生殖器皰疹的研究和治療進(jìn)展

　　泌尿生殖道單純皰疹病毒2型（HSV-Ⅱ）或1型（HSV-Ⅰ)感染是一種臨床上常見和復(fù)發(fā)性疾病。近年來生殖器皰疹（GH），尤其是復(fù)發(fā)性生殖器皰疹（RGH）的患病率無論在發(fā)達(dá)國家或是發(fā)展中國家均快速明顯增加［1］。孕婦感染HSV易引起胎兒畸形或分娩后嬰兒出現(xiàn)皰疹病毒性腦炎等而嚴(yán)重致殘，以及可誘發(fā)婦女宮頸癌，雖然近年來有幾種抗病毒藥用于臨床治療，但并不是非常有效或效果不穩(wěn)定，這已經(jīng)是世界共同面臨的人類健康問題［2］。現(xiàn)就近年來對GH、RGH的病因機(jī)制研究及臨床治療進(jìn)展情況，綜述如下。

　　1 GH、RGH的研究進(jìn)展

　　傳統(tǒng)認(rèn)為，GH均是HSV-Ⅱ型感染為主，而HSV-Ⅰ型主要是感染口腔，引起口腔唇皰疹。但隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展和在臨床檢測的應(yīng)用，如HSV-Ⅰ型和Ⅱ型分類測定PCR、DNA印漬術(shù)、PCR熒光檢測等對臨床病例HSV感染的DNA分型測定，已發(fā)現(xiàn)近年來HSV-Ⅰ型病毒在GH感染已有較高的比例，可高達(dá)35%［3］。但是，在RGH仍主要為HSV-Ⅱ型感染，也即在GH病毒感染時，HSV-Ⅰ型大部分病例易治療而痊愈。但HSV-Ⅱ型感染病例則大部分不易治愈而轉(zhuǎn)成RGH，臨床上反復(fù)發(fā)作，難以治愈。這可能與HSV-Ⅱ型病毒可以整合于宿主體細(xì)胞中，使抗病毒治療無法徹底進(jìn)行，導(dǎo)致病情反復(fù)發(fā)作有關(guān)［4］。HSV不同病期感染活力、質(zhì)粒數(shù)量等近年來研究顯示，一般水皰期活動的HSV最多，DNA質(zhì)粒數(shù)的總量可高達(dá)1.1×105，此時病毒活性高、毒力強(qiáng)，其傳染性亦較強(qiáng)［2，5］。另Apgar［6］和Brugha等［7］報(bào)道，GH、RGH兩者均存在無癥狀病毒脫排現(xiàn)象（亞臨床型），這就增加了患者不自覺情況下的傳染風(fēng)險(xiǎn)，成為本病的主要傳染源，這值得臨床上應(yīng)特別注意。

　　RGH臨床病例迅速增加，頑固難治。在病機(jī)上除HSV-Ⅱ型病毒可以整合到宿主體細(xì)胞中，使抗病毒難以徹底進(jìn)行外，近年來研究提示，病程的反復(fù)發(fā)作主要與患者的機(jī)體免疫力異常有關(guān)。錢氏［8］和陶氏等［9］研究指出，RGH患者存在T細(xì)胞亞群和Th1、Th2細(xì)胞分泌細(xì)胞因子交互作用的失衡，后者表現(xiàn)為Th2型細(xì)胞因子（IL-10，IL-4）產(chǎn)生過多，而Th1型細(xì)胞因子（IL-2，IL-12，IFN-γ)產(chǎn)生過少，由此所引起的一系列細(xì)胞免疫反應(yīng)抑制效應(yīng)（Th1淋巴細(xì)胞類型免疫缺陷）在RGH發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。此外，黏附分子ICAM-1在患者外周血淋巴細(xì)胞的表達(dá)水平亦與RGH密切相關(guān)［10，11］。ICAM-1是免疫球蛋白超家族成員之一，通過與其配體淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-1（LFA-1）結(jié)合而促進(jìn)T細(xì)胞活化及白細(xì)胞從血管內(nèi)向炎癥部位浸潤，參與炎癥和免疫反應(yīng)，這對維持機(jī)體的正常生理功能和疾病的發(fā)生發(fā)展過程有重要意義。但在RGH患者，ICAM-1表達(dá)水平顯著增高，并與嚴(yán)重程度和復(fù)發(fā)次數(shù)有明顯相關(guān)性。其結(jié)論是患者外周血淋巴細(xì)胞ICAM-1的表達(dá)水平可作為判斷RGH復(fù)發(fā)及病情嚴(yán)重程度的參考指標(biāo)。

