【藥品名稱】
通用名稱：他達拉非片
漢語拼音：Tadalafei pian
英文名稱：Tadalafil Tablets

【成份】
他達拉非。

【性狀】
20mg片為淡黃色，杏仁狀。

【藥理毒性】
藥物用于勃起功能障礙（ATC編碼G04BE）。他達拉非是環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)特異性磷酸二酯酶5(PDE5)的選擇性、可逆性抑制劑。當(dāng)性刺激導(dǎo)致局部釋放一氧化氮，PDE5受到他達拉非抑制，使陰莖海綿體內(nèi)cGMP水平提高。這導(dǎo)致平滑肌松弛，血液流入陰莖組織，產(chǎn)生勃起。如無性刺激，他達拉非不發(fā)生作用。體外研究顯示他達拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5是存在于陰莖海綿體平滑肌、血管和內(nèi)臟平滑肌、骨骼肌、血小板、腎臟、肺和大腦內(nèi)的一種酶。他達拉非對PDE5的作用比對其他磷酸二酯酶的作用強。他達拉非對PDE5的作用比對心臟、腦、血管、肝和其他臟器肝和其他臟器中發(fā)現(xiàn)的PDE1.PDE2.PDE4等的作用強10，000倍以上。他達拉非對PDE5的作用比對心臟、血管中發(fā)現(xiàn)的PDE3的作用強10，000倍以上。對PDE5的選擇性超過PDE3很重要，因為PDE3與心肌收縮力有關(guān)。此外，他達拉非對PDE5的作用強度是對PDE6的近700倍，后者存于視網(wǎng)膜，參與光傳導(dǎo)。他達拉非對PDE5的作用強度比對PDE7-10高10，000倍以上。1054名患者在家參與的三項研究確定了患者對他達拉非的反應(yīng)時間。與安慰劑相比，本品被證實在服藥后短至16分鐘，長達36小時內(nèi)對勃起功能、進行成功性交的能力、達到達到和維持成功性交的勃起的能力均有統(tǒng)計學(xué)意義上的顯著改善。與安慰劑比較，健康受試者服用他達拉非后臥位收縮壓和舒張壓(平均最大降幅分別為1.6/0.8mmHg)和在站立位收縮壓和舒張壓(平均最大降幅分別為0.2/4.6mmHg)均無顯著差別，心率無顯著變化。在評價他達拉非對視覺影響的研究中，使用Farnsworth-Munsell100-hue顏色試驗未發(fā)現(xiàn)色覺分辨能力(藍/綠色)的損害。這一結(jié)果與他達拉非對PDE6的親和性低于PDE5是一致的。在所有臨床試驗中，對顏色視覺變化的報告罕見(<0.1%)。在男性中進行了兩項試驗，每天服用他達拉非10mg和20mg，連續(xù)6個月，來研究他達拉非對精子生成的影響。結(jié)果表明，精子濃度減少50%甚至更多的男性比例，他達拉非與安慰劑相比沒有明顯差別。另外，與安慰劑相比，在精子數(shù)量、精子形態(tài)、精子活力等方面，任何一種劑量的他達拉非都沒有明顯的副作用。然而，在一項研究中，每天服用本品10mg，連續(xù)6個月，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，試驗組精子濃度有所減低。但是在每天服用他達拉非20mg連續(xù)6個月的實驗中沒有發(fā)現(xiàn)這一結(jié)果。另外，與安慰劑相比，每天服用本品10mg或20mg，不會影響睪丸激素、成黃體激素和濾泡刺激激素的平均濃度。長期服用的結(jié)果尚未確定。（也可以見[注意事項]以及[藥理毒理]）。在總共3250名患者參加的16個臨床試驗評估了他達拉非2-100mg劑量的效果。這些勃起功能障礙患者有不同的嚴(yán)重程度(輕度、中度和重度)、病因、年齡(21-86歲)和種族。絕大多數(shù)患者報告患勃起功能障礙至少1年。在一般人群的初始療效研究中，有81%的患者報告他他達拉非改善了勃起，對照組是35%，(輕度、中度和重度分別為86%、83%和72%而對照組分別為45%，42%和19%)。在初始療效研究中，用本品治療的患者75%性交嘗試取得了成功，而服用而服用安慰劑后，只有32%是成功的。基于傳統(tǒng)的藥理學(xué)安全性、致畸性、致癌性和生殖毒性的研究，臨床前資料顯示他達拉非對人體沒有特殊危害。給予小鼠或大鼠最高劑量1000mg/kg/天的他達拉非，未見致畸、胚胎毒性或胎兒毒性在大鼠圍產(chǎn)期的研究中，觀測不到效應(yīng)的劑量是30mg/kg/天。給予懷孕的大鼠相同劑量，其AUC是人類服用20mg的劑量AUC的18倍。沒有發(fā)現(xiàn)雌性、雄性大鼠的生育功能受損。給予狗他達拉非以25mg/kg/天的劑量甚至更多（比人20mg/kg/天的劑量至少多3倍的AUC［3.7-18.6］），連續(xù)6-12個月，發(fā)現(xiàn)有的狗的輸精管上皮細(xì)胞發(fā)生退化，并由此導(dǎo)致的精子生成數(shù)量出現(xiàn)降低。

