人血白蛋白不良反應的分析

    人血白蛋白越來越廣泛地應用于臨床，其不良反應也日益引起關注.筆者結合白蛋白的生產實踐、質量研究及臨床文獻進行綜合分析，認為不良反應主要與產品的質量、過敏性體質及使用方法等有關。

    1不反應的主要臨床表現

    1．1過敏樣反應多見速發型．常在注射后幾分鐘內發生。病人可連續出現呼吸困難、煩躁不安、面色蒼白、口唇發紺、腹痛腹拓等現象．嚴重者還可出現神志改變、血壓下降及過敏性休克。筆者曾在產品質量跟蹤調查中發現某肝硬化患者出院前夕+再次靜滴白蛋白10g．第2天患者出現眼底出血、胃出血并伴有腹痛；另一肝硬化患者漓入白蛋白后出現頭顱承腫}某靜脈炎術后患者滴入白蛋白過程中，出現急性喉頭承腫+呼吸抑制，氣管切開后，經搶救才得以脫險。過敏反應的另一種表現主要是輸入白蛋白后面部潮紅、手腳發癢、出現充血性皮疹、蕁麻疹等還有人視覺模糊，畏光流淚，口腔粘膜、有膜及陰莖龜頭出現皰疹等。

    1．2熱原樣反應雖然用于臨床的制品經熱原檢查都是合格產品，但仍有許多人出現高熱、寒戰、抽搐等反應，嚴重者甚至有死亡情況發生有資料統計，熱原樣反應占30%以上

    1．3人血白蛋白的其他不良反應可導致血壓下降、可引起循環超負荷、可降低某些藥物的療效等

    2產生不反應的機理分析

    2．1細小微粒可引起熱原樣發熱反應有資料提示一發熱反應并不是散在地出現在每一批產品中+而多集中在某個廠家或某批產品中．說明發熱反應只與某批產品的某項質量有關。但一提夏拉熱反應人們往往注意到細菌內毒素的超限而極少注意到肉眼難耕的細、微粒的存在。筆者曾對臨床出現熱原樣反應的產品進行重點考察+重檢了所有的規定項目并加試了PKA和降壓試驗+結果顯示所有項目均符合規定，只是批合格率(燈檢率)較低值得提出的是我國現行質量標準中，對人血白蛋白的外觀質量沒有嚴格明確的規定+而且檢測手段十分落后。生產廠家往往只強調可以從批外觀合格率較低的產品中挑選使用，而忽略了潛在的整批的不穩定性。分析結果證明，正是這種經。挑選并使用的產品，極易出現發熱反應

    一般認為．微粒”作為雜蛋白或異物的復合體可成為臨床上產生發熱反應的主要原因之一。制品中存在的細小微粒主要來自5個方面：其一是生產工藝存在問題．白蛋白純化不足，有不穩定的c,-Jl~'蛋白進入制荊中；其二是生產環境凈化程度不夠，塵埃粒子數超標．設備清洗不凈．操作粗放，分裝過程中人員走動頻繁，著裝圭于維脫落等，有資料表明塵埃粒子數在同一環境下，操作人員由靜態到動態可增加300倍；其三是睬菌過濾時，壓力過大，使微孔攜膜結構改變或出現破漏；其四是玻璃容器及橡膠塞的質量不合格，在沖洗、煮沸或滅菌過程中有脫片脫粒和洗脫物再粘附現象其五是產品在貯存和運輸過程中可能出現的高溫、重壓及震動，不僅可加速微粒的聚集．還可使瓶口松動或漏氣而產生悸染不難看出+無論哪一個環節出現問題都可產生肉眼難辨的微粒。

    原因之二是細菌內毒素反應，眾所周知，環境中的大量微生物是附著在塵埃粒子上，而細菌內毒素正是微生物的主要代謝產物雖然提供臨床應用的產品都是經熱原質檢查的合格品，但只是限度檢查+不能排除某些對微量細菌內毒素敏感的人偶有發熱反應甚至出現休克．也不能完壘排除動物實驗中各種不穩定因素帶入的偶然誤差。與一般休克不同+由于細菌內毒素引起外周血管擴張，故皮膚溫暖、干燥、微紅•一旦發生休克．死亡率高達50%以上。此外有些細菌可致溶血反應．出現血紅蛋白尿、急性腎功能衰竭和DIC等因此+改進生產工藝，嚴格GMP管理．科學判斷外觀質量是非常重要的。

