必利勁(鹽酸達(dá)泊西汀片)

【藥品名稱】
通用名稱：鹽酸達(dá)泊西汀片
商品名稱：必利勁
英文名稱：Dapoxetine Hydrochloride Tablet
漢語拼音：Yansuan Daboxiting Pian

【成份】
鹽酸達(dá)泊西汀片

【性狀】
必利勁為灰色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

【適應(yīng)癥】
必利勁適用于治療符合下列所有條件的18至64歲男性早泄（PE）患者： 1.陰莖在插入陰道之前、過程當(dāng)中或者插入后不久，以及未獲性滿足之前僅僅由于極小的性刺激即發(fā)生持續(xù)的或反復(fù)的射精； 2.因早泄（PE）而導(dǎo)致的顯著性個人苦惱或人際交往障礙； 3.射精控制能力不佳。

【規(guī)格】
30mg

【用法用量】
口服。藥片應(yīng)完整片吞下。建議患者至少用一滿杯水送服藥物。患者應(yīng)盡量避免暈厥或頭暈等前驅(qū)癥狀所引起的受傷。 成年男性（18至64歲） 對于所有患者推薦的首次劑量為30mg，需要在性生活之前約1至3小時服用。如果服用30mg后效果不夠滿意且副作用尚在可接受范圍以內(nèi)，可以將用藥劑量增加至最大推薦劑量的60mg。推薦的最大用藥劑量使用頻率為每24小時一次。 必利勁可以在餐前或餐后服用（參見藥代動力學(xué)部分）。 如果醫(yī)生選用必利勁治療早泄，應(yīng)當(dāng)在使用該藥品治療后首個4周評價風(fēng)險與患者報告的受益，或者在使用6次治療劑量以后評估患者的風(fēng)險-利益平衡并決定是否繼續(xù)使用必利勁治療。 老年人（65歲及以上） 尚未評估必利勁在65歲及以上患者人群中使用的安全性和療效，其主要原因為有關(guān)本產(chǎn)品在該人群中使用的數(shù)據(jù)極為有限（參見藥代動力學(xué)部分）。 兒童及青少年 必利勁不用于18歲以下人群。 腎臟損傷患者 輕度或中度腎臟損傷患者服用必利勁時不需要進(jìn)行劑量調(diào)整，但是應(yīng)謹(jǐn)慎服用。不推薦必利勁用于重度腎臟損傷患者（參見藥代動力學(xué)部分）。 肝損傷患者 輕度肝損傷患者服用必利勁時不需要進(jìn)行劑量調(diào)整；必利勁禁止用于中度和重度肝損傷（Child-Pugh C級）患者（參見藥代動力學(xué)部分）。

【不良反應(yīng)】
在臨床試驗中已有暈厥（以意識喪失為特點）的報告，該事件被認(rèn)為與藥品相關(guān)。大部分病例發(fā)生在給藥后3小時之內(nèi)、首次給藥后或伴隨在診所中進(jìn)行的與研究相關(guān)的操作中（例如抽血、直立動作以及測量血壓）。在暈厥之前常常會出現(xiàn)前驅(qū)癥狀。 臨床試驗中已有直立性低血壓的報告。 臨床試驗中最常見的（≥5%）藥物不良反應(yīng)包括頭痛、眩暈、惡心、腹瀉、失眠和疲勞。最常見的導(dǎo)致停藥的事件包括惡心和眩暈。

