抗抑郁藥物的臨床應(yīng)用

抗抑郁藥物的臨床應(yīng)用         

季建林  作者單位：200032 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心理醫(yī)學(xué)科

 

在綜合醫(yī)院目前絕大多數(shù)抑郁癥病人主張首選新型抗抑郁藥，即以5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）為代表的常用抗抑郁藥，其理由是副反應(yīng)小、療效肯定和服用方便，其代表藥物為帕羅西汀和氟西汀等，每日晨服1次，20mg～40mg/日。如果4～6周后療效不明顯或僅部分有效可以考慮換藥或與其他藥物合用。具體來(lái)說(shuō)，對(duì)新型抗抑郁藥的研發(fā)主要希望在下述4方面有所創(chuàng)新[1]：

1．療效方面：療效更好（完全緩解抑郁癥狀）、作用譜（或適應(yīng)證）更廣，包括能迅速緩解自殺企圖、對(duì)焦慮癥狀和焦慮譜系障礙有效、對(duì)難治性抑郁癥和伴精神病性癥狀的抑郁癥有效，以及能改善睡眠障礙。另外，能快速起效。

2．不良反應(yīng)方面：沒(méi)有或較少出現(xiàn)抗膽堿能副作用、較少引起心臟毒性、性功能障礙、癲癇發(fā)作、過(guò)量中毒、以及5-羥色胺綜合征或停藥綜合征；較少或幾乎不誘發(fā)躁狂或快速循環(huán)發(fā)作等不良反應(yīng)；另外，能提高病人治療的依從性。

3．藥物相互作用方面：較少有藥物相互作用影響，避免藥物聯(lián)合使用時(shí)產(chǎn)生藥理作用和不良反應(yīng)的抵消或疊加。

4．適用于特殊人群，如兒童、老年、患軀體疾病病人等。

 

一、抗抑郁藥物的治療原則[2]

1．  斷要確切。

2．  全面考慮病人癥狀特點(diǎn)、年齡、軀體狀況、藥物的耐受性、有無(wú)合并癥，因人因藥而異地個(gè)體化合理用藥。

3．  劑量逐步遞增，盡可能采用最小有效量，使不良反應(yīng)減至最少，以提高服藥依從性。

4．  小劑量療效不佳時(shí)，根據(jù)不良反應(yīng)和耐受情況，增至足量（有效藥物上限）和足夠長(zhǎng)的療程（＞4～6周）。

5．  如仍無(wú)效，可考慮換藥（同類另一種或作用機(jī)制不同的另一類藥）。

    6．盡可能單一用藥，足量、足療程治療和換藥無(wú)效時(shí)方可考慮二種抗抑郁藥聯(lián)合使用。

   7．治療前向患者及家人闡明藥物性質(zhì)、作用和可能發(fā)生的不良反應(yīng)及對(duì)策。

   8．治療期間密切觀察病情變化和不良反應(yīng)并及時(shí)處理。

 9．在藥物治療基礎(chǔ)上輔以心理治療，可望取得更佳效果。

10．積極治療與抑郁癥共病的其它軀體疾病、焦慮障礙和精神活性物質(zhì)依賴等。

 

二、抗抑郁藥物的治療策略

許多研究已證實(shí)：半數(shù)抑郁癥病人在抑郁發(fā)作的6個(gè)月里可以緩解，3/4的病人在2年里可以達(dá)臨床痊愈，90%的抑郁癥病人會(huì)對(duì)至少一種抗抑郁藥或合并治療干預(yù)有效；另外，抗抑郁藥的鞏固和維持治療能有效降低抑郁癥的復(fù)燃率和復(fù)發(fā)率。不過(guò)，只有70-80%的病人在有效抗抑郁治療后18個(gè)月仍保持功能良好，長(zhǎng)期隨訪研究發(fā)現(xiàn)約20%的抑郁癥病人對(duì)治療反應(yīng)不好、后果欠佳，屬“難治性”；約半數(shù)病人治療后并未達(dá)“緩解”，仍有部分抑郁癥狀的殘留。因此，目前倡導(dǎo)全程治療，即急性治療和維持治療。單次發(fā)作的嚴(yán)重抑郁癥病人中約50%～85%會(huì)有第2次發(fā)作，因此常需維持治療以防止復(fù)發(fā)[3]。