    2、2過敏性體質有資料認為．臨床上多數速發性過敏反應往往與個體免疫球蛋白(IgE含量高于正常值有關•多次輸入白蛋白同樣可誘發IgE介導的速發型變態反應。IgE是一種親細胞抗體．當機體第一次接觸到特異性抗原時，E就吸附在組織肥大細胞和血液中的嗜堿性細胞上，當機體再次遇到同一種抗原時，抗原抗體則發生反應，致使肥大細胞及血藕中的嗜堿性細胞發生脫粒現象，釋放一系列中介物質，如組織胺激膚等生物活性物質，它們作用于皮膚、呼吸道和消化道等效應器官，引起平滑肌收縮，血管通透性增加，故而出現皮膚局部紅腫、皮疹、哮喘、嘔吐、腹痛等反應，嚴重者可出現過敏性體克。

    2．3擻馱釋放酶原激活荊(PKA)的存在人血漿中含有激肽系統的血管活性物質，在提取白蛋白時如殘留PKA，注射時可使血壓下降PPF易引起這種反應，但不排除對PKA梗敏感的人，注射白蛋白也會有降壓反應。肌注吉PKA的血液銅品也會引起注射部位疼痛、面嘲紅、頭痛、呼吸困難、心悸等副作用．

    2．4辛酸鈉生物學效應的存在應列為白蛋白不良反應的機理之一進行深入研究辛酸鈉作為白蛋白的穩定劑存在于制荊之中，按生物制品規程規定每克白蛋白中辛酸鈉<O．16RETOOL有人錯誤地認為辛酸鈉含量越高，銅晶的熱穩定性越好，外觀質量越好，一度不進行嚴格控制，加之檢驗方法本身操作繁雜，終點顏氳不靈敏．都給控制限量帶來一定困難有關研究成果指出，辛酸鈉可能是白蛋白不良反應的因素之一。有報道認為辛酸鈉可抑制血小板聚集，促進紅細胞聚集，替換白蛋白一膽紅索結合物中膽紅索等副作用；低血塘癥A對一些種系動物的壞死作用，抑髓肝臟對長鏈脂肪酸的清除，某些個體的血清能凝集所有人的紅細胞；有些^輸入白蛋白后血漿中產生一種抗體．此抗體與辛酸鈉有關；有人輸注了辛酸鈉作穩定劑的白蛋白后出現血凝現象等等。

    2．5不合理使用也是產生不良反應的因素當人體血漿中白蛋白含量不低于2．5～3．o時，對體液平衡無顯著影響，患者只要肝功能正常．補給吉足夠蛋白或氨基酸的食物即可使低蛋白血癥很快糾正給血漿白蛋白水平正常的人輸白蛋白不但沒有益處，反而可使白蛋白合成受到抑制并使其分解代謝加速。因此肝硬變的患者除了發生肝昏迷進行搶救外，輸白蛋白的意義值得商榷。白蛋白輸入量過大或輸注速度太快，使血容量突然增加，可引起循環超負荷，對有心、肺或腎駐病的患者尤其不利，應十分注意心力衰竭的發生。由于制荊中含有微量酸性糖蛋白，大量使用白蛋白還能引起免疫功能下降，使用低濃度溶液能使體內鈉含量過高。‘ 

    綜上所述，人血白蛋白的不良反應與產品的質量(工藝方法、檢驗手段等)，過敏性體質及使用方法密切相關.雖然制劑中投含有微量的激肽系統的血管活性物質、細菌內毒索、一酸性糖蛋白及辛酸鈉等生理活性物質，但若大量使用或使用不當或有過敏因素存在時，都有可能發生不良反應，如果產品的外觀質量上存在單支細菌污染或微粒污染時還會引起更嚴重的后果。

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