【藥代動力學(xué)】
吸收他達拉非于口服后快速吸收，服藥后中位時間2小時達到平均最大觀測血漿濃度(Cmax)。口服本品后的絕對生物利用度尚未明確。他達拉非的吸收率和程度不受食物的影響，所以本品可以與或不與食物同服。服藥時間(早晨或晚上)對吸收率和程度沒有臨床意義的影響。分布平均分布容積約63升，說明他達拉非分布進入組織。在治療濃度，血漿內(nèi)94%的他達拉非與蛋白結(jié)合。蛋白結(jié)合不受腎功能損害的影響。在健康受試者，僅有不到0.0005%服藥劑量的藥物出現(xiàn)在精液內(nèi)。生物轉(zhuǎn)化他達拉非主要由細(xì)胞色素P450(CYP)3A4異構(gòu)體代謝。主要的循環(huán)代謝產(chǎn)物是葡萄糖醛酸甲基兒茶酚。這一代謝產(chǎn)物對PDE5的作用比他達拉非至少弱13，000倍。因此，在觀察到的代謝產(chǎn)物濃度不具有臨床活性。清除在健康受試者口服他達拉非平均清除率為2.5L/hr，平均半衰期為17.5小時。他達拉非主要以無活性的代謝產(chǎn)物形式排泄，主要從糞便(約61%的劑量)，少部分從尿中排出(約36%的劑量)。線性/非線性在健康受試者，他達拉非的藥代動力學(xué)的時間和劑量呈線性關(guān)系。在2.5-20mg劑量范圍劑量范圍以上，AUC隨劑量成比例地提高。每日用藥一次，在5天內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。勃起功能障礙患者人群測得的藥代動力學(xué)特性與無勃起功能障礙的受試者相似。特殊人群老年人健康老年受試者(65歲或以上)口服他達拉非清除率較低，使得AUC比19-45歲的健康受試者高25%。這一年齡的影響無臨床意義，且無須調(diào)整劑量。腎功能不全患者在單劑量他達拉非（5-20mg）臨床藥理學(xué)研究中，他達拉非的暴露量（AUC）在輕度（肌酐清除率51-80ml/min）或中度（肌酐清除率31-50ml/min）腎功能不全患者和腎病晚期使用透析的患者中大約增加一倍。在血液透析的患者中觀察到，Cmax比健康受試者高41%。血液透析對他達拉非的清除幫助不大。肝功能不全患者在輕度和中度肝功能損害受試者(Child-PughA和B級)，他達拉非的AUC與健康受試者相似。因此無須調(diào)整劑量。關(guān)于重度肝功能不全（Child-Pugh分級C）患者使用本品的臨床安全性信息有限；如果對此類患者開處方，需要處方醫(yī)生對每位患者進行認(rèn)真的利益/風(fēng)險評估。對肝功能不全的患者每日服用超過10mg他達拉非的情況，目前尚無資料。糖尿病患者糖尿病患者他達拉非的AUC比健康受試者約低19%。盡管存在這一差別，但無須調(diào)整劑量。

