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PEGASYS(派羅欣)的藥理學詳解
- 來源： 新特藥房藥訊 作者：百濟 瀏覽： 發布時間：2006-4-25 18:36:00
聚乙二醇化
聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是一種安全的、無活性、無毒的聚合物，常用于分子修飾。用聚乙二醇修飾蛋白質在治療上的益處包括減少腎臟與細胞清除，延長半衰期；增強對蛋白水解的保護；降低毒性。使生物活性蛋白質聚乙二醇化的目的是改善其藥物動力學與藥效學性能，而保留天然蛋白質的內在生物學活性。為提高藥理學活性和臨床療效，需對聚乙二醇蛋白質的藥物動力學與藥效學進行優化，而PEG聚合物鏈的結構、長度、分子量以及修飾方法等均是影響優化的因素。
聚乙二醇化干擾素的基本原理和優點
α-干擾素對慢性丙型肝炎患者的治療療效受限于蛋白質特性，包括蛋白質的穩定性差、半衰期短及其免疫原性。在各種研究中，干擾素的半衰期為4～16小時，在肌肉注射或皮下注射后3～8小時到達血漿峰濃度(Wills, 1990)。靜脈注射、肌肉注射或皮下注射24小時后，在血清中僅有很少甚至檢測不到干擾素(Barouki et al., 1987; Wills, 1990)。這些特性造成的后果是，需頻繁注射干擾素才能達到有效的血漿治療濃度。在慢性丙型肝炎的治療中，普通的α-干擾素制劑每周需注射三次，即使是這樣，每次注射后均會導致血藥濃度的較大波動，形成藥物濃度的峰值與谷值（圖2-1）。當藥物濃度達峰時，發熱、寒戰、頭痛、肌痛和頭暈等副作用的發生率增加 (Perry & Jarvis, 2001)。當藥物濃度到達低谷時，這段時間血液循環中沒有干擾素，對病毒的抑制作用消失，導致了病毒水平的反跳(Lam et al., 1997)。
其它聚乙二醇化治療蛋白的臨床前研究結果表明，與天然蛋白相比，PEG多聚物能增強蛋白質的藥理學活性（表2-1）。最顯著的是PEG多聚物增加了這一結合蛋白的半衰期。半衰期的延長與腎臟和細胞清除減少，蛋白分解作用受到抑制有關。
表2-1：聚乙二醇化的優點 (Reddy, 2000)
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改善的藥物動力學（↑t 1 /2, ↓Ci, ↓C max ） |
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血漿藥物濃度波動較小 |
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增強的體內活性 |
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降低的毒性 |
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增加的依從性和生活質量 |
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降低的免疫原性 |
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增加的理化穩定性 |
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可溶性增加 |
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避免蛋白水解 |
單用干擾素α-2b治療慢性丙型肝炎12個月，有15%～20%的患者可產生持久的的病毒學應答 (McHutchison et al., 1998; Zeuzem et al., 2001a)。PEGASYS是在干擾素α-2a的基礎上增加了大分子量的、分枝狀的、40KD的PEG多聚物，它使血清治療濃度保持穩定，從而使治療間期延長為每周一次(Kozlowski et al., 2001)。穩定和足夠量的血清PEGASYS水平提高了持久病毒學應答率 (Zeuzem et al., 2000)。另外，每周一次給藥較為方便性，也有助于提高生活質量 (Reddy, 2000)。
圖2-1：小分子和大分子聚乙二醇化干擾素血清治療濃度的比較(Kozlowski et al. 2001； Nieforth et al.1996; Modi et al. 2000a).
