療策略。無論哪種惡性血液病，正確的診斷、分型、分期是制訂治療策略的基礎，同時要特別重視結合患者的年齡、體質、分子遺傳學、是否耐藥進行預后風險分析，治療前確定最佳個體化的治療策略：是治愈還是姑息治療，究竟采用化療，干細胞移植，誘導分化，放療，介入，靶性治療，生物免疫治療哪一種或幾種方法。如果采用化療，最佳化療方案、療程數是首先要確定的。例如無論哪種急性淋巴細胞白血病(ALL)正確治療策略開始是化學治療。使用標準的誘導緩解、強烈的緩解后鞏固化療包括造血干細胞移植、維持治療以及中樞神經系統(tǒng)白血病的預防。但是還要根據白血病細胞的免疫標志、分子生物學的改變選擇不同的藥物。B細胞者選擇環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤；T細胞者選擇阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺；Ph染色體陽性者應該應用格列衛(wèi)、異基因造血干細胞移植等。強烈鞏固治療方案有更多的學問。難治或復發(fā)的患者治療困難，需要循征醫(yī)學和經驗醫(yī)學巧妙地結合才能達到最佳效果。
1 化學治療的原則、方法和療程
化學治療是惡性血液病常用的最重要的最基本的方法。白血病一般分為誘導和緩解后治療兩期。化療的原則是早期開始、劑量要充分、細胞周期特異性和非特異性藥物聯(lián)合以及間隙的方法，目的是最大限度在短期內消滅盡可能多的惡性細胞，解除對于正常造血的抑制。化療期間要加強對患者的支持治療，包括成分血的支持、心、肝、腎等臟器的保護，尤其盡量減少消化道的不良反應，維持水電及熱量的平衡，減少患者的痛苦。
化學治療主要是消滅細胞周期內的增殖的惡性細胞，對于惡性干細胞作用小或無作用，因此其作用有一定的限制，不能無止境的化療。長期、反復無止境的化療只能增加毒性，增加患者的痛苦，損傷患者的免疫功能，增加感染和繼發(fā)第二腫瘤的機會。有的醫(yī)生甚至血液學的專家認為化療越多越強越好。標危急性淋巴細胞白血病第一次完全緩解(CR1)后鞏固、維持治療2年半有的患者本來已經治愈，第3年甚至4年、5年還給患者化療，屬于過度化療，不可采取。國內外資料表明，急性早幼粒細胞白血病(APL)應用全反式維甲酸和俄亞砷酸達到CR1后鞏固治療2年PML AR—a融合基因多次檢查已經轉陰可以停藥。某些血液專家3年、4年后還給化療。遺傳學不同預后的急性髓細胞白血病(AML)開始一般采用標準的蒽環(huán)類抗生素加阿糖胞苷(DA)方案，完全緩解后除了造血干細胞移植治療以外，用不同的方案進行鞏固化療，最好使用3—4療程大、中劑量阿糖胞苷的化療，1年半或2年后可以停止治療。對于NHL患者使用CHOP方案，HL患者使用ABVD或MOPP，一般認為6—8療程即可，可是有專家已經使用10余療程仍然不斷化療。可能他們會說，患者疾病還沒有控制。但是不更換治療的策略，療程再多也不會有效果，而且許多患者因為治療過度而死亡。另外特別要注意某些藥物的毒性作用。蒽環(huán)類藥物的心臟毒是劑量依賴性的和非依賴性的，有急性、亞急性、慢性和遲發(fā)性毒性。本組某些患者由于劑量過大、監(jiān)測不當導致死亡。大劑量的甲氨蝶呤肝臟毒性，長春新堿的神經系統(tǒng)毒性都是很顯著的。
總之，化學治療是重要的治療方法，但要掌握正確的策略，治療的強度要適當，要恰到好處。同時密切關注藥物的毒副作用。
2 惡性血液病的靶向治療
分子靶向治療是當今腫瘤治療的一次革命。它不只是化療和干細胞移植的補充，而且是一種選擇性強、攻擊目標準確、毒副作用很低的創(chuàng)新性的一種治療。分子靶向治療是近幾年來惡性腫瘤治療的重大突破之一，最典型的例子是全反式維甲酸(ATRA)治療APL，格列衛(wèi)(imatinib)治療慢性髓性白血病(CML)。靶向治療的機制可以分為兩種。