【適應(yīng)癥】
治療男性勃起功能障礙。需要性刺激以使本品生效。他達拉非不能用于女性。

【用法用量】
口服，用于成年男性本品的推薦劑量為10mg，在進行性生活之前服用，不受進食的影響。如果服用10mg效果不顯著，可以服用20mg。可至少在性生活前30分鐘服用。最大服藥頻率為每日一次。最好不要連續(xù)每日服用他達拉非，因為尚未確定長期服用的安全性。同時，因為他達拉非的作用經(jīng)常持續(xù)超過一天。（詳見[注意事項]最后一段和[藥理毒理]）用于老年男性：老年人無須調(diào)整劑量。用于腎功能不全的男性對于輕至中度腎功能不全的患者無須調(diào)整劑量。對于重度腎功能不全的患者，最大推薦劑量為10mg。（詳見[藥代動力學(xué)]）。用于肝功能不全的男性：本品的推薦劑量為10mg，在進行性生活之前服用，不受進食的影響。關(guān)于重度肝功能不全（Child-Pugh 分級C）患者使用他達拉非的臨床安全性信息有限；如果對此類患者，開處方，需要處方醫(yī)生對每位患者進行認(rèn)真的利益/風(fēng)險評估。尚無肝功能不全的患者服，用高于10mg劑量的數(shù)據(jù)。（[注意事項]及[藥代動力學(xué)]）。用于糖尿病的男性：糖尿病患者無須調(diào)整劑量。用于兒童和青少年：18歲以下者不得服用本品。

【禁忌】
臨床研究表明他達拉非可以增強硝酸鹽類藥物的降壓作用。這被認(rèn)為是硝酸鹽類藥物和他達拉非共同作用于一氧化氮/cGMP通路的結(jié)果。因此，正在服用任何形式的硝酸鹽類藥物的患者禁止服用本品。性生活會給心臟病患者帶來潛在的心臟風(fēng)險。因此，勃起功能障礙的治療藥物，包括他達拉非在內(nèi)，不應(yīng)用于建議不宜進行性生活的心臟病患者。對已患有心臟病的患者，醫(yī)生應(yīng)考慮性生活潛在的心臟風(fēng)險。已進行的臨床試驗不包括下列心血管疾病患者，因此這些人群嚴(yán)禁服用他達拉非：在最近90天內(nèi)發(fā)生過心肌梗塞的患者不穩(wěn)定型心絞痛或在性交過程中發(fā)生過心絞痛的患者在過去6個月內(nèi)達到紐約心臟病協(xié)會診斷標(biāo)準(zhǔn)2級或超過2級的心衰患者難治性心律失常、低血壓（<90/50mmHg），或難治性高血壓患者最近6個月內(nèi)發(fā)生過中風(fēng)的患者已知對他達拉非及其處方中的成分過敏的患者不得服用本品。

