鴉膽子油乳聯(lián)合去雄藥物治療中晚期前列腺癌

    惡性腫瘤之一，早期前列腺癌以手術(shù)根治為主，晚期或不能手術(shù)根治的，則采用手術(shù)去勢(shì)聯(lián)合去雄藥物為主的綜合治療，對(duì)患者生活質(zhì)量及激素不敏感型前列腺癌尚有諸多不足。我們?cè)?005年2月——2008年10月，應(yīng)用手術(shù)去勢(shì)加化學(xué)去雄藥物治療中、晚期前列腺癌，同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用中藥鴉膽子油乳注射液，取得了一定的效果。

    1 資料與方法

    1．1 臨床資料本組共67例均查體、骨掃描、放免PSA及彩超、CT等影像學(xué)的檢查，經(jīng)前列腺針穿刺病理學(xué)臨床確診，并行手術(shù)去勢(shì)。隨機(jī)分成兩組，治療組33例，年齡52～86歲，平均(76．3±4．2)歲，Whitmore—Jewett臨床分期，C期26例，D期7例。均存在1處以上的骨轉(zhuǎn)移，未發(fā)現(xiàn)盆腔軟組織等部位轉(zhuǎn)移。對(duì)照組34例，年齡53～93歲，平均(77．6±6．1)歲。臨床分期C期27例，D期7例。均存在l處以上的骨轉(zhuǎn)移，無(wú)其他部位轉(zhuǎn)移。兩組在年齡、病程、臨床分期等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)。

    1．2 治療方法 兩組均行去雄藥物(氟他安、福至爾或康士得等)治療，治療組結(jié)合補(bǔ)脾腎消瘀瘤處方辨證論治，再給予鴉膽子油乳(浙江九旭藥業(yè)有限公司生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z19993152)30 mL加入生理鹽水250 mL中靜脈滴注，1次／d，10 d為1小療程。間隔5 d后繼用，30次為1個(gè)療程。問(wèn)隔10 d后繼續(xù)第2個(gè)療程，連用2個(gè)療程。

    1．3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用下列前列腺癌客觀療效判定標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(CR)指血PSA下降至正常值以下，即小于4．g,／mL，持續(xù)超過(guò)1個(gè)月。部分緩解(PR)指血PSA下降到治療前數(shù)值的50％，持續(xù)1個(gè)月以上。無(wú)變化(NC)是指血PSA指標(biāo)下降不足50％，或下降雖超過(guò)50％但持續(xù)不足1個(gè)月。惡化(PD)是指血PSA較治療前升高。生活質(zhì)量評(píng)定：比較治療前后卡氏積分變化，治療后卡氏積分增高l0分者為提高，減少10分者為降低．增高或減少<10分者為穩(wěn)定。

    1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 10．0軟件進(jìn)行分析，等級(jí)資料兩樣本比較用Ridit分析。各評(píng)估點(diǎn)評(píng)分值采用單因素多個(gè)樣本均數(shù)間的多重比較檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P<0．05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    兩組病例治療2個(gè)療程后臨床療效無(wú)明顯差異。治療前后均出現(xiàn)患者經(jīng)濟(jì)困難加重(P<0．05)、排尿癥狀改善(P<0．05)、情緒改善(P<0．05)、相關(guān)癥狀明顯加重(P<0．01)，但兩組無(wú)明顯差異(P>0．05)；相對(duì)于對(duì)照組，治療組在治療前后疲乏癥狀改善(P<0．05)，疼痛癥狀明顯減輕(P<0．01)，隨之帶動(dòng)軀體功能改善(P<0．05)；總體健康狀況對(duì)照組雖然有改善(P<0．05)，但治療組改善狀況明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0．01)。治療期間對(duì)照組1例出現(xiàn)男性乳腺女性化。治療組1例出現(xiàn)低熱，1例頭暈，1～2 d后癥狀消失。未出現(xiàn)過(guò)敏、心律失常及白細(xì)胞下降，肝、腎功能損害等反應(yīng)，未見與對(duì)照組有明顯差異的毒副反應(yīng)，治療組3例、對(duì)照組4例失訪。