【禁忌】
必利勁禁止用于已知對鹽酸達(dá)泊西汀或任何輔料過敏的患者。 必利勁禁止用于心臟有明顯病理狀況的患者（例如心力衰竭 （NYHA II-IV級），沒有用永久性起搏器治療的傳導(dǎo)異常（2級或3級的房室阻滯或病竇綜合征），明顯的心肌缺血和瓣膜疾病） 必利勁既不能與單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）共同使用，也不能在單胺氧化酶抑制劑治療停止后14天內(nèi)使用。同樣，在停用必利勁后7天內(nèi)也不能使用單胺氧化酶抑制劑（參見藥物相互作用部分）。 必利勁既不能與硫利達(dá)嗪共同使用，也不能在硫利達(dá)嗪治療停止后14天之內(nèi)使用。同樣，在停用必利勁后7天內(nèi)也不能服用硫利達(dá)嗪（參見藥物相互作用部分）。 必利勁不能與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑 [選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI），5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI），三環(huán)類抗抑郁藥（TCA）]或其他具有5-羥色胺效應(yīng)的藥品/草藥[例如L-色氨酸、曲普坦、曲馬多、利奈唑胺、鋰劑、貫葉連翹提取物（金絲桃）]共同使用，也不能在這些藥品/草藥停用后14天內(nèi)服用。同樣地，在停用必利勁后7天內(nèi)也不能服用這些藥品/草藥（參見藥物相互作用部分）。 必利勁禁用于同時服用酮康唑、伊曲康唑、利托納韋、沙奎那韋、泰利霉素、奈法唑酮、萘芬納韋、阿扎那韋等強細(xì)胞色素P450 3A4抑制劑的患者。 必利勁禁止用于中度和重度肝損傷患者。