【注意事項】
在考慮給予藥物治療之前，應(yīng)當(dāng)先詢問病史和對患者進行體檢，以診斷是否患有男性勃起功能障礙和確定可能的未知病因。因為心血管病的發(fā)病幾率與性行為有一定程度的相關(guān)，所以醫(yī)生在對男性勃起功能障礙患者進行治療以前，包括他達拉非，應(yīng)當(dāng)考慮患者的心血管健康狀況。由于他達拉非具有使血管擴張的特性所以會導(dǎo)致血壓輕度的、短暫的降低，這種特性可能增強硝酸鹽的降壓效果。嚴(yán)重的心血管疾病，包括心肌梗塞、不穩(wěn)定型心絞痛、室性心律失常、休克、短暫性缺血性發(fā)作等曾經(jīng)在他達拉非的臨床試驗中觀察到。另外，高血壓和低血壓（包括體位性低血壓）在臨床試驗中也可偶爾見到。發(fā)生上述這些情況的患者大多數(shù)都在服藥前已有心血管病因素。然而，目前尚不能確定這些事件是否與這些危險因素相關(guān)。關(guān)于重度肝功能不全（Child-Pugh分級C）患者使用本品的臨床安全性信息有限；如果對此類患者開處方，需要處方醫(yī)生對每位患者進行認(rèn)真的利益/風(fēng)險評估。他達拉非的臨床試驗未報告發(fā)生異常勃起。但另一個PDE5抑制劑西地那非曾報告發(fā)生異常勃起。應(yīng)告知患者勃起時間超過4小時或更長時須立即求治。如果陰莖異常勃起未能得到及時治療，可能導(dǎo)致陰莖組織破壞并永久性喪失勃起能力。以下患者應(yīng)慎用他達拉非：容易發(fā)生異常勃起的患者（如鐮狀細(xì)胞貧血、多發(fā)性骨髓瘤或白血病），或陰莖解剖異常的患者（如陰莖成角、畸形陰莖、海綿體纖維化或Peyronie病）。陰莖勃起功能障礙的診斷應(yīng)包括明確潛在的病因并在適當(dāng)?shù)脑u估后再確定相應(yīng)的治療。至于本品對脊髓束損傷的患者、有過骨盆手術(shù)的患者和前列腺切除術(shù)的患者是否有效，目前還不清楚。他達拉非不能用于下列患者：具有半乳糖不耐受的遺傳性問題的患者，或者半乳糖分解酵素缺乏的患者，或者葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者。正在使用α（1）受體阻滯劑，如多沙唑嗪的患者，如聯(lián)合使用本品，在一些患者可能導(dǎo)致癥狀性低血壓（詳見[藥物相互作用]）。所以，不推薦他達拉非與α受體阻滯劑聯(lián)合使用。如果給正在使用強效的CYP3A4抑制劑（如：利托那韋、沙奎那韋、酮康唑、伊曲康唑、紅霉素）的患者開他達拉非處方，應(yīng)特別注意。因為已經(jīng)發(fā)現(xiàn)他達拉非與此類藥物聯(lián)合使用，可以增加他達拉非的暴露量（AUC）本品和其他勃起功能障礙治療合用的安全性和療效尚未研究。因此，不推薦此類合用。在一項狗的試驗中，以每天給予他達拉非25mg/kg/天的劑量或更多，持續(xù)6-12個月（比人類應(yīng)用的20mg/天的單劑量至少高出3倍的暴露率[范圍3.7-18.6]），發(fā)現(xiàn)有些試驗狗的輸精管上皮細(xì)胞發(fā)生退化，并由此導(dǎo)致精子數(shù)量降低。在兩組對健康志愿者進行的連續(xù)6個月的研究結(jié)果表明，在人類中不會發(fā)生上述狗試驗中觀察到的臨床現(xiàn)象（見[藥理毒理]）。尚未確定長期連續(xù)每日服用他達拉非后的影響，因此禁止連續(xù)每日服用。他達拉非對駕駛和操作機器的能力無影響或可以忽略。尚未進行對這種潛在影響的特別研究。盡管在臨床試驗中安慰劑和他達拉非組報告的眩暈頻率相似，患者在駕車和操作機器前仍應(yīng)知曉自己對他達拉非的反應(yīng)。

【孕婦和哺乳期婦女用藥】
本品不用于婦女。未在妊娠婦女中進行他達拉非的研究。大鼠和小鼠給予高達1000mg/kg/天的劑量，未見胚胎致畸、胚胎毒性和胎兒毒性。

【老年患者用藥】
健康老年受試者(65歲或以上)口服他達拉非清除率較低，使得AUC比19-45歲的健康受試者高25%。這一年齡的影響無臨床意義，且無須調(diào)整劑量。