    3 討論

    祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，前列腺癌的臟腑病變主要責(zé)之于腎與膀胱，同時(shí)與老齡功能減退、其他臟腑虛衰等有關(guān)。其致病機(jī)理，或山于濕熱內(nèi)聚，或瘀血內(nèi)停，或疫毒凝結(jié)，或嗜食辛辣，或年老腎衰等。我們以益氣扶正、祛濕化瘀、消徵為主要辨證思路，使用的基本方為生黃芪、熟地、黨參、全當(dāng)歸、土茯苓、山慈菇、蛇莓、蛇六谷先、蜀羊泉、白花蛇舌草、半枝蓮、三棱、莪術(shù)等，腰酸加懷牛膝、杜仲；腎虛加山萸肉；陰虛加黃精、首烏、女貞子等。鴉膽子為苦水科鴉膽子屬植物鴉膽子果實(shí)。其抗癌主要成分為油酸，對(duì)小鼠腹水型肝癌細(xì)胞具有明顯殺傷作用。鴉膽子油乳粒子直徑<5 m，可以通過(guò)毛絀血管壁，能迅速通過(guò)血腦屏障，在肝、脾、腎、肺等器官內(nèi)有較高濃度。并能促進(jìn)骨髓造血功能，提高機(jī)體免疫力，有扶正固本之功效：研究表明，鴉膽子油乳為細(xì)胞周期非特異性抗癌藥，對(duì)腫瘤細(xì)胞G0、G1、S、G2、M期有殺傷和抑制作用，能明顯抑制腫瘤細(xì)胞的DNA的合成，配合化療及放療有增效減毒作用。且具有逆轉(zhuǎn)化療藥物的多藥耐藥，從而增強(qiáng)化療藥物對(duì)腫瘤的作用。細(xì)胞凋亡異常與腫瘤的發(fā)生及發(fā)展有關(guān)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是很多化療藥物的作用機(jī)制之～ 。臨床研究中顯示 ，鴉膽子油乳抗癌譜廣，對(duì)消化道腫瘤、肺癌及腦轉(zhuǎn)移性癌等惡性腫瘤的治療均有一定療效。我們用鴉膽子油乳行腺體內(nèi)注射治療，行前列腺區(qū)活檢復(fù)查，亦觀察到癌細(xì)胞有與體外實(shí)驗(yàn)極相似的電鏡下改變。鴉膽子油乳治療的機(jī)制為大量藥物微粒進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)，阻礙DNA合成，抑制癌細(xì)胞生 ，破壞癌細(xì)胞結(jié)構(gòu)(細(xì)胞膜、核膜等)及細(xì)胞器等，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡，對(duì)雄激素依賴型非依賴型前列腺癌均起到治療效果。鴉膽子油乳局部腺體注射治療后，前列腺癌結(jié)節(jié)可消失，前列腺體積縮小接近正常，在短期內(nèi)起到了促使腫瘤從高期(c期)向低期轉(zhuǎn)化的作用，為失去根治術(shù)治療的患者創(chuàng)造再次根治手術(shù)的機(jī)會(huì)和條件。

