作者： 孫燕（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院協(xié)和醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院國家新藥臨床研究中心）

 

[摘要] 目的 評價(jià)重組人血管內(nèi)皮抑素(rh-Endostatin，YH-16)聯(lián)合去甲長春花堿和順鉑（NP）治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的有效性和安全性。方法 2003年4月－2004年6月，493例Ⅲ／Ⅳ期NSCLC患者接受NP聯(lián)合YH-16 與NP聯(lián)合安慰劑的隨機(jī)、雙盲、對照、多中心臨床研究。研究的終點(diǎn)目標(biāo)是RR、臨床受益率(clinical benefit rate，CBR)、腫瘤進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）、生活質(zhì)量（quality of life，QoL）以及安全性。結(jié)果 486例可評價(jià)療效的患者中，NP＋YH-16和NP＋安慰劑對照組的總RR分別為35.4％和19.5%（P＝0.003），總CBR分別為73.29％和64.02%（P＝0.035），總的中位TTP分別為6.3月和 3.6月（P＝0.0000）。初治患者，NP＋YH-16和NP＋安慰劑對照組的RR分別為40.0％和23.9%（P＝0.003），CBR分別為76.5％和65.0％（P＝0.023），中位TTP分別為 6.6月和3.7月（P＝0.0000）；復(fù)治患者，NP＋YH-16和NP＋安慰劑對照組的RR分別為23.9%和8.5%（P＝0.034）；CBR分別為65.2％和61.7％（P＝0.68）；中位TTP分別為5.7和3.2月（P＝0.0002）。臨床癥狀緩解率包括咳嗽、咳痰、咯血、疼痛，治療組均較對照組略高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著差異（P>0.05）。NP+YH-16組與NP＋安慰劑對照組療后QOL評分比較，有明顯提高（P=0.0155）。NP＋YH-16組與NP＋安慰劑對照組在血液學(xué)及非血液學(xué)毒性方面，中、重度不良反應(yīng)的發(fā)生率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論 YH-16與NP方案聯(lián)合，能明顯提高晚期NSCLC的RR及中位TTP且安全性較好，是化療與靶向治療藥物聯(lián)合應(yīng)用的成功典范，具有較好的臨床應(yīng)用前景。

 

[關(guān)鍵詞] 重組人血管內(nèi)皮抑素   NP方案  隨機(jī)雙盲對照  晚期非小細(xì)胞肺癌  Ⅲ期臨床研究

 

　  1971年Folkmn J 提出腫瘤生長依賴血管的形成的觀點(diǎn)，開創(chuàng)了一個(gè)新的研究領(lǐng)域。通過抑制新生血管達(dá)到控制腫瘤的目的，三十多年來各國學(xué)者做了大量有益的工作^[1,2]。

血管內(nèi)皮抑素（Endostatin），最初是從鼠的成血管細(xì)胞瘤株培養(yǎng)液中分離提純得到的一種內(nèi)源性糖蛋白，它與細(xì)胞外基質(zhì)膠原ⅩⅧ的羧基末端具有同源性，具有抗血管生成作用^[1]。近來的研究表明，Endostatin通過特異性地作用于新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞并抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移、誘導(dǎo)其凋亡，發(fā)揮抗血管生成作用；另外，還通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表面血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)及蛋白水解酶的活性，多靶點(diǎn)發(fā)揮抗血管生成作用，間接導(dǎo)致腫瘤休眠或退縮^[3,4]。美國Entremed公司采用酵母作為表達(dá)體系生產(chǎn)了重組人血管內(nèi)皮抑制素（rh-endostatin）并于1999年9月和2002年10月分別進(jìn)行了Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)^[5,6]。 煙臺麥得津生物工程股份有限公司采用大腸桿菌作為表達(dá)體系生產(chǎn)出了新型重組人血管內(nèi)皮抑制素（YH-16）。2001年8月中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院進(jìn)行了YH-16Ⅰ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明人體對YH-16注射液耐受性良好。2002年3月YH-16進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)，初步觀察到Y(jié)H-16聯(lián)合NP方案對肺癌有較好療效。為驗(yàn)證YH-16聯(lián)合化療在晚期NSCLC中的作用， 2003年4月至2004年6月由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院牽頭組織全國24所大型綜合醫(yī)院及專科醫(yī)院進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