聚乙二醇化的生物化學
聚乙二醇化蛋白的特性隨著PEG多聚物的結構、與每個蛋白分子結合的PEG分子數量和PEG多聚物平均分子量的不同而改變。另外，多聚物與蛋白質的連接方式對體外和體內的穩定性有影響，同時也是控制結合蛋白的藥物動力學特性另一種方式。
PEG結構
PEGs是以多個環氧乙烷為亞單位構成的多聚物。這些亞單位包含羥基末端，是與蛋白質以化學方式結合的位點（見下）(Reddy, 2000)。直至不久以前，用于蛋白聚乙二醇化的單一功能的PEG（mPEG）衍生物仍是線性的，分子為12KD或更小(Kozlowski et al., 2001)。最近，聚乙二醇化技術取得了的激動人心的進展，合成出高分子量最高達60KD）、分枝狀PEGs分子，具有線性mPEG的功能。但分枝狀PEG蛋白結合物與線性PEG蛋白結合物相比較，具有更高的PH穩定性和熱穩定性(Monfardini et al., 1995)，而且支鏈結構可能限制PEG蛋白結合物的分布容積(Kozlowski et al., 2001)。由于分枝狀PEGs增加了蛋白質藥物與蛋白水解酶之間的位阻，因此，與線性PEG相比，分枝狀PEGs保護蛋白質藥物免受消化的作用更強。(Monfardini et al., 1995)。
Roche曾經使用聚乙二醇化技術改進α-干擾素等治療蛋白的藥物動力學特性，當時使用的是5KD小分子量的線性PEG。然而， α-干擾素在藥物動力學上取得最大程度優化的標志是PEGASYS的合成成功。PEGASYS是一種聚乙二醇化的α-2a干擾素，包括二個含甲氧基的PEG鏈，每條鏈的平均分子量為20 KD，兩條鏈經聚氨酯鍵與賴氨酸連接，一端與賴氨酸的ε- 氨基連接，另一端與賴氨酸的α- 氨基連接（圖2－２）。賴氨酸的羧基基團則形成N-羥基琥珀酰亞胺酯，它可以與α-干擾素的游離氨基端反應，形成穩定的酰胺鍵 (Bailon et al., 2001)，從而產生了PEG干擾素α-2a（PEGASYS），是一種并非α-干擾素前體的新分子。
圖2－2 40KD支鏈PEG的化學結構
聚乙二醇化的位置與位點的數量
PEG與干擾素分子結合的位點和特異性依賴于活性PEG的結構和聚乙二醇化的反應條件。反應PH、活性PEG與蛋白的比例能對聚乙二醇化的程度以及產生的單一結合物的數量有影響（Katre, 1993）。與目標分子結合的PEGs量也可影響結合物的生物學特性。
單一聚乙二醇化（一個PEG分子結合一個蛋白分子）比較能夠保存天然蛋白的生物學活性，如蛋白的多個結合位點分別與PEGs結合，則增加了活性部位的位阻干擾，導致蛋白活性的抑制或活性下降(Harris et al., 2001)。
α-2a干擾素分子中有12個氨基基團（一個N末端加上１１個賴氨酸殘基）可用于聚乙二醇化。Roche公司以前曾使用小分子量線性PEG多聚物（分子質量為５KD）與α-2a干擾素連接，發現聚乙二醇化位點在單個賴氨酸殘基上，形成11個單一聚乙二醇化的位置異構體。沒有發現N-末端被修飾。PEG多聚物連接在11個位點上的任何一個，包括α-干擾素結合位點內的兩個賴氨酸殘基，均不會降低α-干擾素的生物學活性(Monkarsh et al., 1997)。
并非所有α-2a干擾素分子上的聚乙二醇化位點都容易與40KD支鏈PEG結合，因為這種PEG的體積較大，呈分枝狀。Bailon及其同事（2001）的研究發現，40KD支鏈PEG僅可與α-2a干擾素分子中4個賴氨酸殘基中的一個連接，形成單一聚乙二醇化α-2a干擾素。因此，α-2a干擾素被聚乙二醇化的位點較少，其合成的聚乙二醇化α-2a干擾素（40KD）較為均一，而線性低分子量聚乙二醇化干擾素，如5KD聚乙二醇化α-2a干擾素異質性較高。經制備與純化后，PEGASYS包含至少95%的單一聚乙二醇化α-2a干擾素（40KD）（即95%PEGASYS不含未修飾蛋白，連接位點不超過2個，無副產品）。
