腦血管再通治療策略的權衡

摘要

現代急性腦血管病的治療是建立在腦組織保護和預后良好的關鍵在于血管再通和隨后再灌注這個假設上。本文比較了急性腦卒中的靜脈重組組織型纖溶酶原激活物（靜脈rt-PA）治療和動脈再灌注治療的臨床療效。過去觀點認為，靜脈應用rt-PA治療大動脈閉塞的再通率低于動脈治療方法，但最近利用經顱多普勒和核磁共振血管成像研究發現靜脈應用rt-PA治療方法具有更高的再通率；相反，許多研究報道動脈治療具有更高的再通率，但重新再灌注時間非常重要，程序上的延遲和治療中的各種危險因素會阻礙該方法進行。與靜脈治療相比，經動脈的斑塊清除術具有更高的動脈再通率，但并不能改善患者的預后。而動靜脈聯合治療可以發揮兩者的優點，但必須具有最佳治療時間。需權衡各種治療策略，在這種情況下，可將患者隨機分組進入靜脈應用rt-PA治療或經靜脈治療后進行經動脈干預，同時將新的干預措施納入試驗，這才是合理恰當的研究方法。

NEUROLOGY 2010;74:1069-1076 劉佳 譯；周涌濤 校

 

急性腦血管病的最佳治療目前尚不確定，需要權衡兩種或兩種以上存在競爭的治療手段，目前如何確定特定患者的最佳治療缺少依據，在急性缺血性腦卒中最佳再灌注治療仍在研究中。仍需權衡在評估某位患者時在大規模社區或社區中的進行治療的研究者和醫生，以及每個醫生或研究者評估的水平。本文通過比較在急性缺血性腦卒中靜脈應用rt-PA和再灌注動脈治療兩種方法的臨床效果，探討問題的關鍵所在。

 

現代急性腦血管病的治療是建立在腦組織保護和預后良好的關鍵在于血管再通和隨后再灌注這個假設上。此假設并非絕對正確，少數軟腦膜側枝循環代償很好的患者即使沒有再通，損傷很小，臨床恢復也比較好，不過大部分腦缺血患者只有通過再通和再灌注才能預后較好。重要的是與冠狀動脈無再流現象類似，再通后（動脈閉塞的部位血流恢復）血管造影顯示終末血管或是相應支配組織再灌注不充足。在一些臨床試驗和病例中缺少如何界定再通和再灌注，尤其沒有中心專家利用已經確定的方法閱讀血管成像。此外，雖然進行再通和再灌注，腦組織也可能因為缺血的時間和嚴重程度已經造成了不可逆的損傷。卒中后的再灌注可能是有害，因為在再灌注比例損傷和再灌注性出血下會產生一系列有害生化過程，藥物、造影劑、再通和再灌注也造成損害，因此，較高的再通和再灌注比例并不能證明具有較好的臨床療效。

 

為了闡明這個問題，本文回顧了關于再通和再灌注比例。動脈治療風險、靜脈治療風險、半影成像學在患者選擇中的作用，以及基于這些數據得出的結論。

 

再通比例

在所有血管造影評估再通，應用動脈治療的前驅劑量遞增試驗中，小劑量靜脈rt-PA用于許多患者，Mori等報道，發生在6小時以內的卒中，使用40~60mg度替普酶（一種雙鏈rt-PA）1小時后，在19例前循環閉塞患者中再通比例約為47%。t-PA急性粗重研究機構評估了有腦血管造影患者，并對8小時急性卒中患者使用多種劑量的度替普酶（不使用快速灌注），在1小時再灌注后，血管造影公開評估了再灌注情況，再通率及未完成頻率在表1上列出。

 

在國家神經疾病劑量遞增預實驗的研究機構中，靜脈內應用阿替普賽（一種單鏈rt-PA ）治療大腦中動脈閉塞的再通反應的數據也是不完善。在神經系統疾病和近端大腦中動脈閉塞的卒中預試驗的國家研究機構中，18位中的14位患者靜脈治療后2天內進行腦血管成像檢查，9位血管造影顯示MCA的M1段閉塞，7位患者MCA更遠端部分閉塞，表明不同劑量rt-PA 治療后仍有閉塞大血管的再通不完全。需要謹慎采用靜脈t-PA 數據，因為許多患者給予很低劑量的藥物以及血管成像的選擇存在偏倚。