 

1. 資料與方法

 

1.1 病例資料

入選病例包括：年齡18～75歲經(jīng)病理學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為Ⅲ／Ⅳ期的NSCLC初治或復(fù)治患者（包括既往接受NP方案治療有效但停藥六個(gè)月以上、亞硝基脲類和絲裂霉素化療停藥6周以上、其它化療停藥1個(gè)月以上），東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)身體狀況評分(performance status，PS) 0～2，并且有可測量的病灶。受試者無重要器官的功能障礙，血常規(guī)、肝、腎功能及心臟功能基本正常，預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上，能理解本研究的并簽署知情同意書者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：既往對生物制劑有過敏史、正在接受其他抗癌治療、無可測量病灶、中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移灶未控，有重要臟器功能不全和嚴(yán)重心臟病包括充血性心力衰竭、不能控制的心率失常、需長期藥物治療的心絞痛、心瓣膜疾病、心肌梗塞以及頑固性高血壓患者。妊娠或哺乳期婦女、感染性傷口遷延不愈者、有不易控制的精神病史者。

 

1.2  研究設(shè)計(jì)

符合入選條件的患者經(jīng)簽署《知情同意書》后進(jìn)入隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)。隨機(jī)數(shù)字表利用SAS軟件產(chǎn)生。試驗(yàn)按2∶1比例對初治、復(fù)治患者進(jìn)行隨機(jī)分組，試驗(yàn)組與對照組隨機(jī)分配比例為2∶1。給藥方案：試驗(yàn)組NP+YH-16和對照組NP+安慰劑。

NP方案：

NVB：  25 mg/m²，100 ml生理鹽水滴注30分鐘，第1、5天給藥；

DDP：  30 mg/m²，500 ml 生理鹽水滴注2小時(shí)，第2、3、4天給藥；

 21天為一個(gè)周期。

YH-16：7.5 mg/m²，250 ml 生理鹽水靜滴，滴注時(shí)間3～4 小時(shí)，第1～14天給藥。

安慰劑(0.9％生理鹽水加適量人血白蛋白)： 3.75 ml  用法同YH-16。

試驗(yàn)組和對照組受試者均按計(jì)劃完成2～4個(gè)周期的治療。但至少治療兩個(gè)周期以后進(jìn)行療效評價(jià)。在治療結(jié)束四周后還需進(jìn)行療效的確認(rèn)�？偨Y(jié)時(shí)統(tǒng)一請與該試驗(yàn)無關(guān)的肺癌和影像學(xué)專家委員會（IEEC）集體評定療效，鎖定后開盲。

 

1.3研究終點(diǎn)目標(biāo)

主要療效指標(biāo)包括RR、CBR、TTP。次要療效指標(biāo)包括生活質(zhì)量QOL、臨床癥狀緩解率、藥物的安全性和毒性。療效及毒性評價(jià)參照WHO標(biāo)準(zhǔn)^[7]。CBR定義為完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定病例數(shù)在可評價(jià)療效患者中的百分比。

 

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)均采用SAS軟件進(jìn)行處理。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P值≤0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。RR、CBR以及TTP作為療效評價(jià)的主要指標(biāo)，組間率的比較采用Χ²檢驗(yàn)， 并以病人的生活質(zhì)量（QOL）作為次要療效指標(biāo)。采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)對兩組療效進(jìn)行比較，采用Log-Rank檢驗(yàn)方法比較TTP，RR的多因素分析采用Logistics回歸，TTP的多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。

 