【注意事項】
1.一般注意事項 必利勁僅用于患有早泄的男性患者。必利勁在未患有早泄的男性中的安全性尚不明確，同時，尚無有關(guān)必利勁在該人群中延遲射精作用的數(shù)據(jù)。 建議患者不應(yīng)將必利勁與“娛樂藥”同時服用，原因是作用不詳且有可能發(fā)生嚴(yán)重不良事件。 2.服用精神管制藥品 建議患者不要在服用必利勁時同時服用具有興奮作用的精神管制藥品。像氯胺酮、甲烯二氧甲苯丙胺和麥角酸二乙胺等具有5-羥色胺能活性的精神管制藥品，如果和必利勁同時服用的話可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。 這些不良反應(yīng)包括但不限于心律失常，高熱，5-羥色胺綜合征。服用必利勁時同時服用具有鎮(zhèn)靜作用的精神管制藥品，像麻醉品和苯二氮卓類，可能會加重嗜睡和頭暈。 3.酒精 必利勁同時聯(lián)用酒精可能會加重酒精相關(guān)的神經(jīng)識別作用，也可能加重神經(jīng)心血管不良反應(yīng)（如暈厥），因此也會增加意外傷害的風(fēng)險；因此，建議患者在服用必利勁時要避免服用酒精。 4.暈厥 使用必利勁可能會引起暈厥或頭暈。 可能的前驅(qū)癥狀例如惡心、眩暈、頭昏目眩、心悸、無力、意識模糊及出汗一般發(fā)生在給藥后3小時內(nèi)，常常在暈厥之前出現(xiàn)。 如果患者發(fā)生了可能的前驅(qū)癥狀，應(yīng)當(dāng)立即躺下以使頭部低于身體的其他部位，或者坐下并將頭部放于雙膝之間直至癥狀消失，同時，應(yīng)當(dāng)警告患者避免處于那些一旦暈厥或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）作用出現(xiàn)時可能會導(dǎo)致?lián)p傷的情況之下，包括駕駛或操作危險的機(jī)器。 服用必利勁時同時服用酒精會增加神經(jīng)心血管系統(tǒng)不良事件（如暈厥），從而增加意外傷害的風(fēng)險。因此，建議患者不要服用必利勁時同時服用酒精。 5.有心血管危險因素的患者 有潛在的心血管疾病的受試者沒有參加Ⅲ期臨床試驗。有潛在器質(zhì)性心血管疾病（例如有記錄的流出道梗阻、瓣膜性心臟病、頸動脈狹窄和冠心病）的患者其發(fā)生由暈厥（心源性暈厥及其他原因的暈厥）導(dǎo)致的不良心血管反應(yīng)的風(fēng)險增加。尚沒有充足的數(shù)據(jù)來證明，這種風(fēng)險的增加是否能夠發(fā)展到患有基礎(chǔ)疾病的患者發(fā)生血管迷走神經(jīng)性暈厥的風(fēng)險上。 6.直立性低血壓 臨床試驗中已有直立性低血壓的報告。處方醫(yī)師應(yīng)當(dāng)事先告知患者，如果出現(xiàn)了可能的前驅(qū)癥狀（例如站起后不久出現(xiàn)頭昏目眩），應(yīng)當(dāng)立即躺下使頭部低于身體其他部位，或者坐下并將頭部置于雙膝之間直至癥狀消失。處方醫(yī)師還應(yīng)當(dāng)告知患者，長時間躺下或坐下后不應(yīng)當(dāng)迅速站起。 此外，為正在服用具有血管擴(kuò)張作用的藥物（例如α-腎上腺素能受體拮抗劑、硝酸鹽類、5型磷酸二酯酶（PDE5抑制劑））的患者開必利勁處方時應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，原因是可能會降低立位耐力。 7.中度細(xì)胞色素P450 3A4抑制劑 同時服用中度細(xì)胞色素P450 3A4抑制劑，像紅霉素、克拉霉素、氟康唑、氨普那韋、呋山那韋、阿瑞吡坦、維拉帕米和地爾硫卓，必利勁服用劑量僅限于30mg，并且建議慎用。 8.強細(xì)胞色素P450 2D6抑制劑 同時服用強細(xì)胞色素P450 2D6抑制劑或已知細(xì)胞色素P450 2D6弱代謝患者要增加劑量至60mg時要謹(jǐn)慎，因為這樣可能會導(dǎo)致暴露量增加，最終可能導(dǎo)致更高的劑量依賴性不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重性。 9.