 

在隨后的隨機國家神經疾病和卒中rt-PA 試驗研究里，0.9mg/kg的rt-PA 與安慰劑比較，并沒有進行常規血管造影。79位患者CT顯示大腦中動脈高密度影，這對于大腦中動脈閉塞診斷具有特異性但靈敏度不高，治療組37位患者rt-PA 治療后的24小時內這一征象消失，高于42例安慰劑組患者（分別為38%和42%，P=0.03）。在rt-PA 治療組中，24小時的梗塞體積在這一征象消失的患者中更小（P=0.004）。

 

應用TCD監測再通的研究報道，標準劑量靜脈用rt-PA 再通的比例高達70%。rt-PA 灌注1小時后和灌注2~3小時后腦血流超聲數據表明，在5~8分鐘血漿半衰期后，rt-PA 在纖維蛋白閉塞處繼續發揮作用，動物實驗及臨床前的研究也證明具有延長的溶栓效應，提示rt-PA 效能可達6小時。TCD超聲研究發現6小時內靜脈內rt-PA 的再通效果與動脈血栓治療相當，第一階段的四個研究對使用了靜脈溶栓治療的64名患者采用了后期CT血管造影或是24小時TCD跟蹤檢測，這些患者都是顱內ICA或MCA的閉塞。在64位患者中，有36位是完全再通（56.3%），更近端閉塞再通的比例下降不明顯：68.4%（M2 MCA）、53.1%（M1 MCA）和46.2%（頸內動脈末端）。DEFUSE報道24位患者中有37.5%完全再通，這些患者MRA顯示M1段閉塞，使用靜脈t-PA 治療后有4%不完全再通，15位患者ICA和M1段閉塞中有13%完全再通，28.5%部分再通。

 

由于擔心靜脈rt-PA 對中等嚴重卒中再通效果不理想，有研究探討了低劑量靜脈應用rt-PA 并隨后進行動脈成像和潛在動脈rt-PA 聯合治療。這種方法引起關注的原因在于一個研究，實驗對象在126分鐘時采靜脈rt-PA 治療，隨后210分鐘內采用動脈rt-PA 治療，其中54位患者（56%）的改良Rankin評分中達0~2分。

 

隨后IMS I和II多中心靜脈-動脈治療的試驗沒有能達到和動脈治療療效相同效果，與國家神經疾病和卒中rt-PA 卒中試驗組織治療的90分鐘相比，IMS I和II多中心研究的中位數治療時間為140分鐘。然而，在3小時內進行動脈治療，并進行聯合治療的患者，療效優于過去rt-PA 治療的年齡和疾病嚴重程度相仿的患者（圖1）。聯合治療患者的動脈治療開始時間在發病后3~5小時，該方法與過去國家神經疾病和卒中試驗中發病3小時內使用rt-PA 治療的患者達到相同效果。考慮到治療時間和rt-PA 治療效果之間的關系，與單一的rt-PA 治療相比，聯合靜脈應用-動脈治療治療具有快速有效的優點。

 

（mRankin 0~2分鐘結果根據IMS前登記、IMS I和IMS II中至動脈治療的時間（各型柱狀圖）來描繪。對于NIH卒中評分10分或以上，小于81歲以及在3小時后進行動脈內治療的患者，多中心靜脈-動脈試驗中mRankin 0~2分結果與那些在NINDS rt-PA 試驗中具有相似年齡和卒中嚴重程度、3小時內采用靜脈rt-PA 治療的患者的結果沒有明顯的差異（如白柱狀圖所描繪）。IA=動脈內；IMS=卒中的干預管理；mRankin=改良的Rankin評分；NINDS=國家神經疾病與卒中研究所；rt-PA =重組組織型纖溶酶原激活物。）

 

