環磷酰胺在皮膚科的應用

　　環磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）為氮芥與磷酰胺基結合而成的化合物。CTX是潛化型氮芥類藥物，體外無抗腫瘤活性，是常用的烷化劑類抗腫瘤藥。CTX是一種強免疫抑制劑，故常用于SLE、多發性肌炎等自身免疫性疾病的治療。CTX在皮膚科方面的應用有口服、靜脈及外用。

　　1 一般藥理

　　CTX原型無細胞毒作用，進入體內主要在肝微粒體酶與細胞色素P-450作用下，氧化、裂解生成中間產物醛磷酰胺，它經血液循環轉運到細胞內，分解出有強大烷化作用的磷酰胺氮芥（細胞毒作用的關鍵成分），影響DNA功能。代謝產物丙烯醛對膀胱上皮細胞有直接毒性作用。造血干細胞、血小板等之所以對CTX有不同敏感性，可能與細胞內含有醛脫氧酶活性不同有關。

　　CTX主要通過對核酸復制的影響而發揮細胞毒作用，在細胞水平上CTX屬細胞周期非特異性藥物，主要作用于S期，使細胞分裂受阻于G2期之前，對靜息期細胞無明顯作用，對增殖旺盛的細胞作用較強。CTX口服吸收良好，約1h血漿達最高濃度，體內半衰期4~6.5h。在48h可由腎臟排出50%~70%（68%為代謝產物，32%為原型），腎功能減退時應適當減量。用藥量的30%以活性型由尿排出，故對腎和膀胱有一定刺激性。血液透析可清除30%~72%，肝功能障礙時，可使CTX毒性增強。有些藥物如巴比妥類、皮質激素、別嘌呤醇及氯霉素主要影響肝臟微粒體酶活性，對CTX的代謝、毒性及活性均有影響。

　　其主要的免疫抑制機制為：（1）使T及B淋巴細胞絕對數目減少，早期對B淋巴細胞更明顯；（2）明顯抑制淋巴細胞對特異性抗原刺激后的母細胞轉化。對有絲分裂素刺激后的抑制不如對特異性抗原；（3）抑制對新抗原的抗體反應及皮膚遲緩變態反應；（4）降低升高的免疫球蛋白水平，長期使用（幾年）后有可能出現低丙球蛋白血癥；（5）試管內選擇性抑制B淋巴細胞功能，減少某些B淋巴細胞自發產生免疫球蛋白，并抑制一般的有絲分裂原受刺激后的免疫球蛋白產生。本品在代謝前并無細胞毒作用，其活化必須依賴肝細胞微粒體酶系統中細胞色素P-450氧化形成4-羥基環磷酰胺，開環后再變成活性很強的磷酰胺氮芥，從而發揮細胞毒作用。

　　綜合看來，在體液免疫方面，CTX可使B細胞數目明顯減少，抑制自身抗體生成，同時B細胞受T細胞調節，抑制輔助性T細胞而降低B細胞功能。體液免疫亢進得到抑制，可減輕免疫損傷［1］。在細胞免疫方面，CTX對細胞免疫的抑制作用具有劑量依賴關系。不同劑量CTX（每日0.2~2g/m2）靜脈治療多發性硬化發現，小劑量靜脈注射CTX主要對CD8+細胞有明顯抑制作用，而對CD4+細胞無明顯影響，隨著CTX劑量的增加，對CD4+細胞的抑制作用越來越強，但對CD8+細胞的作用無明顯變化［2］。CTX對細胞免疫的調節既有劑量依賴性，又有選擇性。CTX對免疫系統調節的劑量依賴性、選擇性和作用緩慢持久的特點，為間斷大劑量靜脈注射CTX治療免疫性疾病提供一定的理論依據。故臨床上現少用口服而多以靜脈注射CTX治療。