自殺/自殺思維 在患有嚴(yán)重抑郁癥和其他精神疾病的兒童和青少年中進(jìn)行的短期研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，抗抑郁藥（包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑）能夠增加自殺思維和自殺行為的風(fēng)險。 短期研究并未證實抗抑郁藥與安慰劑相比能夠增加24歲以上成年人出現(xiàn)自殺行為的風(fēng)險。在必利勁治療早泄的臨床試驗中，未出現(xiàn)明確的急救處理的自殺行為。 10.躁狂 必利勁不得用于有躁狂/輕躁狂或雙相情感障礙病史的患者，同時，出現(xiàn)上述疾病癥狀的任何患者均應(yīng)停用必利勁。 11.癲癇 由于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可能會降低癲癇的閾值，出現(xiàn)癲癇發(fā)作的任何患者均應(yīng)停用必利勁，同時，患有不穩(wěn)定癲癇的患者應(yīng)避免使用必利勁。癲癇已被控制的患者應(yīng)當(dāng)接受嚴(yán)密的監(jiān)測。 12.在兒童和18歲以下青少年中的使用： 必利勁不應(yīng)用于18歲以下人群。 13.合并抑郁及精神疾病： 有抑郁癥狀和體征的男性，在服用必利勁之前要先進(jìn)行評估以排除沒有診斷出的抑郁性疾病。禁止同時伴隨服用抗抑郁藥，包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑。不推薦中斷抑郁和焦慮的治療去服用必利勁治療早泄。 必利勁不適用于精神紊亂，不得用于男性精神疾病（例如精神分裂癥）患者，或者精神疾病合并抑郁的患者，原因是無法排除抑郁相關(guān)癥狀的加重。這可能是潛在的精神疾病的結(jié)果，或者可能是藥物治療的結(jié)果。如果抑郁體征和癥狀加重，應(yīng)該停止服用必利勁。 14.出血 已有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療期間出現(xiàn)出血異常的報道。患者在服用必利勁時應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，尤其是同時服用已知能夠影響血小板功能的藥物（例如非典型抗精神病藥物和吩噻嗪類，乙酰水楊酸，非甾體類抗炎藥[NSAID]，抗血小板藥）或抗凝藥（例如華法林）的患者，以及有出血或凝血障礙病史的患者。 15.腎臟損傷 不推薦必利勁用于嚴(yán)重腎臟損傷的患者，輕度或中度腎臟損傷的患者應(yīng)慎用必利勁。 16.停藥效應(yīng) 已報道，突然停止長期的針對慢性抑郁癥的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療可導(dǎo)致下列癥狀：焦慮心境、易怒、興奮、眩暈、感覺異常（即感覺錯亂，例如電休克知覺）、焦慮、意識模糊、頭痛、昏睡、情緒不穩(wěn)、失眠和輕躁狂。 17.眼部疾病 和其他選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑一樣，必利勁的使用和一些眼部反應(yīng)有關(guān)聯(lián)，例如瞳孔擴(kuò)大和眼部疼痛。眼內(nèi)壓升高或有閉角型青光眼風(fēng)險的患者應(yīng)慎用必利勁。 18.請置于兒童不易拿到處。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】
婦女不適合使用必利勁。 妊娠： 大鼠或家兔接受多至100mg/kg（大鼠）或75mg/kg（家兔）的必利勁時沒有發(fā)現(xiàn)致畸性、胚胎毒性或胎兒毒性的證據(jù)。 基于目前來自臨床試驗數(shù)據(jù)庫中有限的觀察數(shù)據(jù)，沒有證據(jù)表明服用達(dá)泊西汀會對母體的妊娠造成影響。目前尚未對妊娠婦女進(jìn)行足夠數(shù)量且經(jīng)過良好控制的研究。 哺乳： 尚不明確達(dá)泊西汀或其代謝產(chǎn)物是否能夠在人乳汁中分泌。