與優化靜脈t-PA 或是小于3小時聯合靜脈應用-動脈治療或是使用安慰劑超過4.5小時相比，在發病5~8小時內采用單一動脈治療是否療效更佳仍有待研究。對血管成像顯示ICA和大腦中動脈閉塞應用動脈器械或溶栓藥物TIMI I/II再灌注比例高達48%~83%，這依賴于動脈器械的正確應用和人群的選擇，這一數據高于那些阻塞部位相似的患者采用靜脈應用rt-PA 的再灌注比例。然而，這些患者在3個月時應用多普勒超聲的Rankin評分為0~2，低于靜脈應用t-PA 試驗的患者。對照試驗中再通率和臨床預后差異再次說明了臨床療效和安全性是臨床試驗的目標。

 

如果在隨機靜脈應用rt-PA 及非隨機IMS I和II試驗中再通時間非常重要，我們可能贊成大動脈閉塞研究對象采用侵襲性的動脈治療方法而非靜脈應用rt-PA ，如果患者的治療需要相對的時間窗和動脈治療并發癥沒有降低臨床效果，那這一方法無可爭議。盡管這些附加說明不只是假設，但是動脈治療方法存在著時間延遲和并發癥增加（表2），通過設備的不斷更新可改進。

 

進一步考慮到靜脈應用rt-PA 對于末端閉塞如M2或更遠血管能達到足夠的再通和安全性，而聯合靜脈-動脈rt-PA 治療在限制血管造影并發癥的情況下，可能更適于更近端的閉塞。IMS III試驗將通過梗塞部位分層分析評估該項方法，因為有很大比例的患者在入組前進行了基線CT造影。

 

動脈治療方法的風險

許多研究都提到無法將導管插入頭臂血管，這些研究里即使是很有經驗的血管造影師在操作時都會受阻甚至誤使目標血管損傷。由于頸內動脈起始處狹窄或是ICA解剖部位的原因，或是操作失誤導致近端血管扭曲都會出現閉塞，這些不良事件發生在所有動脈治療試驗里（表2），引導微導管操作失誤或再通裝置變化。如果延后發生，該試驗方法的臨床效果就會減低。在第一步采用動脈治療不成功患者中，這將導致治療效果減低，以及推薦在治療窗內靜脈應用rt-PA 治療變得無效。

 

在應用所有器械時都會產生再通后的并發癥，在使用大氣囊導管時常見導管插入的動脈發生破裂，因此操作受到限制。克服血管支架引起的血管剝離導致的閉塞性和栓塞性效應，其增加出血的風險與支架所需的抗血小板藥物治療相關。閉塞的顱內血管在導線或導管及機械血管切除裝置下可能會發生穿孔，盡管如果沒有血流，在靜脈治療后不一定會造成災難性的出血，穿孔的發生往往出現在動脈治療的溶栓和抗凝治療之前。由動脈治療中液體壓力造成或是造影劑造成的小血管破裂會導致大面積的軟組織血腫，用動脈治療與單用靜脈治療相比，出血的比例稍高。根據ICH在同樣出血的情況下，沒有證據表明動脈治療比靜脈應用rt-PA 安全，由于靜脈應用或是動脈再灌注治療引起軟組織血腫導致的死亡率達50%。

 

在動脈治療過程中無關血管的新血栓并沒有引起注意，在PROACT II中并沒有報道，MERCI試驗中報道了3例在MCA血管再形成時，在無聯系大腦前循環新血栓，該病例報道提示在該類裝置下血塊的移動是很罕見的。由于中心讀片室沒有對血管造影片審閱，因此在最初閉塞后末梢新血栓的出現部位不能被認為是在先前無關的區域，中心讀片室在IMS I和II試驗中3例（15%）有頸內動脈終末處閉塞的患者，對其發現了在大腦前動脈的A2段或更遠有新血栓，2/3患者在行另一側的頸內動脈注射也被證實與先前ACA區域梗塞的相一致。

 