這里就引出了與抑郁癥治療和預(yù)后密切相關(guān)的幾個(gè)概念，可以簡(jiǎn)單地用5個(gè)英文縮寫字母“R”來(lái)表示，其中反映抑郁癥病人經(jīng)過(guò)抗抑郁治療療效變化的有3個(gè)“R”，即有效（response，R）、緩解（remission，R）和臨床痊愈（recovery，R）；反映病人預(yù)后不好的有2個(gè)“R”，即復(fù)燃（relapse，R）和復(fù)發(fā)（recurrence，R）。所謂有效是指抑郁癥狀減輕，漢密頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分減分率至少達(dá)50%；緩解是指在有效基礎(chǔ)上抑郁癥狀完全消失，HAMD評(píng)分少于8分，并且社會(huì)功能恢復(fù)良好；臨床痊愈是指病人完全恢復(fù)正常或緩解至少6-12月。復(fù)燃是指病人抑郁癥狀未達(dá)緩解或未達(dá)臨床痊愈便出現(xiàn)反復(fù)或癥狀加重（即“死灰復(fù)燃”）；復(fù)發(fā)是指病人在臨床痊愈后數(shù)月里抑郁癥狀再次出現(xiàn)（又一次發(fā)作）[4]。目前有學(xué)者提出，能預(yù)測(cè)抑郁癥復(fù)燃和復(fù)發(fā)的主要危險(xiǎn)因素為：1）既往有多次發(fā)作，2）前次發(fā)作未完全緩解，3）嚴(yán)重發(fā)作，4）慢性病程，5）雙相或有精神病性癥狀[3]。

 

三、常用抗抑郁藥[5-7]

1．SSRIs

SSRIs是上世紀(jì)最后10余年第一個(gè)上市的新一代抗抑郁藥物，這是一組抗抑郁藥物，包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明和西酞普蘭。其優(yōu)點(diǎn)為：對(duì)各種抑郁發(fā)作有效；不良反應(yīng)輕；對(duì)α腎上腺素受體沒(méi)有影響，避免了體位性低血壓；對(duì)心臟沒(méi)有毒性作用，藥物過(guò)量時(shí)安全；病人對(duì)一種SSRIs無(wú)效時(shí)，可以對(duì)另一種SSRIs仍然有效。

臨床上，絕大多數(shù)抑郁癥病人同時(shí)伴有焦慮癥狀，并常常將焦慮癥狀看作為抑郁癥的一個(gè)部分。研究表明，SSRIs（尤其是帕羅西汀）在治療抑郁癥的同時(shí)，對(duì)焦慮癥狀也有明顯的治療作用。如帕羅西汀已經(jīng)通過(guò)美國(guó)藥物和食品局（FDA）批準(zhǔn)，擴(kuò)大治療指征用于廣泛性焦慮癥、驚恐障礙、強(qiáng)迫癥、社交焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等焦慮性疾病的治療。

2．5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）

SNRI包括文拉法辛（venlafaxine）和度樂(lè)西汀（duloxetine）。目前國(guó)內(nèi)有文拉法辛及其緩釋制劑（怡諾思）。雙盲對(duì)照研究顯示文拉法辛對(duì)各種抑郁癥，包括單相抑郁、伴有焦慮的抑郁、雙相抑郁、難治性抑郁癥都有很好的療效，而且起效比SSRIs快。常用劑量為75mg~225mg/d；常見(jiàn)不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、口干、出汗、食欲減退、便秘、失眠、頭昏、頭痛、視力模糊等；個(gè)別病人有血壓升高。

3．去甲腎上腺素能和特異性五羥色胺能抗抑郁藥物（NaSSA）

代表藥物為米氮平（mirtazapine），口服吸收迅速，2小時(shí)達(dá)到峰濃度，不受食物影響。半衰期20-40小時(shí)，服藥3-5天后血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)。對(duì)P450酶CYP2D6、1A2和3A沒(méi)有抑制作用，與其它藥物合用時(shí)發(fā)生藥物相互作用少。開(kāi)放和雙盲隨機(jī)對(duì)照研究表明，米氮平對(duì)不同類型的抑郁癥療效肯定，總體療效與其他抗抑郁藥相似，但起效比SSRsI快，改善睡眠作用顯著，并能有效預(yù)防抑郁發(fā)作。常用劑量15mg~30mg/d，最高可達(dá)60mg/d。常見(jiàn)不良反應(yīng)有口干、頭暈、鎮(zhèn)靜、食欲增加、體重增加等，一般多在治療第1周出現(xiàn)，隨著治療繼續(xù)，不良反應(yīng)可逐漸消失。

4．5-羥色胺2受體拮抗和再攝取抑制劑(SARIs)

代表藥物為曲唑酮（trazodone），能同時(shí)對(duì)5-羥色胺神經(jīng)元有拮抗和激活作用，抗抑郁作用主要與該藥下調(diào)5-HT2受體數(shù)有關(guān)。該藥對(duì)去甲腎上腺素和多巴胺幾乎沒(méi)有作用，抗膽堿能和組織胺作用也很微弱。藥物吸收迅速，但食物可以降低藥物吸收的速度。半衰期13小時(shí)，老年人延長(zhǎng)。對(duì)各類抑郁癥的療效肯定，尤其對(duì)抑郁癥伴焦慮和失眠的病人。常用劑量100-300mg/d，最高400mg/d。常見(jiàn)不良反應(yīng)有嗜睡、頭暈、體位性低血壓。必須注意的是，與地高辛、苯妥因等藥合用，可使這些藥物的血濃度升高；另外，該藥會(huì)加強(qiáng)酒精、巴比妥類藥和中樞神經(jīng)抑制藥的作用。