據推測，聚乙二醇化可能干擾α干擾素與其受體結合。但PEGASYS較長的循環半衰期和PEG的柔性使有足夠的機會與受體結合，發揮其生物學效應(Bailon et al., 2001)。PEGASYS與未修飾的干擾素相比具有更好的體內抗腫瘤作用(Bailon et al., 2001)以及對慢性丙型肝炎患者有良好的臨床療效(Zeuzem et al., 2001;也可參見第3章)均支持PEGASYS能夠充分與其受體結合。
大小/分子量
PEG多聚物的大小（分子量）、循環半衰期和聚乙二醇化蛋白曲線下面積（AUC）之間存在直接的聯系(Reddy, 2000)。對PEG在溶液中的性質進行研究，發現每個環氧乙烷單位可與2到3個水分子(Kozlowski et al., 2001)結合。PEG的高度水合作用說明PEG真正起效的分子量比其本身的分子量要大(Harris et al., 2001)。高度水合的PEG大大增加了PEG－蛋白結合物的體積，這樣也降低了通過腎臟的清除率。研究顯示，清除率與PEG的大小直接相關，PEG的分子越大，系統清除越慢，在體內循環的時間延長，有效作用濃度維持的時間也延長。因此，在檢測聚乙二醇化蛋白在體內的生物學活性時，可經常發現PEG結合物分子量和其生物學活性之間呈正相關，分子量越大，其活性也隨之增加（圖2-3）。在體外，PEG分子大小與生物活性之間的關系則截然相反，呈負相關，聚乙二醇化復合物的生物活性因其與受體的結合減少而下降。
圖2-3：聚乙二醇化蛋白在體內與體外的作用比較（Delgado et al., 1992; Fung et al., 1997）。
PEGASYA藥物動力學與藥效學
與其他聚乙二醇化干擾素相比較
不同分子量大小和分支結構的PEGs具有不同的生物學特性，因此聚乙二醇化也可對干擾素的某些藥物動力學參數造成影響。舉例來說：
由于是大分子量（40KD）、分枝狀的PEG多聚物，PEGASYS與未修飾的α-2a干擾素相比，給健康成人一次皮下注射后，系統清除率下降100倍(Algranati et al.,1999)，而12KD的線性peginterferon α-2b(PegIntron™)與未修飾的α-2b干擾素相比，僅下降10倍左右(Glue et al., 2000a)。PEGASYS比α- 2a干擾素的吸收率慢7倍以上(Xu et al., 1998)，而用12 KD PEG
修飾的α- 2b干擾素與未修飾的α-2b干擾素具有近似的吸收半衰期(Glue et al., 2000a)。
一次皮下注射后，PEGASYS末相血清半衰期比未修飾的干擾素增加了10倍(Xu et al., 1998)。5KD線性聚乙二醇化α-2a干擾素比未修飾的α-2a干擾素增加了2倍(Nieforth et al., 1996)，12KD線性聚乙二醇化α-2b干擾素比未修飾的α-2b干擾素增加了7倍。
PEGASYS在首劑量后72～96小時達到血清最高濃度(Modi et al., 2000a)（表2-2；圖2-4）；而12KD線性peginterferon α-2b 干擾素的血清最高濃度在首劑量后15～44小時出現(PegIntron™ US PI)。
在用藥間隔期內（1星期或168小時）PEGASYS血清濃度下降程度比12KD peginterferon α-2b慢。
PEGASYS180 µg用藥48周后，PEGASYS血清濃度峰/谷比值僅為1.5～2.0，說明在168小時的用藥間隔期中，血清藥物濃度是非常穩定的(Modi et al., 2000a)（圖2-1；表2-2）。12KD peginterferon α-2b 的峰/谷比值為100:1。
