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　　北京時間今天凌晨，國際頂級學(xué)術(shù)期刊《自然》同時在線發(fā)表了兩項(xiàng)重大成果。中科院上海藥物研究所領(lǐng)銜成功解析人源胰高血糖素受體全長蛋白的三維結(jié)構(gòu)，上海科技大學(xué)iHuman研究所領(lǐng)銜成功解析人源胰高血糖素樣肽1受體七次跨膜區(qū)晶體結(jié)構(gòu)。這兩個發(fā)現(xiàn)為研發(fā)治療2型糖尿病的新藥提供了重要的結(jié)構(gòu)生物學(xué)基礎(chǔ)。此外，iHuman研究所領(lǐng)銜成功解析了人源平滑受體的多結(jié)構(gòu)域三維結(jié)構(gòu)，這是抗腫瘤藥物的重要靶點(diǎn)。該成果于北京時間昨天在知名學(xué)術(shù)期刊《自然通》發(fā)表。上述三個受體都屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族。復(fù)旦大學(xué)是這三項(xiàng)工作的主要合作單位。

　　“得GPCR者，得天下”，這是中科院上海藥物所所長蔣華良經(jīng)常說的一句話。GPCR與人類疾病關(guān)系密切，是最大的藥物靶標(biāo)蛋白家族，由826個成員組成，目前40%以上的上市藥物以GPCR為靶點(diǎn)。

　　三項(xiàng)GPCR重大成果集中亮相并非偶然，一個GPCR研究高地正在張江崛起--以上海藥物所、上科大iHuman研究所為主體，與復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院、國家新藥篩選中心密切合作的GPCR研究集群正厚積薄發(fā)。全世界一共解析了46個GPCR結(jié)構(gòu)，該研究集群不到6年共成功解析11個。該研究集群在《細(xì)胞》《自然》《科學(xué)》等頂級學(xué)術(shù)期發(fā)表了12篇研究論文，開發(fā)出4個相關(guān)候選藥物，使我國GPCR 結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究迅速達(dá)到國際先進(jìn)水平。

　　至今尚無上市藥物

　　科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞表面存在著一種蛋白質(zhì)，即GPCR，充當(dāng)了“信號兵”，在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮非常關(guān)鍵的作用。胰高血糖素受體屬于B型GPCR，是抗2型糖尿病藥物的重要靶點(diǎn)，因?yàn)槠浣Y(jié)構(gòu)信息的缺失，至今尚無上市藥物。由于獲得穩(wěn)定的完整GPCR蛋白難度極大，只能“分而解之”，其全長結(jié)構(gòu)一直未被解析，因而成為國內(nèi)外該研究領(lǐng)域的焦點(diǎn)和熱點(diǎn)。最近，上海藥物所研究員吳蓓麗、王明偉和蔣華良等三個課題組聯(lián)手國際伙伴，用兩年半時間篩選了200余種重組蛋白表達(dá)載體，首次在較高分辨率水平測定了胰高血糖素受體全長蛋白的三維結(jié)構(gòu)。

　　從研究具有鎮(zhèn)痛活性的中草藥延胡索，到發(fā)現(xiàn)可用于治療精神分裂癥的小檗堿類天然產(chǎn)物作用機(jī)制，上海藥物所具有悠久的GPCR 研究歷史。近年來，上海藥物所引進(jìn)了一批GPCR結(jié)構(gòu)生物學(xué)人才。至今，上海藥物所主導(dǎo)測定了9種與免疫、神經(jīng)、代謝性和心血管疾病密切相關(guān)的GPCR晶體結(jié)構(gòu)。

　在此基礎(chǔ)上，上海藥物所很快開始了多個靶向GPCR的藥物研發(fā)。2013年9月，吳蓓麗研究組解析出艾滋病毒共受體CCR5晶體結(jié)構(gòu)后不久，上海藥物所柳紅、謝欣、蔣華良、吳蓓麗以及中科院昆明動物所鄭永唐研究員等，迅速獲得了全面進(jìn)入臨床前研究的藥物候選物，其抗HIV活性和生物利用度等指標(biāo)均優(yōu)于目前臨床使用的藥物馬拉維若。

　　小分子口服藥是醫(yī)藥熱點(diǎn)

　　促進(jìn)胰島素分泌是治療糖尿病的主攻方向之一。胰高血糖素樣肽-1受體（簡稱GLP-1R）是國際公認(rèn)的2型糖尿病治療靶標(biāo)，目前已有多個靶向該受體的多肽藥物上市，年銷售額超過100億美元。由于多肽藥物必須注射使用，靶向GLP-1R的小分子口服藥物一直是國際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)關(guān)注的熱點(diǎn)。

　　解析GPCR的結(jié)構(gòu)之難，正在于其構(gòu)象很不穩(wěn)定，其“活潑好動”的個性，使得它的表達(dá)、純化和結(jié)晶都非常困難。在做了300多個克隆構(gòu)建，百余次的洗膜、純化和晶體篩選后，上科大iHuman研究所首次獲得了該受體七次跨膜區(qū)（非活化狀態(tài)）的晶體結(jié)構(gòu)，分辨率達(dá)到2.7埃。這一發(fā)現(xiàn)為研發(fā)靶向GLP-1R的小分子口服藥物提供了重要線索。

　　科學(xué)攻關(guān)的關(guān)鍵是團(tuán)隊(duì)合作

　　“《自然》從上月24日起的一個月內(nèi)將刊登4篇B型GPCR的文章，上海就有2篇。”上海藥物所研究員王明偉說，這樣的科研成果正得益于“大兵團(tuán)作戰(zhàn)”。正如他另外兩個身份復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院院長和上海科技大學(xué)特聘教授所昭示的那樣，多學(xué)科交叉、多技術(shù)融合和“大兵團(tuán)”協(xié)作的優(yōu)勢，對于未來開展前沿科學(xué)研究，搶占國際競爭制高點(diǎn)，將會是一種必然的趨勢。

　　回顧解析GLP-1R結(jié)構(gòu)的過程，論文第一作者宋高潔副研究員講了一個細(xì)節(jié)。由于該受體的構(gòu)象極其不穩(wěn)定，有時在4攝氏度的冰箱放上幾個小時，就聚集了。而結(jié)晶需要獲得整齊排列的蛋白分子，就需要借助小分子來穩(wěn)定受體。當(dāng)他向王明偉“討”20毫克小分子配體時，對方不僅給了，還給了整整1克。

　　“進(jìn)行重大科學(xué)難題最關(guān)鍵的要素就是團(tuán)隊(duì)合作。”上科大iHuman研究所所長雷蒙德·斯蒂文斯說，這兩個發(fā)表于《自然》的工作，其核心數(shù)據(jù)來自上科大iHuman研究所、上海藥物所、復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院、國家新藥篩選中心，也來自阿姆斯特丹、美國南加州大學(xué)、GPCR研究聯(lián)盟，還有一些企業(yè)的科研人員。雷蒙德·斯文斯至今感念，是上海藥物所將他和上海聯(lián)結(jié)在了一起。（來源：解放日報）

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