2 結(jié) 果

 

2.1入選患者情況

2003年4月至2004年6月共有493例III/IV期NSCLC患者在全國24所醫(yī)院隨機(jī)進(jìn)入臨床研究。所有患者均可評價(jià)安全性，其中486例患者可評價(jià)療效。在意向性治療人群中NP＋安慰劑組164例，NP＋YH-16組322例。表1所示，在性別、年齡、ECOG評分、病理類型、臨床分期、轉(zhuǎn)移情況、既往治療，試驗(yàn)組和對照組的組間分布平衡（P值均＞0.05），具有可比性。

 

2.2 療效情況

經(jīng)獨(dú)立療效評價(jià)委員會確認(rèn)，NP＋YH-16組和NP+安慰劑組均無完全緩解的病例。NP＋YH-16組與NP＋安慰劑組療效比較如表2�？偟闹形籘TP延長2.6月（6.3月和3.6月, P＝0.0000），總的RR提高15.9%（35.4％和19.5％, P＝0.0003），總的CBR增加9.3%(73.3％和64.0％, P＝0.035)。初治患者，NP＋YH-16組與NP＋安慰劑組比，中位TTP分別為6.6月和3.7月（P＝0.0000），RR分別為40.0%和23.9%( P＝0.003)，CBR分別為76.5%和65.0%（P＝0.02）；復(fù)治患者，NP＋YH-16組與NP＋安慰劑組比，中位TTP分別為5.7月和3.2月（P＝ 0.0002），RR分別為23.9%和8.5% ( P＝0.03)，CBR分別為65.2%和61.7%（P＝0.68）。意向性治療人群以及初治和復(fù)治患者的腫瘤進(jìn)展曲線分別如圖1、圖2和圖3所示。

 

2.3影響療效的單因素分析

對可能影響中位TTP的因素（年齡、性別、PS、轉(zhuǎn)移病灶數(shù)、病理類型、臨床分期、既往治療情況）進(jìn)行分層分析表明，NP＋YH-16組與NP＋安慰劑組比，中位TTP有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表3）。

對可能影響RR的上述因素進(jìn)行分層分析表明， NP＋YH-16組與NP＋安慰劑組比，RR有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表4）。

對影響CBR的因素，兩組間進(jìn)行分層分析表明，初治患者的CBR分別為76.5%和65.0%（P＝0.023）；PS評分為0的患者CBR分別為84.6%和54.8%（P＝0.002)； NP＋YH-16組與NP＋安慰劑組比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

 

2.4影響療效的多因素模型分析

對可能影響RR的因素進(jìn)行多因素logistic回歸分析，治療分組、性別、既往治療、身體狀況評分、體重指數(shù)是影響治療效果的相關(guān)因素（表5）。

   對可能影響中位TTP的因素進(jìn)行多因素Cox回歸分析，只有治療分組是影響TTP的有顯著意義的因素。                                                                                                                                                                 

2.5次要療效指標(biāo)

總共分析了患者的486份生活質(zhì)量評分表。與基線對比表明，治療組和對照組在食欲、睡眠、疼痛、疲乏、臨床癥狀方面無顯著性差異。兩組和對照組患者治療后的QOL均有所提高。治療結(jié)束時(shí)，治療組比對照組的QOL評分提高（P＝0.0155），有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療后，在臨床癥狀緩解率（包括咳嗽、咳痰、咯血、胸痛），治療組略高于對照組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

 

2.6安全性和不良反應(yīng)