40KD PEG的分枝特性可能使得PEGASYS的分布容積相對較小(Harris et al., 2001)（表2-2）。而連接在α-2b干擾素分子上的12KD 線性PEG僅使分布容積從1.4 L/kg降到0.99 L/kg (Glue et al., 2000a)。
PEGASYS藥物動力學上的改良對HCV病毒動力學有很大影響，一周一次注射PEGASYS后，在7天的用藥間隔期內，PEGASYS能對HCV發揮穩定、持久的抑制作用，這可能是PEGASYS對慢性丙型肝炎患者具有良好療效的關鍵(Algranati et al., 1999; Zeuzem et al., 2001a)。相反，最近Buti及其同事發表的文章中指出，盡管12KD peginterferon α-2b與病毒唑聯合治療在治療的最初2天內能抑制HCV復制，但是，72小時后病毒水平會出現反跳。
表2-2：聚乙二醇化干擾素的藥物動力學和藥效學特性
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12KD Peginterferon α-2b PEGASYS |
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15–44小時到達C max 72–96小時到達C max
血漿治療濃度維持80小時 血漿治療濃度維持168小時
腎臟清除率下降7倍 腎臟清除率下降100倍
分布容量0.99L/kg 分布容量4–16 L
峰/谷比值1：100 峰/谷比值1.5：2.0 |
圖2-4 PEGASYS血漿水平在7天用藥間隔期內保持穩定 (Modi et al., 2000a)。
吸收
在健康的人群中，注射單劑量為180 µg PEGASYS后3～8小時，即可在血清中測到穩定的濃度 (Algranati et al., 1999)。PEGASYS以穩定的速率釋放到系統循環中，平均最大濃度(Cmax) 為14.2 µg/L，到達平均最大濃度的時間（Tmax）為78小時。正如早先報道的研究結果，PEGASYS血清濃度維持穩定的時間比常規干擾素長。PEGASYS經皮下注射的吸收率為61%，傳統干擾素則為80%(Perry & Jarvis, 2001)。基于血液標本的采集時間截至用藥后168小時的數據，發現PEGASYS絕對生物利用度為60%。
注射180 µg PEGASYS一次，慢性丙型肝炎患者的血清最大濃度和到達最大濃度的時間（分別為15.4 mg/L和80小時）與健康人群近似(Modi et al., 2000a)。在這一組病例研究中，PEGASYS血清穩態濃度在每周一次的治療進行6～8周內可達到，比單劑量注射后的穩態濃度提高約2倍（圖2-4）(Perry & Jarvis, 2001)。一旦到達穩態就不再有藥物積累。治療48周時的血清濃度與治療6～8周后到達的穩態濃度相同。可以預見，在每周劑量180 µg、療程為48周的治療結束后4～6周，血清中的PEGASYS濃度將不會測到（即血清濃度≤0.1 µg/L）(Modi et al., 2000a)。
分布
PEGASYS的分布容積為4 L～16 L（人體血漿和細胞外液的容積）(Lamb & Martin, 2002; 表 2-2)，比未修飾的α干擾素低4倍(Harris et al., 2001)。在動物實驗中顯示，靜脈注射后，PEGASYS在血液高度濃聚，并且主要被運輸到肝臟，起著最大的效應，少量分布至腎臟、骨髓和脾臟(Modi et al., 2000b)。相反，常規α干擾和小分子量的線性聚乙二醇化干擾素，如5KD聚乙二醇化α-2a干擾素，最初分布于全身，因此其分布容積較大，隨后聚集在主要代謝場所——腎臟 (Bohoslawec et al., 1986; Roche data on file)。