2．1 針對腫瘤發(fā)病機制中的有關重要或關鍵性基因、蛋白質、分子(靶點)，設計相應的物質起到特異性作用，包括誘導分化或促進凋亡、提高抑制癌基因的水平等。
2．2 針對惡性細胞表面表達特征性的抗原分子，依此作為靶點，應用單克隆抗體、補體介導的細胞毒作用殺滅腫瘤細胞。前者除ATRA治療APL、imatinib治療CML外還有用亞砷酸(ATO)治療AML、多發(fā)性骨髓瘤(MM)、Fit一3+的患者Flt一3激酶抑制劑CEP一701體外試驗有效。法尼酰轉換酶抑制劑(Fr)Rl15777也可以使用治療 L。G3139為抗Bcl一2的反義寡核甘酸可以用于多種耐藥的惡性細胞。多發(fā)性骨髓瘤患者應用蛋白酶體抑制劑萬珂(velcade)可抑
制細胞周期和誘導細胞凋亡已經證明有30％ 的晚期難治的患者有效，使用c—kit抑制劑SU5416治療L部分患者有效，另外有研究證明95％AML患者至少有一種基因高度甲基化，75％有兩種甲基化，ALL、骨髓增生異常綜合征(MDs)都有P15、P16、ER等基因的異常甲基化，因此可以用去甲基化的藥物治療，目前有效的藥物有5一雜氮脫氧胞甘等。后者有anti—CD20(美羅華)治療淋巴瘤、anti—CD52(compathIH)治療淋巴增生性疾病，anti—CD33(myelotarg)、anti—CD13單抗治療AML、anti-CD4 anti—CD8單抗治療有關的疾病。分子靶向治療有時會出現(xiàn)意想不到的效果，近前本組用萬珂治療一例晚期多發(fā)性骨髓瘤患者，治療前惡性漿細胞70％以上，單克隆球蛋白(IgG)110 g／L，治療后兩項指標都降到正常范圍，患者又可以恢復工作。
迄今為止分子靶向治療仍然是一種新興的研究領域，除ATRA治療APL、imatinib治療CML外，其余仍為二線治療或作為難治復發(fā)患者的治療。從前瞻的角度講配合一線治療可能會提高療效。
3 生物調節(jié)治療一免疫治療
微小殘留病是緩解期惡性血液病復發(fā)的主要原因。各種惡性血液病經過正規(guī)的化療大多數患者體內大量的惡性細胞被消滅，但是幾乎不可能徹底根除所有的惡性細胞，必然殘留一定數量的周期外的不能被殺滅的細胞，傳統(tǒng)的方法是繼續(xù)化療盲目殺滅，其結果腫瘤細胞沒有消滅，而正常組織破壞嚴重，患者不僅經受不必要的痛苦而且生存期縮短。生物調節(jié)治療一免疫治療是20世紀50年代開始的治療方法，多年來由于研究的不深入，針對性不強，療效很不理想，因此沒有發(fā)展起來。近十余年來醫(yī)學基礎和臨床工作者尤其是免疫學工作者越來越認識到機體的免疫功能在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要性，發(fā)現(xiàn)惡性血液病患者發(fā)病時和化療期間其免疫功能明顯損傷，這是無法回避的。化療到一定的程度即達到微小殘留病期，此時機體的免疫功能肯定低下但腫瘤的負荷也大大減少。此時如果停止打擊性強的化療，調動和調節(jié)以及另外增強機體的免疫能力，配合一些其他療法消滅殘留的惡性細胞可能達到明顯的療效。
近3年來本組研究觀察了20余例治療后緩解期的患者，治療前分別了解患者的腫瘤的負荷和細胞免疫功能，在此基礎上，一組采用化療，另一組采用DC-CIK為主的過繼免疫治療，兩組比較結果發(fā)現(xiàn)后者的痛苦少，復發(fā)率低，生存期明顯延長。雖然觀察的時間短，病例數不夠多，但初步的結果表明，生物調節(jié)治療選擇應用在適當的時間、病期、適當的患者可能有穩(wěn)定疾病，延長患者的生存期甚至達到治愈的可能性。
 
參考文獻
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