雖然預計在動脈治療過程中注射造影劑應該安全而廣泛采用，但是它們在動脈治療中的安全性卻受到了質疑。伴隨著靜脈rt-PA 使用直接進入或是閉塞的血栓上注射是增加ICH的獨立危險因素。靜脈-動脈治療和單獨動脈rt-PA 治療病例的第二次登記隊列中，證實了微導管注射和ICH及軟組織血腫比例都有類似聯系，在對破壞血管屏障上的損害作用還沒有得到解釋，其他研究者還質疑了其積累的對比效應，包括CT下靜脈應用溶栓的比較，比較鼠MCA再灌注模型后發現ICH增加，這已經進行了初步觀察（Aigang Lu，personnal communication，2007）。靜脈應用rt-PA 與靜脈造影呈負相關這一觀點在卒中中研究較少。在心臟病的文獻里提供的一些小研究提示，造影劑與rt-PA 相結合是可能減少溶栓的比例。

 

靜脈溶栓的危險

靜脈應用rt-PA 治療方法，即使在減少劑量下也與有癥狀性ICH有關，在治療小于3小時的患者里比例接近3%，非隨機動脈器械試驗報道了與靜脈應用rt-PA 隨機試驗相同或是稍高的癥狀性ICH發生率。此外，在這些試驗中溶栓經常被用于清除殘留的血塊或是血栓碎片。

 

半影成像在病例選擇上的作用

靜脈或動脈治療選擇病例是基于影像的研究，這點是一直引起關注但仍未確定。目前MRI和CT圖像錯誤的使用在半影成像組織的定義上有其局限性。該局限性包括了：1）灌注圖像無統一標準，以及根據改變的關鍵灌注可變性的錯配范圍標記多樣；2）無灌注處由PET證實，與缺血影關系不大；3）有觀點認為彌散性損傷不總是有對腦組織的不可逆損害。血管再形成過程使用MRI來選擇病例的理論測試與改進臨床療效有關，這是正在進行MR研究的主要目標。

 

在非增強的CT上可疑早期缺血灶的面積，作為不可逆的組織損傷標記，其對于病例的選擇上也有關鍵作用。通過對早期缺血灶改變使用ASPECTS半定量尺度測算，我們比較了IMS I患者和過去國家神經疾病和卒中rt-PA 卒中研究組織的患者，證明與單用靜脈應用治療相比，CT掃描一致（ASPECTS＞7）的患者應用靜脈-動脈治療效果較好（13%有效果），Rankin評分為0~2（圖2），PROACT-2研究中有類似的結果。這個結果預計在IMS II試驗中得到證實。

 

（基線ASPECTS分數大于7的IMS I患者（IV-IA tPA）90天mRs結果。對照組是NINDS rt-PA 卒中試驗中rt-PA 和安慰劑治療、基線ASPECTS分數＞7的患者。IA=動脈內；IMS=卒中的干預管理；mRankin=改良的Rankin評分；NINDS=國家神經疾病與卒中研究所；rt-PA =重組組織型纖溶酶原激活物。）

 

討論

治療必須及時和安全。與動脈治療方法相比，靜脈應用rt-PA 治療有助于減低大動脈閉塞再通的速度。相反，研究認為動脈治療有高再通率，但是受到了再灌注時間制約而很少應用，甚至在大部分血管閉塞都不能應用。由于操作上延擱和風險，動脈治療受阻，雖然靜脈-動脈聯合治療被認為可發揮兩者優點，但是與單用靜脈治療，聯合治療必須及時進行。對于急性腦卒中患者動脈治療方法在有或沒有靜脈t-PA 的情況下比較單獨靜脈應用t-PA 更有效，但在臨床實際操作有困難，因此只有少數靜脈應用t-PA 得到FDA的批準。

 

在缺血性卒中患者采用靜脈、動脈治療和聯合治療的決策，依據目前的資料可作出合理的決定？或者依據目前數據能確定特點患者的治療方案和合適治療？我們認為第一個問題答案是肯定的，而第二個答案則否定。因此問題不明確，就需要進行權衡。在這種情況下，可將患者隨機分組進入靜脈應用rt-PA 治療或經靜脈治療后進行經動脈干預，同時將新的干預措施納入試驗，這才是合理恰當的研究方法。（來源：《腦血管再通治療策略的權衡》 神經病學中文版 2010年8月 第4卷 第2期 劉佳譯；周涌濤 校）

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