5．5-羥色胺再吸收促進(jìn)劑

代表藥物為噻奈普汀(tianeptine)，商品名達(dá)體朗。適用于輕、中度抑郁癥。薈萃分析表明，噻奈普汀與SSRIs總體療效沒(méi)有顯著差異。常用治療劑量25mg~50mg/d。不良反應(yīng)有口干、厭食、惡心、便秘、失眠、頭暈、震顫、心動(dòng)過(guò)速等。另外，噻奈普汀有抗焦慮作用，但沒(méi)有鎮(zhèn)靜作用。

6．三環(huán)或四環(huán)類

過(guò)去臨床上常用的有阿米替林、丙米嗪、多塞平、氯米帕明（氯丙米嗪）和馬普替林等，治療劑量一般為25mg~150mg/d。可有效治療不同嚴(yán)重程度的抑郁癥，其中丙咪嗪適用于改善抑郁癥病人的精神運(yùn)動(dòng)性遲滯，氯米帕明可改善病人的強(qiáng)迫癥狀。但這類藥物因其作用于多受體，因此副反應(yīng)較嚴(yán)重和多見(jiàn)，如過(guò)度鎮(zhèn)靜，記憶力減退，體位性低血壓，心臟傳導(dǎo)阻滯，口干，視物不清，便秘，排尿困難等。目前國(guó)外學(xué)者提出，不主張推薦首選該類藥物。

7．其他

如圣約翰草(路優(yōu)泰)和黛力新等，對(duì)輕、中度抑郁癥有效。圣約翰草治療劑量為900mg/d，黛力新為1~2片/d。

 

四、治療的階段

    1．急性期治療

抑郁癥發(fā)作階段的治療稱急性期治療，旨在緩解抑郁癥狀。建議遵循的原則為：①選用常用抗抑郁藥（如SSRIs等）；②安全性高、耐受性好；③熟悉所用抗抑郁藥的藥理特性及范圍；④不良反應(yīng)輕，而且服用方便；⑤價(jià)格合理；⑥當(dāng)伴發(fā)精神病性癥狀時(shí)，可與抗精神病藥聯(lián)用或同時(shí)合并使用電休克治療；⑦有嚴(yán)重自殺傾向的患者用危險(xiǎn)性較小的藥物以防病人過(guò)量服藥[8]。

鑒于許多抑郁癥病人往往伴有一定程度的焦慮、睡眠障礙，因此臨床上常同時(shí)合用一些苯二氮卓類藥物（如氯硝西泮、阿普唑侖等），以緩解病人的焦慮情緒和失眠。必須指出的是，與苯二氮卓類藥物合用并非是SSRIs抗焦慮或?qū)κ�眠無(wú)效，而是藥物起效時(shí)間較慢，約3～4周后方才能有效治療抑郁與焦慮。因此，苯二氮卓類藥物只是治療初期和短期使用，一旦SSRIs開(kāi)始起效，便可逐步減量苯二氮卓類藥物，以避免藥物依賴的產(chǎn)生。

    2．維持或預(yù)防復(fù)發(fā)治療[2]

原發(fā)性抑郁癥有易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，需要維持及預(yù)防復(fù)發(fā)的治療，但繼發(fā)性抑郁癥不需要維持治療。在選擇維持或預(yù)防用藥時(shí)，應(yīng)考慮以下情況：①抑郁發(fā)作的嚴(yán)重程度；②既往抑郁發(fā)作的頻度；③自殺的危險(xiǎn)性；④出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性。雖然抗抑郁藥的維持用藥在一定程度上能預(yù)防抑郁癥的復(fù)發(fā)，但不能防止轉(zhuǎn)向躁狂發(fā)作，甚至可能促發(fā)躁狂的發(fā)作。正因如此，為避免轉(zhuǎn)躁可合用拉莫三嗪等心境穩(wěn)定劑（也包括碳酸鋰、丙戊酸鈉、卡馬西平）作為預(yù)防復(fù)發(fā)的藥物。

首次急性原發(fā)性抑郁發(fā)作后，鞏固用藥4～6個(gè)月，以后逐漸減量。若癥狀再度出現(xiàn)，應(yīng)再延長(zhǎng)治療3～6個(gè)月。對(duì)于有2次抑郁發(fā)作的患者來(lái)說(shuō)，維持治療一般為3～5年。老年抑郁癥患者則需終生用藥。而對(duì)于3次發(fā)作以上的患者，一般主張終生用藥。

目前認(rèn)為，抑郁發(fā)作控制后的4～6個(gè)月是易復(fù)發(fā)的階段，特別對(duì)于中止治療的患者。隨機(jī)雙盲對(duì)照研究證實(shí)，SSRIs等抗抑郁藥能預(yù)防抑郁癥的復(fù)發(fā)。例如，氟西汀與安慰劑對(duì)照治療抑郁癥52周，結(jié)果用氟西汀的復(fù)發(fā)率為26%，而安慰劑為57%；在另一項(xiàng)研究中，用帕羅西汀維持治療的復(fù)發(fā)率為16%，而安慰劑為43%。

 

 

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