493例可評價(jià)不良反應(yīng)的患者總共接受了1075周期的治療，NP+YH-16組和NP+安慰劑組患者接受治療的周期數(shù)分別為716和359。在NP+YH-16組，患者接受YH-16的平均劑量為230mg/m²(7.5 mg/m²)。NP＋YH-16組和NP＋安慰劑組患者接受治療的中位時(shí)間分別為48天和43天。有5例患者在試驗(yàn)中發(fā)生嚴(yán)重不良事件死亡，其中NP+YH-16組3例患者死亡（3/326），死亡的原因分別為劇烈腹痛、骨髓抑制引起的嚴(yán)重感染； NP＋安慰劑組有2例患者死亡(2/167)，死亡的原因?yàn)閲?yán)重感染和呼吸功能衰竭。治療組和對照組嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率分別為0.92%和1.20%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝1.00）。與治療相關(guān)的其它不良事件(包括下肢水腫、皮疹、心絞痛、心律失常、心電圖異常)發(fā)生率，治療組和對照組分別為5.83%和4.19%, 兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝0.53）。

治療期間兩組的不良反應(yīng)見表6。

 

3討   論

肺癌是當(dāng)前嚴(yán)重威脅人民健康的最常見的腫瘤之一^[8] 。晚期非小細(xì)胞肺癌的化療效果仍然不夠理想，盡管新藥（健擇、紫衫類、去甲長春花堿）和鉑類的聯(lián)合形成第三代化療方案療效有一定提高，但患者的生存受益仍然有限^[9,10]。因此,臨床腫瘤學(xué)家仍在不斷尋找新的治療手段和方法以改善療效。近年來，由于發(fā)現(xiàn)腫瘤病人外周血血管內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量、血管內(nèi)皮抑素和VEGF的含量增高，抗血管生成治療已經(jīng)成為治療腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要研究領(lǐng)域^[11,12]。越來越多的資料表明，抗血管生成治療與化療藥聯(lián)合有可能提高療效，帶來生存受益。最令人鼓舞的是抗VEGF單抗bevacizumab（Avastin）聯(lián)合化療治療813例初治的大腸癌患者，與單純化療比較，中位生存期、中位TTP、中位緩解期和總有效率都有提高，并且治療的相關(guān)毒性也是可控的^[13]。我國的研究說明，重組人血管內(nèi)皮抑素能夠與增殖旺盛的血管內(nèi)皮細(xì)胞受體核仁素結(jié)合，從而有效抑制腫瘤而毒性低下^[14] 。

 

3.1臨床療效分析

我們對493例III/IV期NSCLC患者使用NP＋YH-16和NP＋安慰劑進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照的III期臨床研究。在可評價(jià)療效的486例意向性治療患者中，NP＋YH-16和NP的總RR分別為35.4％和19.5%（P＝0.0003）；總CBR分別為73.3％和64.0%（P＝0.035）；總的中位TTP分別為6.3月和3.6月（P＝0.000）。

Le Chevalier T 等^[15]報(bào)告NP方案較長春花堿酰胺+順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌可使患者獲得明顯的生存受益，從而確立了NP方案作為晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。西南腫瘤協(xié)作組（SWOG）進(jìn)行的III期隨機(jī)研究表明^[16]，NP方案治療晚期NSCLC的有效率為26％，無進(jìn)展生存時(shí)間為4月。國內(nèi)孫燕，張湘茹等進(jìn)行III期隨機(jī)研究報(bào)告^[17,18]， NP方案治療晚期NSCLC的有效率為42.0%－47.6% ，中位緩解期為3.3月。

我們的研究中，NP方案的療效和國外隨機(jī)研究結(jié)果相似，總有效率分別為19.5%和26％，中位TTP分別為3.6月和4.0月。我們NP方案的有效率比國內(nèi)其它報(bào)告的偏低，但在中位TTP上相似，分別為3.6月和3.3月。這可能與本研究雙盲、安慰劑對照、多中心的III期臨床研究，并進(jìn)行了嚴(yán)格的療效確認(rèn)有關(guān)。本研究中NP聯(lián)合YH-16總的RR和中位TTP均顯著優(yōu)于NP＋安慰劑組。表明NP聯(lián)合YH-16能提高晚期NSCLC患者的RR和延長中位TTP。