PEGASYS分布容積相對較低與PEGASYS給藥的效果有重要關聯。12KD Peginterferonα-2b的分布容積相對較大，并隨體重而變化，劑量需要根據體重來調整。PEGASYS的分布容積相對較小，加上藥物動力學上的改良，為PEGASYS每周一次給藥，每次180 µg的劑量適合于所有患者提供了基礎(Lamb & Martin, 2002)。
代謝與排泄
常規α干擾素主要的代謝途徑是腎臟代謝。然而，因PEGASYS分子量大又具有分枝結構，與常規比，PEGASYS的腎臟清除減少。動物實驗顯示，PEGASYS主要是通過肝臟代謝清除(Modi et al., 2000b)。
PEGASYS主要通過非特異性蛋白酶在肝臟中代謝，同時也可在血液和其他器官中代謝；其代謝產物通過腎臟從尿液中排出或從膽道排泄。PEGASYS在腎臟中的清除減少延長了藥物在肝臟中的聚集時間，與常規α干擾素相比，PEGASYS的肝/血比例提高，提示PEGASYS針對肝臟的抗病毒作用更為有效(Modi et al., 2000b)。
2’,5-寡腺苷酸合成酶(2’,5’-OAS)的誘導
干擾素的生物活性通常依靠測定血清中新蝶呤水平和2’,5’-OAS 血清活性而確定。 2’,5’-OAS系統是被雙鏈RNA激活的內源性抗病毒途徑。2’,5’-OAS途徑的誘導導致mRNA核酸內切酶的活化，從而降解RNA，阻止病毒的復制。HCV感染自身可提高2’,5’-OAS水平，因此檢測2’,5’-OAS活性對于預測干擾素治療的長期應答無太大的價值(Solinas et al., 1993)。然而，這一途徑可作為干擾素抗病毒活性誘導的標志(Merritt et al., 1985)。對92位健康人群進行單劑量遞增研究，發現皮下注射PEGASYS和常規α干擾素后，在第一個3～6小時血清2’,5’-OAS濃度快速上升。達到峰濃度后，常規α干擾素組患者2’,5’-OAS最大濃度的下降比PEGASYS組更快。用PEGASYS后血清2’,5’-OAS達峰時間大約是48小時，而常規α干擾素是在用藥后24小時達到峰濃度。
達到峰濃度后，在PEGASYS用藥的1周間隔期內，2’,5’-OAS能繼續維持在接近平均峰濃度水平，這是PEGASYS能提供7天的抗病毒活性的基礎。通過觀察使用不同劑量PEGASYS后誘導的2’,5’-OAS水平的平臺期，發現誘導的2’,5’-OAS水平是可以達到飽和的。這些數據表明， α-2a干擾素經40KD大小分枝PEG聚乙二醇化后，其生物活性不僅得到保持，而且與常規α-2a干擾素相比，PEGASYS在藥物動力學上也得到了重要的改良(Xu et al., 1998)。這些結果為進一步在慢性丙型肝炎患者中進行PEGASYS療效的臨床研究提供了依據，并且有助于在確定PEGASYS劑量的II期臨床研究中確定PEGASYS劑量范圍。
在不同患者群體中的藥物動力學和藥效學
性別
研究數據表明，應用PEGASYS180 µg單次劑量后，其藥物動力學在男、女性健康人群中沒有差異(Roche data on file)。
老年患者
老年被認為是對常規α干擾素抗病毒應答有著不利影響因素。因此，對老年患者必須發展比α干擾素更安全、更有效的方法。
24名健康男性接受單劑量PEGASYS180 µg注射后，所有參加者對PEGASYS吸收率是相等的，但老年參加者（>60歲）到達最大峰值濃度的時間T max (116±36 小時)比年輕者(18–25歲)的T max(81±23小時)延長。PEGASYS的半衰期在老年人中是延長的，然而很難推測是因為吸收延遲而引起的。老年人維持PEGASYS有效作用濃度的時間有中等程度的增加（增加約35%），但兩組PEGASYS的峰濃度相似。在老年人中2’,5’-OAS誘導的程度和延續時間有所下降，但延長的PEGASYS有效作用時間并未導致生物活性提高或帶來安全性問題。根據PEGASYS有效作用時間、藥物療效和耐受性等方面的研究數據，不需要為老年患者（即60歲以上的患者）調整PEGASYS劑量(Martin et al., 2000a)。