【藥物相互作用】
下述的相互作用研究中使用了10mg和/或20mg他達拉非。由于研究中使用的劑量是10mg他達拉非，因此臨床上使用較大劑量時，不能完全排除臨床上發(fā)生有關(guān)的藥物相互作用。其他藥物對他達拉非的作用他達拉非主要通過CYP3A4代謝。與單用他達拉非的AUC值和Cmax相比，CYP3A4的選擇性抑制劑酮康唑（每天200mg）可使他達拉非（10mg）的暴露量（AUC）增加2倍，Cmax增加15%。酮康唑（每天400mg）可使他達拉非（20mg）的暴露量（AUC）增加4倍，Cmax增加22%。蛋白酶抑制劑利托那韋（200mg，每天2次）是CYP3A4。CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6抑制劑，可使他達拉非（20mg）的暴露量（AUC）增加2倍，對Cmax沒有影響。盡管尚未進行特殊的相互作用研究，其他的蛋白酶抑制劑，如沙奎那韋和其他CYP3A4抑制劑，如紅霉素、甲紅霉素、伊曲康唑以及柚子汁等都有可能增加他達拉非在血漿中的濃度。所以無法預(yù)測的不良反應(yīng)的發(fā)生率可能會增加。運輸因子（例如P-糖蛋白）對他達拉非的分布的作用還不清楚。因此有可能發(fā)生運輸因子的抑制劑所導(dǎo)致的藥物的相互作用。與單用他達拉非（10mg劑量）的AUC值相比，CYP3A4的誘導(dǎo)劑利福平可降低他達拉非的AUC至88%。據(jù)此推測，與其他CYP3A4的誘導(dǎo)劑的聯(lián)合應(yīng)用也可以減少血漿中他達拉非的濃度，如：苯巴比妥、苯妥英、酰胺咪嗪。他達拉非對其它藥物的作用臨床研究顯示，他達拉非（10mg和20mg）可增強硝酸鹽類藥物的降壓作用。因此，正在服用任何形式的硝酸鹽類藥物的患者禁止服用本品（見"禁忌"）。基于一項在150名受試者中進行的臨床研究結(jié)果，每天在不同時間給予他達拉非20mg，持續(xù)7天和舌下含服硝酸甘油0.4mg，這種相互作用持續(xù)超過24小時，給予他達拉非最后一個劑量48小時后不再會有相互作用。因此，對于使用他達拉非的患者，給予硝酸鹽的時機應(yīng)依據(jù)治療的需要和情況而決定，應(yīng)至少在使用他達拉非最后一個劑量之后的48小時再考慮給予硝酸鹽。這種情況，只能在有嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难�液動力學(xué)檢測下才可以給予硝酸鹽類藥物。他達拉非不會經(jīng)CYP450異構(gòu)體代謝的藥物清除而產(chǎn)生有臨床意義的抑制和誘導(dǎo)。研究證實他達拉非不會對CYP450異構(gòu)體產(chǎn)生抑制或誘導(dǎo)：CYP3A4.CYP1A2.CYP2D6.CYP2E1.CYP2C9和CYP2C19。他達拉非（10mg和20mg）對S－華法令或R－華法令（CYP2C9的底物）的分布（AUC）不會產(chǎn)生有臨床意義的影響；他達拉非對華法令誘導(dǎo)的凝血酶原時間的變化也無影響。他達拉非（10mg和20mg）不增強乙酰水揚酸導(dǎo)致的出血時間延長。臨床藥理學(xué)研究驗證了他達拉非增強抗高血壓藥的降壓作用的潛力。對主要的抗高血壓藥物種類進行了研究，包括鈣離子通道阻滯劑（氨絡(luò)地平）、血管緊張素轉(zhuǎn)移酶（ACE）抑制劑（依那普利）、b腎上腺受體拮抗劑（美托洛爾)、噻嗪類利尿劑（芐氟噻嗪）、血管緊張素II受體抑制劑（不同類型和劑量，單獨或與噻嗪類、鈣通道阻滯劑、b受體拮抗劑、和/或a受體抑制劑合用）。