　　2 皮膚治療

　　2.1 治療狼瘡性腎炎（LN） 唐政等［3］報道了CTX靜脈沖擊治療46例LN的治療方法為CTX 0.5~1.0g/［m2（體表面積）·次］，加入5%葡萄糖鹽水500ml中靜滴，每月1次，連續3~6次，同時合用強的松［0.5mg/（kg·d）］再配合雷公藤25g煎服，每日1次。結果接受CTX沖擊治療3次以上的46例患者均有明顯的近期效果。該法治療LN，其腎小球硬化、新月體纖維化、腎小管萎縮及間質纖維比其他療法明顯減少，腎衰的發生率低［4］。Austin等［5］比較了CTX沖擊療法和其他多種治療方法在治療急性LN中的療效。根據不同的治療方法將患者分成5組進行比較，即：（1）口服大量強的松；（2）口服硫唑嘌呤；（3）口服CTX；（4）口服AZP+CTX；（5）CTX沖擊+小劑量強的松。結果顯示，單獨口服強的松［1mg/（kg·d）］5年后，患者發生腎衰增加，而接受各種細胞毒藥物治療的患者，腎功能保持穩定。CTX靜脈沖擊治療合用小劑量強的松的療效比單用大劑量強的松明顯為好。筆者認為CTX沖擊治療能減少腎衰及其他嚴重并發癥的發生率。

　　2.2 治療皮肌炎及多發性肌炎（PM） 對于嚴重的皮質類固醇不能控制的DM及PM，CTX靜脈沖擊治療可能是一種有效的方法。Bombardieri等［6］報道了CTX沖擊治療10例伴有PM改變的結締組織患者，PM 4例，PSS 2例，SLE 2例，DM 2例。10例均有嚴重的、進行性肌炎。CTX治療前均有惡化。方法為CTX 500mg加入液體中1h內靜滴完，1~3周1次。1~4周內臨床改善；CPK進行性下降。4個月無復發。筆者認為，單用CTX沖擊治療或與激素合用，可能是治療嚴重的PM一種有希望的療法。

　　2.3 治療天皰瘡 Surrinder等［7］用地塞米松CTX聯合沖擊（DCP法）治療天皰瘡50例，其中45例尋常型，5例落葉型。方法地塞米松136mg+5%GS，連續3天，第一天同時加CTX 500mg靜滴，每月1次，重者每2周1次，DCP治療后3~4天皮損開始愈合，天皰瘡患者的死亡率由以往的25%~30%［8］下降到6%。筆者認為DCP治療天皰瘡可減少死亡率，縮短病程，減少單用皮類固醇沖擊治療的副作用。此外，周期性的沖擊治療也減少了CTX的副作用［9］，值得推廣應用。

　　2.4 治療系統性類風濕性血管炎 Scott等［10］報道了45例系統性類風濕性血管炎的患者，21例接受了CTX沖擊治療并配合甲基強的松龍靜脈注射，24例接受了多種其他常規藥物治療，結果顯示，早期（0~4個月）反應、靜脈組痊愈率和臨床癥狀改善明顯高于其他治療組，后期（4~48個月）反應、復發率、并發癥和死亡率低均于其他治療組。結果證明［11］CTX能使類風濕性血管炎患者的臨床狀況和血清學表現得到改善。

　　2.5 治療過敏性紫癜腎病 郭艷芳等報道，20例腎病綜合征型患兒隨機分為兩組，腎穿刺檢查均為系膜增生，僅2例有少數新月體形成。對照組選用強的松每天2mg/kg，口服，尿蛋白轉為陰性后改為隔日清晨頓服，1個月后逐漸減量，治療組除常規治療外，另使用CTX沖擊治療，半個月1次，每天8~12mg/kg，共治療6~8個療程。結果對照組總有效率50%。治療組3次，沖擊顯效3例，5次顯效4例，6例顯效1例，有效2例，總有效率100%，有效率比較差異有統計學意義。筆者認為，將CTX大劑量沖擊應用于免疫性疾病能抑制纖維形成，減少腎小球的慢性硬化和萎縮，從而阻止或延緩腎衰的發生。總體來說，CTX是沖擊治療過敏性紫癜腎病有效的、較為安全的細胞毒性藥物，是紫癜性腎病較好的治療方案。

　　2.6 治療硬皮病性血管炎 硬皮病性血管炎12例，肢端型9例、彌漫型3例，均已經過水腫期進入硬化后期及萎縮期。本組病例全部采用免疫抑制劑環磷酰胺靜滴或口服，并用少量激素對改善全身情況、皮膚及關節有良好作用。一般用藥5~7天指端及關節僵硬即可得到初步改善，面部表情逐步開始恢復直至臨床基本治愈。隨訪3~5年，遠期療效亦較滿意。環磷酰胺用量以6~8g為宜，＜6g病情易反復。