【兒童用藥】
必利勁不應(yīng)用于18歲以下人群。

【老年用藥】
尚未評估必利勁在65歲及以上患者人群中使用的安全性和療效，其主要原因為本產(chǎn)品在該人群中使用的數(shù)據(jù)極為有限。 對使用60mg鹽酸達(dá)泊西汀的單次給藥臨床藥理學(xué)研究的分析表明，健康老年男性與健康青年男性在藥代動力學(xué)參數(shù)（Cmax，AUCinf，Tmax）上沒有顯著差異。

【藥物相互作用】
1.與單胺氧化酶抑制劑之間出現(xiàn)相互作用的可能性： 在同時服用一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑加一種單胺氧化酶抑制劑（MAOI）的患者中，已有嚴(yán)重（有時致命）反應(yīng)的報告，這些反應(yīng)包括高熱、強直、肌陣攣、自主神經(jīng)性不穩(wěn)并伴有生命體征可能的快速波動和精神狀態(tài)的改變，包括極度興奮并發(fā)展成譫妄和昏迷。 在最近停用一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑并開始使用一種單胺氧化酶抑制劑治療的患者中也報告了這些反應(yīng)。一些病例表現(xiàn)出類似于神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征的特點。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和單胺氧化酶抑制劑聯(lián)合用于動物模型的數(shù)據(jù)提示，這些藥品可能在升高血壓和誘發(fā)行為興奮方面具有協(xié)同作用。 因此，必利勁不能與單胺氧化酶抑制劑聯(lián)用，也不能在停止單胺氧化酶抑制劑治療后14天內(nèi)使用。同樣地，在停用必利勁后7天內(nèi)也不能使用單胺氧化酶抑制劑（參見禁忌部分）。 2.與硫利達(dá)嗪之間出現(xiàn)相互作用的可能性 硫利達(dá)嗪單用可以延長QTc間期，后者伴有嚴(yán)重的室性心律失常。一些能夠抑制細(xì)胞色素P450 2D6同工酶的藥品例如必利勁，能夠抑制硫利達(dá)嗪的代謝從而導(dǎo)致硫利達(dá)嗪濃度的升高，而這會增加對QTc間期的延長作用。 必利勁不能與硫利達(dá)嗪聯(lián)用，也不能在停止硫利達(dá)嗪治療后14天內(nèi)使用。同樣地，在停用必利勁后7天內(nèi)也不能使用硫利達(dá)嗪（參見禁忌部分）。 3.具有5-羥色胺效應(yīng)的藥品/草藥 與其他選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑一樣，必利勁與具有5-羥色胺效應(yīng)的藥品/草藥（包括單胺氧化酶抑制劑、L-色氨酸、曲普坦、曲馬多、利奈唑胺、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑、鋰劑和貫葉連翹提取物（金絲桃））聯(lián)用可能會導(dǎo)致5-羥色胺效應(yīng)的發(fā)生。 必利勁不能與其他選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑或其他具有5-羥色胺相關(guān)效應(yīng)的藥品/草藥聯(lián)用，也不能在這些藥品/草藥停用后14天內(nèi)服用。同樣地，在停用必利勁后7天內(nèi)也不能服用這些藥品/草藥（參見禁忌部分）。 4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥品 尚未在早泄患者中對必利勁與CNS活性藥品的聯(lián)用進(jìn)行系統(tǒng)的評價。因此，如果需要將必利勁與此類藥品伴隨使用，應(yīng)謹(jǐn)慎對患者進(jìn)行治療。 5.聯(lián)用藥品對鹽酸達(dá)泊西汀的影響 在人肝臟、腎臟和腸微粒體內(nèi)進(jìn)行的體外研究表明，達(dá)泊西汀主要通過細(xì)胞色素P450 2D6、細(xì)胞色素P450 3A4 和含黃素單加氧酶1（FMO1）代謝。因此，這些酶的抑制劑可能會降低達(dá)泊西汀的清除率。 6.強效細(xì)胞色素P450 3A4抑制劑 酮康唑（200mg、每天兩次，持續(xù)7天）能夠使達(dá)泊西汀（60mg單次給藥）的Cmax和AUCinf分別增加35%和99%。考慮到游離的達(dá)泊西汀和去甲基達(dá)泊西汀的作用，如果服用細(xì)胞色素P450 3A4強抑制劑，活性部分（游離的達(dá)泊西汀和去甲基達(dá)泊西汀的總和）的最大血藥濃度可能會升高大約25%，AUC可能會增加一倍。 這樣的升高在某些患者中會很明顯，主要包括缺乏細(xì)胞色素P450 2D6功能酶即細(xì)胞色素P450 2D6弱代謝者或合用細(xì)胞色素P450 2D6強抑制劑的患者。 因此，必利勁禁用于同時服用酮康唑、伊曲康唑、利托納韋、沙奎那韋、泰利霉素、奈法唑酮、萘芬納韋、阿扎那韋等患者。 7.中度細(xì)胞色素P450 3A4抑制劑 同時服用中度細(xì)胞色素P450 3A4抑制劑，像紅霉素、克拉霉素、氟康唑、氨普那韋、呋山那韋、阿瑞吡坦、維拉帕米和地爾硫卓，可能也會顯著增加達(dá)泊西汀和去甲基達(dá)泊西汀的暴露量，特別是細(xì)胞色素P450 2D6弱代謝者。