他達拉非（血管緊張素II受體抑制劑的研究劑量為10mg，氨氯地平的研究劑量為20mg）與上述任何一種藥物均無臨床意義的相互作用。在另一項臨床藥理研究中，對他達拉非（20mg）和4類抗高血壓藥物聯(lián)合使用進行研究。使用多種抗高血壓藥物的受試者，活動后血壓變化表現(xiàn)出與血壓控制程度相關(guān)聯(lián)。在這方面血壓得到良好控制的參加研究的受試者，血壓下降很小，與健康受試者相近。血壓沒有得到控制的受試者，血壓下降很大，雖然這種下降在大多數(shù)受試者中表現(xiàn)與低血壓癥狀無關(guān)。一般而言，在同時使用抗高血壓藥物的患者中，他達拉非20mg促使血壓下降（α受體阻滯劑除外-見后文-）是很少或不可能有臨床相關(guān)性。III期臨床研究信息的分析顯示，給予他達拉非的患者聯(lián)合使用或不使用抗高血壓藥物，在不良事件方面沒有區(qū)別。但是，應(yīng)告知正在使用抗高血壓藥物的患者，聯(lián)合使用有降低血壓的可能性。酒精濃度（平均最大血藥濃度0.08%）不受同時服用他達拉非（10mg或20mg）的影響。與酒精同時3小時后，他達拉非的濃度無變化。與酒精同時服用3小時后，他達拉非的濃度無變化。以最大酒精吸收率的方式給予酒精（前一天晚上禁食直至給予酒精2小時后），他達拉非（20mg）沒有表現(xiàn)出因酒精（0.7g/kg或40%酒精（伏特加酒）給予一名80kg的男性大約180ml）誘發(fā)的增加平均血壓的下降。但在一些受試者觀察到體位性眩暈和直立性低血壓。但他達拉非與低劑量的酒精（0.6g/kg）聯(lián)合使用，沒有觀察到低血壓，眩暈的發(fā)生頻率與單獨使用酒精時相近。酒精對認(rèn)知功能的影響不因聯(lián)合使用他達拉非（10mg）而增加。他達拉非已被證實可以導(dǎo)致口服乙炔基雌二醇后其生物利用度增加。可以推測他達拉非也能導(dǎo)致口服應(yīng)用的叔丁喘寧生物利用度增加，但是這種臨床效應(yīng)目前尚不清楚。在臨床藥理學(xué)試驗中，把他達拉非（10mg）與茶堿（一種非選擇性的磷酸二酯酶抑制劑）一起應(yīng)用，沒有發(fā)現(xiàn)藥代動力學(xué)上的相互作用。唯一的藥代動力學(xué)的影響就是使心率輕微增加（3.5次/分鐘）。盡管這種效應(yīng)很小并且在這個臨床試驗中沒有顯著意義，在聯(lián)用時仍應(yīng)予以考慮。尚未進行他達拉非與降糖藥的聯(lián)合應(yīng)用時的相互作用的研究。

【藥物過量】
在健康受試者單次劑量高達500mg，患者每日多次服藥總劑量曾達100mg，其不良事件與較低劑量時類似。如發(fā)生藥物過量，應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)的支持治療。血液透析對他達拉非的清除幫助不大。

【規(guī)格】
1片/盒，4片/盒，8片/盒

【包裝】
鋁塑包裝，1片/盒，4片/盒，8片/盒。

【貯藏】
室溫保存。

【有效期】
24個月

【批準(zhǔn)文號】
進口藥品注冊證號H20090981

【生產(chǎn)企業(yè)】
Lilly del Caribe Inc.

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