國產(chǎn)長效干擾素“派格賓”的安全性

　　長效干擾素是治療慢乙肝等的重要抗病毒藥物，為了讓更多的患者能夠接受長效干擾素治療，近年來，我國研究者在長效干擾素的研發(fā)方面做出了持續(xù)努力。在7月22日召開的中華醫(yī)學會第十四次全國感染病學術會議的一場專題會上，北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理研究中心江驥教授介紹了我國第一個國產(chǎn)長效干擾素——Y型40kD聚乙二醇（PEG）化重組人干擾素α2b（派格賓）的Ⅰ期臨床研究的結果，肯定了Y型PEG化重組人干擾素α2b的安全性及有效性�，F(xiàn)整理報告內(nèi)容呈現(xiàn)給讀者。

　　為了明確Y型PEG化重組人干擾素α2b的安全性、耐受性及初步藥效學特點，江教授設計了一項單中心、隨機、雙盲的Ⅰ期臨床研究，共納入45例健康受試者（男女各半），給藥方法采用單次給藥劑量漸升法（SAD）。江教授總結了這一研究的創(chuàng)新點：采用更新的方案設計及更先進的Ⅰ期臨床研究理念即強化Ⅰ 期臨床研究（intensive Phase Ⅰ），即用陽性藥物做對照，同時應用分子標志物預測了試驗藥物療效。

　　研究主要結果如下。

　　Y型PEG化重組人干擾素α2b的安全性評價

　　研究結果顯示，干擾素的固有不良反應是Y型PEG化重組人干擾素α2b最常見的不良反應，包括發(fā)熱引發(fā)的全身癥狀和口腔炎、惡心嘔吐等消化道反應及外周血中性粒細胞（ANC）下降。

　　在最高耐受劑量（MTD）的探索中，Y型PEG化重組人干擾素α2b 270 μg組5例（5/9）出現(xiàn)≥Ⅱ度不良反應，包括3例Ⅱ度ANC或淋巴細胞降低，2例Ⅲ度ANC下降（＜750/μl）。盡管270 μg劑量組未達到方案規(guī)定的MTD[出現(xiàn)研究設計的劑量限制性毒性（DLT）]，但后續(xù)分析顯示，試驗藥物的藥效學（PD）指標達到了　　對照藥物標準劑量的PD指標水平，根據(jù)試驗藥物Y 型PEG 化重組人干擾素α2b擬用適應證慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎的治療指南要求，試驗停止劑量爬坡，將270 μg 暫定為試驗藥物Y 型PEG化重組人干擾素α2b 的MTD。

　　Y型PEG化重組人干擾素α2b的藥效學初步評價

　　在分析安全性的同時，研究還對Y型PEG化重組人干擾素α2b的藥代學（PK）/PD進行了初步分析， 以PEG IFNα-2a（4kD）作陽性對照藥。PK分析結果顯示，Y 型PEG化重組人干擾素α2b與陽性藥的達峰時間（Tmax）、半衰期相似，但表觀分布容積和清除率大于陽性藥，而暴露量[血藥峰濃度（Cmax）與藥時曲線下面積（AUC）]低于陽性藥。有趣的是，雖試驗藥暴露量低于陽性對照藥，但在下文提到的PD分析中并未表現(xiàn)出相同趨勢。

　　在PD分析的3 種生物標志物指標中，研究發(fā)現(xiàn)，新喋呤的濃度變化呈現(xiàn)出明顯的劑量藥效關系。新喋呤的水平變化提示，Y型PEG化重組人干擾素α2b 45 μg 和90 μg的療效與PEG IFNα-2a180 μg相似，Y型PEG化重組人干擾素180 μg 較PEG IFNα-2a 180 μg 可能具有更樂觀的療效。

　　與新喋呤不同，另外兩個PD指標2,5-寡腺苷酸合成酶（OAS）與β2微球蛋白的水平在試驗藥各劑量組和陽性藥組均相似，在本試驗的劑量下未顯示明確的劑量相關性。

　　以上結果充分驗證了Y 型PEG 化重組人干擾素α2b 設計的初衷，40kD PEG修飾保證了血藥濃度持久平穩(wěn)，一周一次給藥頻率。

　　本場會議主席北京大學第一醫(yī)院王貴強教授和浙江大學附屬第一醫(yī)院盛吉芳教授指出，雖然Y型PEG化重組人干擾素α2b是國產(chǎn)長效干擾素，但并不是進口藥物的仿制品，Y型40kD PEG修飾使其具有半衰期長、血藥濃度平穩(wěn)、表觀分布容積低等良好的PK特征，同時通過更大程度地保留干擾素生物活性，這一藥物在Ⅰ、Ⅱ期臨床研究中都表現(xiàn)出了良好的效果與安全性。在本次感染病學術年會上，多位專家在報告中指出，病毒性肝炎的治愈可能更加依賴于具有免疫調(diào)節(jié)作用的藥物，因此，長效干擾素在慢乙肝等的治療中具有非常重要的地位。相信這一國產(chǎn)創(chuàng)新藥物，在“精準治療”理念指導下，能夠使更多慢乙肝患者實現(xiàn)更高的治療目標，甚至臨床治愈，從而在整體上為我國慢乙肝和慢丙肝的治療貢獻力量，進一步降低乙丙肝相關肝硬化、肝癌發(fā)生率。（寒林整理）

　　資料來源：（梁毅，《中國醫(yī)學論壇報》2016.7.28）

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