因此，如果和上述任何一種藥物聯(lián)用必利勁服用的最大劑量限于30mg，并且建議慎用。 8.細(xì)胞色素P450 2D6強效抑制劑： 氟西汀（60mg/天，持續(xù)7天）與達(dá)泊西汀（60mg單次給藥）聯(lián)用時，后者的Cmax和AUCinf分別增加50%和88%。考慮到游離的達(dá)泊西汀和去甲基達(dá)泊西汀的作用，如果服用細(xì)胞色素P450 2D6強抑制劑，活性部分（游離的達(dá)泊西汀和去甲基達(dá)泊西汀的總和）的最大血藥濃度可能會升高大約50%，AUC可能會增加一倍。 活性部分的最大血藥濃度和AUC的這種升高情況在細(xì)胞色素P450 2D6弱代謝者中和預(yù)期的相近，并且可能會增加劑量依賴的不良事件的發(fā)生率和嚴(yán)重度。因此，對于服用細(xì)胞色素P450 2D6強效抑制劑和已知細(xì)胞色素P450 2D6弱代謝患者，在增加劑量至60mg時應(yīng)慎重考慮。 9.5型磷酸二酯酶抑制劑 一項單次給藥的交叉研究評價了達(dá)泊西汀（60mg）與他達(dá)拉非（20mg）和西地那非（100mg）聯(lián)用時的藥代動力學(xué)。他達(dá)拉非并不影響達(dá)泊西汀的藥代動力學(xué)。西地那非可以輕度改變達(dá)泊西汀的藥代動力學(xué)（AUCinf增加22%，Cmax增加4%），但這種作用不具有臨床意義。然而，由于可能會降低立位耐力，必利勁應(yīng)慎用于正在使用5型磷酸二酯酶抑制劑的患者。 10.鹽酸達(dá)泊西汀對聯(lián)用藥品的影響 1.坦洛新： 每天接受坦洛新治療的患者同時（單次或多次）服用必利勁30mg或60mg 不會改變坦洛新的藥代動力學(xué)。在坦洛新的基礎(chǔ)上加用必利勁不會導(dǎo)致立位耐力的改變，坦洛新聯(lián)用必利勁30mg或60mg時的立位效應(yīng)與坦洛新單用時沒有差異；然而，由于可能會降低立位耐力，必利勁應(yīng)慎用于接受α-腎上腺素能受體拮抗劑治療的患者。 2.經(jīng)細(xì)胞色素P450 2D6代謝的藥品： 單次給藥50mg的地昔帕明后多次給藥必利勁（60mg/天，持續(xù)6天）能夠使地昔帕明的平均Cmax和AUCinf分別比地昔帕明單用時增加大約11%和19%。達(dá)泊西汀也能夠使經(jīng)細(xì)胞色素P450 2D6代謝的藥物的血漿濃度有相似程度的增加。這種增加的臨床意義較小。 3.經(jīng)細(xì)胞色素P450 3A代謝的藥品 必利勁多次給藥（60mg/天，持續(xù)6天）能夠使咪達(dá)唑侖（8mg單次給藥）的AUCinf降低大約20%（-60至+18%）。對于大多患者咪達(dá)唑侖的這種作用的臨床相關(guān)性是很小的。細(xì)胞色素P450 3A活性的增強對于那些同時服用依賴于細(xì)胞色素P450 3A代謝并且治療窗窄的藥物的患者可能具有臨床相關(guān)性。 4.經(jīng)細(xì)胞色素P450 2C19代謝的藥品 必利勁多次給藥（60mg/天，持續(xù)6天）不會影響奧美拉唑（40mg單次給藥）的藥代動力學(xué)。達(dá)泊西汀不太可能影響其他細(xì)胞色素P450 2C19底物的藥代動力學(xué)。 5.經(jīng)細(xì)胞色素P450 2C9代謝的藥品 必利勁多次給藥（60mg/天，持續(xù)6天）不會影響格列本脲（5mg單次給藥）的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。達(dá)泊西汀不太可能影響其他細(xì)胞色素P450 2C9底物的藥代動力學(xué)。 6.5型磷酸二酯酶抑制劑 在一項單次給藥交叉研究中，達(dá)泊西汀（60mg）不會影響他達(dá)拉非（20 mg）或西地那非（100mg）的藥代動力學(xué)。 7.華法林 目前尚無數(shù)據(jù)來評價必利勁對長期服用華法林的作用；因此，必利勁應(yīng)慎用于長期服用華法林的患者（參見注意事項部分）。在一項藥代動力學(xué)研究中，達(dá)泊西汀（60mg/天，持續(xù)6天）不會影響華法林（單次服用25mg）的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)（PT或INR）。 8.酒精 單次同時飲用0.5g/kg的酒精不會影響達(dá)泊西汀（60mg單次給藥）和酒精的藥代動力學(xué)；然而，必利勁與酒精聯(lián)用可增加嗜睡的發(fā)生率并顯著降低自評的警覺度。對認(rèn)知損害的藥效學(xué)測定（數(shù)字警覺速度，數(shù)字符號替換測驗）也表明，酒精或必利勁單用與安慰劑比較沒有顯著差異，但必利勁與酒精聯(lián)用與單用酒精比較有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。 酒精與必利勁聯(lián)用可增加下列不良反應(yīng)的發(fā)生率或嚴(yán)重程度：眩暈，嗜睡，反應(yīng)緩慢或判斷力改變。酒精與必利勁聯(lián)用也可能會增加神經(jīng)心血管不良反應(yīng)，如暈厥，從而增加意外傷害的風(fēng)險；因此，應(yīng)建議患者在服用必利勁時要避免酒精。