    由于前列腺癌的特殊性，瘤體在前列腺包膜中較難被影像學(xué)診斷定位，國(guó)內(nèi)外多以PSA變化來(lái)間接判定治療的客觀療效。因?yàn)镻SA往往有較多干擾因素，因此以PSA的變化區(qū)間參照實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)制定的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)越來(lái)越受到專業(yè)人士認(rèn)可，由于中晚期前列腺癌患者的特殊性，提高患者的生活質(zhì)量成為此階段癌癥治療的主要目的，KPS量表即Kamofsky(1948年)的行為表現(xiàn)量表(KamofskyPerformance Status，KPS)是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中使用較早的測(cè)定量表，由醫(yī)務(wù)人員根據(jù)病情變化，對(duì)癌癥病人的身體功能狀況進(jìn)行測(cè)評(píng)。盡管該法有較好的重復(fù)性，但卻不包括病人的主觀感受，因此所反映并非患者自身主觀感受的生命質(zhì)量，只能算作醫(yī)生或外界觀察患者生命質(zhì)量的一部分。加之其是一個(gè)通用的生活質(zhì)量評(píng)分表，雖然能用于所有癌癥患者的生活質(zhì)量共性部分的測(cè)定，卻在不同癌癥的特異型臨床表現(xiàn)的評(píng)價(jià)上存在一定缺陷。EORTC QLQ—c30及QLQ—PR25子量表作為前列腺癌患者生活質(zhì)量評(píng)價(jià)的特異性量表，自2002年以來(lái)在前列腺癌的臨床研究中得到了廣泛的應(yīng)用，如Wahlgren等∞j和Buron等：4 J采用QLQ—c30及QLQ—PR25子量表比較外放療、內(nèi)放療以及前列腺癌根治術(shù)對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，認(rèn)為QLQ—c30及QLQ—PR25量表是衡量前列腺癌患者生活質(zhì)量首選的評(píng)分工具。Voerman等l J認(rèn)為，QLQ—c30及QLQ—PR25在評(píng)價(jià)前列腺患者生活質(zhì)量方面具有較高的特異性。本研究采用QLQ—c30及QLQ—PR25子量表評(píng)價(jià)鴉膽子油乳對(duì)前列腺癌患者生活質(zhì)量的影響，是想從醫(yī)生或外界的客觀角度和患者自身感受的主觀角度兩方面，盡可能反映出患者生活質(zhì)量的真實(shí)情況。

    本研究結(jié)果顯示，治療組在前列腺癌客觀療效即PSA的下降方面與對(duì)照組無(wú)明顯差異(P>0．05)；在生活質(zhì)量改善方面，治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)。代表患者自身感受的QLQ—C30及QLQ—PR25量表結(jié)果表明，盡管治療組對(duì)照組在治療前后均出現(xiàn)患者經(jīng)濟(jì)困難加重(P<0．05)、排尿癥狀改善(P<0．05)、情緒改善(P<0．0,5)、相關(guān)癥狀明顯加重(P<0．01)，但兩組無(wú)明顯差異(P>0．05)。相對(duì)于對(duì)照組，治療組在治療前后疲乏癥狀改善(P<0．05)，疼痛癥狀明顯減輕(P<0．01)，隨之帶動(dòng)軀體功能改善(P<0．05)。總體醚康狀況對(duì)照組雖然有改善(P<0．05)，但治療組改善狀況明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0．01)。且鴉膽子在應(yīng)用過(guò)程中未見特殊毒副作用。說(shuō)明鴉膽子油乳注射液可輔助前列腺癌治療，能一定程度的減少去雄藥物的副作用，改善患者的部分癥狀，提高患者的總體生活質(zhì)量。

    由于本研究的生活質(zhì)量隨訪時(shí)間偏短(3個(gè)月)，病例數(shù)偏少，且在EORTC QLQ—C30+QLQ—PR25量表的隨訪上只有60例完成調(diào)查問(wèn)卷(89．6％)。因此所得的結(jié)果不能解釋目前國(guó)內(nèi)外研究鴉膽子油乳的抗腫瘤療效。要完整評(píng)價(jià)鴉膽子油乳的應(yīng)用價(jià)值，并完善晚期前列腺癌患者生活質(zhì)量的隨訪觀察，有待多中心、大規(guī)模、長(zhǎng)期的病例統(tǒng)計(jì)和分析。國(guó)內(nèi)中醫(yī)藥在前列腺癌的治療領(lǐng)域尚屬起步階段，筆者檢索搜尋了1966-2006年的中文數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)各類研究主要集中在北京、廣州、南京等大城市，已有的報(bào)道雖顯示出可喜的治療效果，但尚缺乏統(tǒng)一規(guī)范，樣本也較小，缺乏可信度，要做的工作仍很多。由于中醫(yī)藥存在療效好而且副作用也比較小等優(yōu)點(diǎn)，相信隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究的不斷深入，越來(lái)越多的中藥活性成分被提取，以及對(duì)于中藥功效的認(rèn)識(shí)也越來(lái)越客觀、真實(shí)、具體，再配合中醫(yī)辨證論治的靈活治療方法，不斷拓寬治療思路、豐富治療方法，中醫(yī)藥治療前列腺癌方面將會(huì)迎來(lái)新的曙光。

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