　　隨著性傳播疾病在人群中的發(fā)病率日益增高，GH、RGH亦越來越易合并其他性傳播疾病同時感染，且可引起損害形態(tài)發(fā)生改變，而易引起臨床上診斷錯誤或漏診［1，12］。且在HIV/AIDS流行地區(qū)，生殖器皰疹與梅毒等性傳播疾病一樣，增加了HIV感染的危險(xiǎn)性，HSV-Ⅱ被視為HIV感染的輔助因子。同時，HIV感染也改變了生殖器皰疹的流行狀況和臨床表現(xiàn)。賴氏［1］研究指出，在生殖器皰疹病例中合并性傳播感染者占23.1%（43/186），其中以合并尖銳濕疣、梅毒、生殖器念珠菌病較多見，有合并感染的生殖器皰疹均為HSV-Ⅱ感染。因此，在臨床診療中，對這一情況應(yīng)有充分注意。

　　2 GH、RGH的治療進(jìn)展

　　治療GH、RGH口服抗病毒藥近年來陸續(xù)應(yīng)用于臨床的主要有阿昔洛韋（阿思樂）、鹽酸萬乃洛韋（麗珠威或明竹欣）、泛昔洛韋和伐昔洛韋等，仍為一線、有效和不可替代的重要藥物。但近年來經(jīng)臨床觀察研究，在上述藥的選擇和使用方法上取得一些進(jìn)展和改善。Bodsvworth等［14］研究指出，萬乃洛韋每日2次療法和阿昔洛韋每日5次療法，對GH和RGH患者療效和安全性無差別，但前者給藥更方便，患者的依從性更好，因而更值得選擇。納氏［14］應(yīng)用鹽酸萬乃洛韋減量療法治療RGH反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重病例，取得與常規(guī)療法同等療效。具體用法是：治療組（25例）以萬乃洛韋口服，第1周每日2次，每次0.3g；第2周每日2次，每次0.15g；第3～12周每日1次，每次0.15g；共服用56粒。對照組（23例），每日口服萬乃洛韋2次，每次0.3g，連服12周，共服藥168粒。治療期間避免性交，停用其他藥物，結(jié)果前者痊愈率80%，后者痊愈率78.3%，雖然二者差異無顯著性，但前者總用藥量（藥費(fèi)）只有后者的1/3，故而更可取。另有報(bào)道［15］，采用阿昔洛韋每日抑制療法，抑制治療頻繁復(fù)發(fā)的RGH患者，每次200mg，每天4次，連服6個月，取得較好療效，未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，安全性亦較好，值得應(yīng)用。此外，張氏［16］用單次劑量口服伐昔洛韋900mg治療RGH，亦取得較好的療效。

　　如前指出，RGH患者Th1淋巴細(xì)胞類型免疫缺陷是反復(fù)發(fā)作的重要原因。因此 ，在治療上除口服上述抗病毒藥外，配合使用一些免疫增強(qiáng)劑，則可明顯增加療效和治愈率。近年來文獻(xiàn)陸續(xù)報(bào)道的主要有：如白介素-2（IL-2）單用或配合用，胸腺肽、多抗甲素、斯奇康以及干擾素等配合抗病毒藥使用，肌注或局部注射治療RGH常可取得令人滿意的效果。患者復(fù)發(fā)明顯減少，治愈率增高［17～19］。此外，生殖器皰疹病毒的殼糖蛋白疫苗的應(yīng)用亦正在積極地實(shí)驗(yàn)研究和臨床觀察中，這將是一個很有前景的預(yù)防治療手段［20］。

　　生殖器皰疹治療除內(nèi)用藥外，近年來陸續(xù)出現(xiàn)了一些局部外用藥，單用或配合抗病毒使用對防止RGH的復(fù)發(fā)等取得一定療效。郭氏［21］應(yīng)用重組人干擾素α-26凝膠治療GH及RGH，結(jié)果顯示治療1周臨床痊愈率為79.4%，有效率為82.35%。能明顯抑制RGH的復(fù)發(fā)，無不良反應(yīng)發(fā)生，值得使用。其他還有噴昔洛韋乳膏等外用。

　　3 小結(jié)

　　GH、RGH常見多發(fā)，尤其RGH反復(fù)發(fā)作，對人類健康危害性大、頑固難治。目前在對病因病機(jī)研究上已取得一定成績，但治療上仍未發(fā)現(xiàn)一種簡便、特效的治療方法。抗病毒藥及免疫增加劑等普遍存在價(jià)格昂貴、用藥時長及有毒副作用等不足。另應(yīng)特別提出的是，患者的體質(zhì)鍛煉、增加戰(zhàn)勝疾病的信心等心理因素的治療，亦是非常重要的［2，3］。相信隨著醫(yī)藥科學(xué)的發(fā)展和廣大醫(yī)療同仁的努力，最終能很好的根治這一人類疾病。

　　參考來源：《中華現(xiàn)代皮膚科學(xué)雜志》2005年第2卷第2期；《生殖器皰疹的研究和治療進(jìn)展》；程培華

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