慢性丙型肝炎引起的肝硬化是治療上的一個難題。α干擾素治療的起始應答率低導致持久生化學和病毒學的應答低，提示需要更大劑量α干擾素或尋找更有效的治療方法來提高肝硬化患者的應答率(Schalm et al., 1997)。
PEGASYS在慢性丙型肝炎伴肝硬化或纖維化患者中的藥物動力學與不伴肝硬化或健康人群近似(Heathcote et al., 1999)。在伴或不伴肝硬化的慢性丙型肝炎患者的治療中，PEGASYS生物利用度的改良使療效得到提高，同時減少了治療中副作用。臨床試驗顯示，PEGASYS對于治療伴有肝硬化的慢性丙型肝炎患者是有效的和安全的(Heathcote et al., 2000a; see Chapter 3)。
腎功能不全
已有的研究表明，腎功能損害對PEGASYS的吸收、分布和清除沒有影響。對23名腎功能正常(Cl cr ≥100 mL/min)或有不同程度腎功能損傷(Cl cr 20～100 mL/min)但尚未行透析治療的患者使用單一劑量PEGASYS 90 µg注射，結果顯示PEGASYS的藥物動力學和肌酐清除率之間沒有明顯的相關性。在Clcr為20 mL/min～40 mL/min的患者，2’,5’-OAS誘導的程度和持續時間比清除率較高者有所減少。盡管這樣，腎功能損害(Cl cr 20～100 mL/min)對藥物動力學的影響仍是很小的，不需要調整劑量。對尚不需要血液透析治療的腎功能受損患者仍可以使用180 µg劑量(Martin et al., 2000b)。
對24例接受透析治療的晚期腎病（ESRD）患者進行開放性、非隨機、并行分組、劑量遞增（皮下注射PEGASYS45 µg, 90 µg, 135 µg and 180 µg）臨床試驗，以評價PEGASYS在晚期腎病（ESRD）患者中的藥物動力學、藥效學和安全性。研究結果顯示，皮下注射PEGASYS135 µg和180 µg均可達到有效濃度，對進行透析治療的晚期腎病患者也是安全的(Lamb et al., 2001)。因此，對進行透析治療的晚期腎病患者推薦使用PEGASYS135 µg的劑量。
兒童
一些小樣本、多數為非對照的研究顯示，無論常規α干擾素是否與病毒唑聯合治療，其對兒童的療效與成人近似(Bunn et al., 2000)或好于成人(Jacobson et al., 2002; Suoglo et al., 2002)。但是，如同在成人中一樣，常規α干擾素的治療的持久病毒學應答率較低，并且需要一周三次給藥，使用上極不方便。PEGASYS對小兒丙型肝炎治療可能更有效、更方便。目前，在兒童中進行的、研究PEGASYS病毒動力學、藥物動力學和安全性的開放、多中心的II期臨床試驗已經完成，進一步研究也在計劃之中。
藥物的相互作用
α干擾素可通過降低肝臟微粒體內細胞色素P450酶的活性而影響氧化代謝過程。對15名健康男性使用PEGASYS180 µg 皮下注射，每周一次，發現PEGASYS對細胞色素 P450同工酶CYP3A4, CYP2C9 或 CYP2C19的藥物代謝活性并無影響(Sy et al., 1999)。這些同工酶參與了口服避孕類固醇制劑、羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、鈣離子通道阻滯劑、蛋白酶抑制劑（如沙奎那韋）、華法林、美芬妥英、甲苯磺丁脲等的代謝。然而，在臨床上發現，PEGASYS與茶堿之間有相互作用，茶堿的AUC可增加約25%。AUC的增加提示使用PEGASYS可使CYP1A2介導的茶堿代謝降低（圖2-5）。當需同時使用PEGASYS和茶堿治療時，要監測茶堿的血清濃度，對茶堿的劑量要進行適當的調整。因此同時使用主要由CYP1A2代謝的藥物時，要監測這類藥物的血濃度。目前正在進行的PEGASYS與病毒唑聯合治療臨床試驗中未發現兩者在藥物動力學上有相互作用（見第四章）。