【藥物過量】
在臨床試驗期間沒有過量用藥的報道。 在必利勁以每日最多240mg（兩次120mg，中間間隔3小時）給藥的臨床藥理學(xué)研究中，沒有出現(xiàn)非預(yù)期的不良事件。一般而言，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑過量用藥的癥狀包括5-羥色胺介導(dǎo)的不良反應(yīng)，例如嗜睡、胃腸道功能紊亂例如惡心和嘔吐、心動過速、顫動、興奮和眩暈。 在過量用藥的情況下，應(yīng)該根據(jù)需要采取標(biāo)準(zhǔn)的支持措施。由于鹽酸達(dá)泊西汀具有較高的蛋白質(zhì)結(jié)合和較大的分布體積，強化利尿、透析、血液灌注和換血療法不太可能會有效。目前尚無針對必利勁的特異性解毒藥。

【藥理作用】
達(dá)泊西汀治療早泄的作用機(jī)制可能與其抑制神經(jīng)元對5-羥色胺的再吸收，從而影響神經(jīng)遞質(zhì)作用于細(xì)胞突觸前后受體的電位差有關(guān)。 人類的射精主要由交感神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)。射精的反射通路來源于脊髓反射中心，該通路由腦干介導(dǎo)，而該反射中心最初會受到許多腦核（內(nèi)側(cè)視前核和下腦室旁核）的影響。 在大鼠中，達(dá)泊西汀通過作用于脊椎上水平抑制射精驅(qū)動反射，這其中外側(cè)巨細(xì)胞旁核（LPGi）是一個必要的腦部結(jié)構(gòu)。支配精囊、輸精管、前列腺、尿道球部肌肉和膀胱頸的神經(jīng)節(jié)后交感神經(jīng)纖維可使上述器官協(xié)同收縮以實現(xiàn)射精。 達(dá)泊西汀可以調(diào)節(jié)大鼠的這種射精反射，從而延長陰部運動神經(jīng)元反射放電（PMRD）的潛伏期，并減少PMRD的持續(xù)時間。

【毒理研究】
在大鼠口服給藥試驗中，達(dá)泊西汀以高達(dá)225mg/kg/天的劑量每天給藥并持續(xù)約兩年仍不具有致癌性，該劑量所產(chǎn)生的暴露大約是在接受最大推薦人體劑量（MRHD）60mg的男性中觀察到的暴露（AUC）的兩倍。 在Tg.rasH2小鼠中，達(dá)泊西汀以100mg/kg的最大可能劑量給藥6個月和200mg/kg的劑量給藥4個月后也未導(dǎo)致腫瘤。在連續(xù)6個月每日每千克小鼠口服給予100mg的穩(wěn)態(tài)暴露量小于臨床單次給藥60mg的暴露量。 Tg.AC轉(zhuǎn)基因小鼠以375、750或1500mg/kg/天的劑量每天進(jìn)行局部給藥并持續(xù)6個月后可在 750mg/kg/天或更高劑量水平下觀察到一些腫瘤啟動劑的活性（給藥部位的乳突狀瘤）。以達(dá)泊西汀及其主要人體代謝產(chǎn)物的AUC計算的全身藥品暴露大約是在接受最大推薦人體劑量（MRHD）60mg的男性中觀察到的暴露的1至2倍。局部暴露模型不適用于口服給藥的藥品。 在體外細(xì)菌Ames分析或在小鼠淋巴瘤細(xì)胞中進(jìn)行的前向突變試驗中，達(dá)泊西汀及其主要人體代謝產(chǎn)物均不具有致突變性。在中國倉鼠卵巢細(xì)胞中進(jìn)行的體外染色體畸變試驗或體外小鼠微核分析中，達(dá)泊西汀不具有致畸變性。 根據(jù)來自為期兩年的大鼠致癌性研究，為期6個月的Tg.rasH2致癌性研究以及遺傳毒理學(xué)研究的數(shù)據(jù)，達(dá)泊西汀預(yù)期不會帶來致癌危險性。 達(dá)泊西汀不影響雄性或雌性大鼠的生殖力、生殖功能或生殖器官形態(tài)學(xué)，對大鼠或家兔也不會造成胚胎毒性或胎兒毒性方面的不良征象。