對初治者作為一線治療，NP＋YH-16和NP安慰劑的有效率分別為40.0％和23.9%（P＝0.003）；臨床受益率分別為76.5％和65.0％（P＝0.0023）；中位TTP分別為6.6月和3.7月（P＝0.0000）

TAX326研究中以泰索帝聯(lián)合鉑類和NP方案作為一線治療晚期NSCLC，NP方案的有效率為24.5%,中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間為3.1個(gè)月^[19]。我們觀察到NP方案的有效率為23.9%與TAX326報(bào)道的NP方案結(jié)果非常接近。YH-16聯(lián)合NP較NP方案有效率提高16%，并且中位TTP也延長2.9個(gè)月，雖然目前尚未觀察到中位生存期和1年生存率，但目前的資料已經(jīng)表明YH-16＋NP作為晚期NSCLC的一線治療RR和中位TTP均優(yōu)于NP方案。

國際上著名的ECOG1594研究表明，采用第三代化療方案（紫衫醇＋順鉑，紫衫醇＋卡鉑，健擇＋順鉑，多烯紫衫醇＋順鉑）作為一線治療，總的有效率為19％，總的中位TTP為3.6個(gè)月。值得注意的是ECOG1594是一個(gè)大型的III期隨機(jī)研究總共入組了1207例患者，它代表目前晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀^[20]。在我們的研究中，所有療效的判定均經(jīng)過獨(dú)立的專家委員會進(jìn)行確認(rèn)，我們觀察到NP方案的RR和中位TTP與目前常用的第三代化療方案的RR和中位TTP相似。我們的研究中，作為一線治療NP＋YH-16較NP+安慰劑對照組的RR明顯提高（40.0％vs23.9%，（P＝0.003），中位TTP明顯延長（6.6月vs3.7月，P＝0.0000），YH-16＋NP方案治療晚期NSCLC的療效有可能優(yōu)于目前的第三代化療方案，但尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

目前NSCLC的二線標(biāo)準(zhǔn)治療是多烯紫衫醇或Alimita，有效率為10％左右，中位TTP約6個(gè)月左右，1年生存率約為20％ ^[21]。二線治療使用的單藥還包括異環(huán)磷酰胺、健擇、去甲長春花堿等，但療效均低于10％^[22,23]。本研究中，二線治療單用NP方案的RR和目前標(biāo)準(zhǔn)二線治療的結(jié)果相似。復(fù)治患者選擇的是既往未用過NP或用過NP方案有效但停藥已達(dá)6個(gè)月以上者，NP+YH-16與NP比，RR提高15.4%（23.9%vs8.5%，P＝0.034），中位TTP也延長2.5個(gè)月（5.7月vs3.2月， P＝0.0002）,表明YH-16＋NP在復(fù)治患者中也有協(xié)同作用，療效優(yōu)于NP，YH-16與化療聯(lián)合可能會改變目前NSCLC二線治療使用單藥的現(xiàn)狀。

晚期NSCLC的治療目的是緩解癥狀、延長生存期及提高生存質(zhì)量^[24]，本研究中，治療后NP+YH-16與NP＋安慰劑對照組比較，QOL評分有明顯提高（P=0.0155）。

 

3.2對影響療效的因素進(jìn)行的分層分析和多因素分析

在對RR進(jìn)行的分層分析中，我們注意到PS評分為2的患者，治療組與對照組比較，RR無明顯差異，但是我們觀察到這些患者的中位TTP有顯著性差異（4.5月vs2.8月，P＝0.032）。盡管許多大型的隨機(jī)研究表明含鉑的方案主要使PS為0或1的患者從治療中受益^[25,26]，但我們觀察到NP＋YH-16也給PS為2的患者帶來生存受益。