　　3 外用治療

　　王曉艷試用膚氫松CTX軟膏治療SLE皮膚損害。方劑：膚氫松10g,CTX 300mg研粉，兩藥調勻，加基質制成軟膏，每天2次。一般用藥3~4天見效，7~10天顯效。皮損痊愈停藥。筆者認為：此藥方便，無不良反應，是治療SLE皮損理想的方法。

　　4 環磷酰胺的副作用及注意事項

　　4.1 近期副作用 （1）血液學變化：一過性骨髓抑制。可使白細胞、粒細胞一過性下降，嚴重者可發生白細胞明顯減少和粒細胞缺失，靜脈注射CTX引起白細胞下降有動態規律，7~14天明顯下降，3~4周基本恢復，故宜每月沖擊1次。注意監測7~14天的血象變化，沖擊前白細胞低于3×109/L者可暫緩沖擊，這樣既達到治療目的，又避免造成重度骨髓抑制［12］。（2）消化系統癥狀：有惡心、嘔吐、腹瀉等。治療前給予甲氧氯普胺、苯海拉明減少惡心和嘔吐。（3）泌尿系統癥狀：出血性膀胱炎，出現尿頻、尿不適、尿急等。沖擊前和沖擊后24h飲水或補液達3000ml，24h尿量＞2000ml。最好白天給藥，防止出血性膀胱炎。應用莫司納（mesan，尿中CTX代謝產物結合劑）可預防CTX的膀胱毒性。（4）感染：可出現帶狀皰疹、反復感冒等。感染：靜脈注射CTX治療中白細胞數不低于2×109/L多不會有嚴重感染的危險［13］。感染的病原體有細菌、病毒、真菌及原蟲等，以呼吸道、消化道及泌尿生殖系統多見。帶狀皰疹發生率明顯高于單用激素或其他免疫抑制劑。（5）肝功能損害。注意復查。（6）治療LN時CTX的毒性與腎功能有關，當患者肌酐清除率＜20ml/min時，毒性增加。

　　4.2 遠期副作用 （1）對生殖系統的影響：CTX的性腺毒性可能引起女性月經失調及閉經，男性少精和無精。排卵停止或精子缺乏且是不可逆的，生育期患者慎用。（2）并發惡性腫瘤。CTX的致癌作用可能與劑量有關，口服CTX累積劑量不超過10g的很少發生惡性腫瘤；超過30g則惡性腫瘤的發生率隨劑量增加而增加；超過100g則惡性腫瘤的危險度甚高［14］，有學者證實，出血性膀胱炎發生后出現膀胱瘤的幾率明顯上升，因此稱其為癌前損害。有報道CTX可增加皮膚癌發病率，口服治療者明顯高于靜脈注射CTX，1986年NIH報道CTX引起的3例腫瘤發生在口服CTX組。盡管用細胞毒藥物治療的風濕病惡性腫瘤發生率增加，但藥物本身的實際作用仍不清楚。

　　4.3 與其他藥物相互作用 （1）與阿霉素合用可增加心臟毒性。（2）與雙胍類合用時可使降糖作用增加。（3）與皮質激素合用本品代謝減慢，12h后作用相反，使其血藥濃度下降。（4）與巴比妥類、氯丙嗪、氯喹、三碘甲腺原胺酸合用時，可增加本品的活性和毒性。（5）與氯丙嗪、氯喹、三碘甲腺原胺酸合用時，可增加本品的藥濃度。（6）與別嘌呤醇合用時，可增加骨髓的毒性。（7）與丁二酰膽堿、箭毒、碘化物合用時，可增加呼吸暫停和肌肉松弛的危險。

　　總之，CTX適用于某些經常規治療無效的嚴重的皮膚病患者，見效快、療效可靠、經濟實用，值得應用推廣。

　　參考來源：《中華現代皮膚科學雜志》2005年第2卷第5期；《環磷酰胺在皮膚科的應用進展》；黃文閣，蔡磊

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