【藥代動力學(xué)】
1.吸收 口服后，達(dá)泊西汀被迅速吸收，大約在1-2小時后達(dá)到最大血漿濃度（Cmax）。絕對生物利用度為42%（范圍為15-76%）。空腹?fàn)顟B(tài)下單次口服30mg和60mg達(dá)泊西汀后，分別在1.01和1.27小時后達(dá)到血漿峰值濃度（分別為297ng/ml和498ng/ml）。 攝入高脂飲食可以適度降低達(dá)泊西汀的Cmax（10%）并適度增加AUC（12%），同時，還可以輕度延遲達(dá)泊西汀達(dá)到峰值濃度的時間；然而，攝入高脂飲食不會影響吸收的程度。這些變化均不具有臨床意義。必利勁可與餐同服，也可以不用。 2.分布 在體外，99%以上的達(dá)泊西汀可與人血清蛋白相結(jié)合。活性代謝產(chǎn)物去甲基達(dá)泊西汀的蛋白結(jié)合率為98.5%。達(dá)泊西汀可快速分布，平均穩(wěn)態(tài)分布容積為162 L。人體經(jīng)靜脈注射給藥后，所估計的達(dá)泊西汀的平均早、中、終末期半衰期分別為0.10、2.19和19.3小時。 3.代謝 體外研究表明，達(dá)泊西汀可被肝臟和腎臟中的多個酶系統(tǒng)清除，主要是細(xì)胞色素P450 2D6、細(xì)胞色素P450 3A4和含黃素單加氧酶1（FMO1）。在一項觀察14C-達(dá)泊西汀代謝的臨床研究中，達(dá)泊西汀經(jīng)口服后被廣泛代謝成多種代謝產(chǎn)物，其中主要通過下列生物轉(zhuǎn)化途徑：N端氧化，N端去甲基化，萘基羥基化，葡萄苷酸化和硫酸化。有證據(jù)表明在口服后吸收進(jìn)入血液前存在首過代謝。 完整的達(dá)泊西汀和達(dá)泊西汀-N-氧化物是血漿中主要的循環(huán)形式。其他代謝產(chǎn)物包括去甲基達(dá)泊西汀，它具有和達(dá)泊西汀相等的活力，雙去甲基達(dá)泊西汀的活力大約為達(dá)泊西汀的50%。考慮到活力和血漿非結(jié)合濃度，在體內(nèi)只有去甲基達(dá)泊西汀可以增加達(dá)泊西汀的活性。 4.排泄 達(dá)泊西汀的代謝產(chǎn)物主要以軛合物形勢由尿液清除。尿中未檢測到原形活性物質(zhì)。達(dá)泊西汀能夠快速清除，證據(jù)就是給藥后24小時血藥濃度底（不到峰濃度的5%）。每日服用達(dá)泊西汀藥物蓄積很小。口服給藥的終末半衰期大約為19小時。去甲基達(dá)泊西汀的半衰期和達(dá)泊西汀相似。

【貯藏】
常溫保存。

【有效期】
36個月

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
JX20090323

【批準(zhǔn)文號】
注冊證號 H20130184

【生產(chǎn)企業(yè)】
波多黎各Janssen Ortho L.L.C.

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