目前對于功能狀態(tài)良好的患者兩藥聯(lián)合化療已成為標(biāo)準(zhǔn)治療模式。然而，對于老年晚期NSCLC的患者支持使用聯(lián)合化療的臨床資料還很有限。大型III期臨床隨機(jī)試驗(yàn)的亞組分析表明^[27,28]，功能狀態(tài)良好的老年患者也能像年輕患者一樣接受聯(lián)合化療。分層分析表明年齡大于60歲的患者，治療組與對照組相比RR分別為30.0%和16.9%(P＝0.049)，有邊緣統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中位TTP上，治療組與對照組分別為6.7月和3.8月（P＝0.0000）, 有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。我們的資料顯示YH-16＋NP 也使年齡大于60歲的老年患者生存受益。

文獻(xiàn)報(bào)道，影響化療療效的因素主要包括患者的功能狀態(tài)（PS）和疾病的分期。影響的預(yù)后因素包括體重下降、性別、LDH水平升高、肝或骨轉(zhuǎn)移^[30]。外周血內(nèi)皮抑素的測定對分期可能也有一定重要意義^[31]。我們的III期研究中，對影響RR的因素進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析表明，治療分組是影響最重要的因素（P＝0.0006），初治或復(fù)治是影響RR的重要因素（P＝0.0032）外， PS、體重指數(shù)、性別也是影響療效的比較重要因素(其貢獻(xiàn)的P值分別是0.012,0.025,0.018)。

近期療效的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是RR和CBR，遠(yuǎn)期療效的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是生存受益。生存期是生存受益的終點(diǎn)指標(biāo)，其最佳的替代指標(biāo)是TTP，因?yàn)門TP與生存期呈正相關(guān)。因此我們對可能影響TTP的因素進(jìn)行多因素Cox回歸分析表明，YH-16聯(lián)用化療是影響TTP的最重要因素。

從單因素分析中得出并在多因素中進(jìn)一步證實(shí)的是，晚期NSCLC患者，YH-16與化療聯(lián)合不僅提高RR和中位TTP，而且是影響療效的最顯著因素。

 

3.3安全性分析

本研究顯示，NP聯(lián)合YH-16和NP＋安慰劑對照兩組患者在各觀察時(shí)點(diǎn)的心率、呼吸、血壓等生命體征的變化無顯著性差異，安全性相當(dāng)。試驗(yàn)過程中有共5例患者死亡，兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與治療相關(guān)的不良事件(包括下肢水腫、皮疹、心絞痛、心律失常、心電圖異常)發(fā)生率，兩組間也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療過程中，未發(fā)生與YH-16治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。本研究觀察到，不良反應(yīng)發(fā)生率大于10％的主要包括中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、惡心/嘔吐、便秘、脫發(fā)、疲乏、疼痛，但兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

國外的重組人血管內(nèi)皮抑素的I期臨床和我們的I期、II期臨床試驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)重組人血管內(nèi)皮抑素可以導(dǎo)致室上性心動(dòng)過速。III期臨床試驗(yàn)中，我們觀察到在NP＋YH-16治療組中心律失常的發(fā)生率略高于NP組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.391）。YH-16是否有加重心率失常的不良反應(yīng)，有待今后進(jìn)一步研究。

 

4 結(jié)    論

 

YH-16聯(lián)合NP治療晚期NSCLC的隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心III期臨床研究表明，YH-16+NP能顯著提高總RR、CBR、中位TTP和QOL。YH-16與NP聯(lián)合具有協(xié)同作用，且不明顯增加化療的不良反應(yīng)，但對既往有心臟疾患的病人使用YH-16要慎重。YH-16與化療聯(lián)合是一安全、有效的晚期NSCLC治療方案，也是化療與靶向治療藥物聯(lián)合應(yīng)用的成功典范，具有令人鼓舞的臨床應(yīng)用前景。

在現(xiàn)有條件下，如果能測定腫瘤的受體和周圍血內(nèi)皮抑素的水平使靶向性進(jìn)一步提高，臨床療效無疑將會有相應(yīng)的改善。

 

參考文獻(xiàn)（略）