由于靜脈藥癮對HCV感染的傳播來說是個重要的危險因素，因此，在治療靜脈藥癮者HCV感染時，了解PEGASYS與其它合并用藥之間的相互作用非常重要。一般來說，靜脈藥癮者在戒斷過程中需使用美沙酮維持治療。美沙酮等鴉片制劑會降低循環中干擾素水平，可能會干擾γ-干擾素刺激的體內自然殺傷細胞的細胞毒性。目前，一項開放的、美沙酮維持治療對PEGASYS藥物動力學和藥效學的影響的I期研究正在進行之中。
美沙酮是同功酶CYP3A4的底物。最新的關于藥物相互作用的研究顯示，此同工酶不受PEGASYS的影響，也不影響PEGASYS (Sy et al., 1999)。因此，如果在PEGASYS和美沙酮合并用藥時發生了藥物間的相互作用，在研究相互作用發生機制時的原因，要考慮非CYP450代謝途徑被抑制或增強所致外的其他原因。
圖2-5：多次皮下注射PEGASYS180 µg后的血清茶堿濃度。
PEG的穩定性與PEGASYS的使用說明
的穩定性有賴于PEG多聚物與蛋白之間的連接鍵的結構。活化PEG多聚物可通過酯鍵、酰胺鍵、氨基甲酸酯鍵及氨基甲酸乙酯鍵與蛋白質的氨基基團連接。在水溶液和潮濕的凍干制劑中酯鍵易被水解。由于PEG和蛋白質都有吸濕的傾向，故聚乙二醇化蛋白通常會發生水解。相反，酰胺鍵和氨基甲酸乙酯鍵在生理pH時不發生水解(Katre, 1993)。使用這類鍵的PEG連接物在儲存中能保持穩定。
用于合成PEGASYS的支鏈PEG多聚物是通過穩定的酰胺鍵與α-2a干擾素賴氨酸殘基連接的。目前已經得到近2年PEGASYS濃度為135µg/mL, 180 µg/mL或270 µg/mL的穩定性數據，這些數據表明，密封的PEGASYS在5oC條件下可穩定地保存24個月以上。
PEGASYS被設計為可直接注射的水溶劑，其中包括苯甲醇、氯化鈉、三水醋酸鈉、冰醋酸、聚山梨酯80和注射用水。臨床上所用的制劑以每0.5 mL含180 µg或135 µg PEGASYS濃度分裝于小瓶中或預裝于注射器中。
小結
聚乙二醇化是一種通過連接無毒、無活性PEG分子以增強生物活性蛋白質的藥理作用的成熟技術。PEG的大小與結構、修飾過程是影響聚乙二醇化蛋白生物活性的因素。PEG分子量的增加可降低聚乙二醇化蛋白的體外生物活性，但在體內則可增加聚乙二醇化蛋白的生物活性。最近，應用新的聚乙二醇化技術使大分子40KD分枝狀PEG通過酰胺鍵與α-2a干擾素分子連接，合成了一種新的、非α干擾素前體的分子，即PEGASYS。PEGASYS與未修飾的α干擾素或小分子線性聚乙二醇化干擾素相比，其吸收穩定，分布局限，清除率降低，血清半衰期延長。因此，用PEGASYS皮下注射一次，其最大治療濃度可維持一周，發揮連續7天的抗病毒活性，故每周只需注射一次，使用方便。在應用６～８個周之后，PEGASYS的血清濃度達到穩態水平，此后也不再有更多的藥物積聚。PEGASYS血清濃度的峰/谷比值較低，血清濃度波動小，致使抗病毒作用增強，副作用降低。PEGASYS主要在血液和肝臟中濃聚，并且分布體積小，每周用藥一次，每次180 µg劑量即可滿足需要，給藥劑量不受體重影響。PEGASYS主要在肝臟中代謝，腎臟或肝臟功能損害對PEGASYS藥物動力學和藥效學影響不大。因此，這些患者采用PEGASYS治療時并不需要調整PEGASYS的劑量。PEGASYS的劑型為可直接使用的水溶液，其標準劑量為180 µg，每周一次，適合于所有患者群，無需考慮性別、年齡、體重、有無腎功能損害或肝硬化等因素。
TAG：PEGASYS 派羅欣
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