2015 ACR：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜病理與臨床分層治療

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　　類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）病理特點為滑膜炎。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病狀態(tài)下，滑膜襯里層細(xì)胞增生，新生血管形成，與T/B淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等浸潤細(xì)胞一起形成滑膜血管翳，進(jìn)一步導(dǎo)致附近的骨及軟骨破壞。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜組織無論是病理形態(tài)學(xué)還是分子病理學(xué)研究，均對臨床治療具有一定參考價值。但類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜炎的免疫細(xì)胞如何遷徙和募集，仍未有定論。2015年ACR會上Astorri E和Nevius E對近年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜病例組織學(xué)與分層藥物靶向治療作了專題報告。

　　類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病理特點為滑膜炎，趨化因子在炎癥細(xì)胞的滑膜浸潤中起到重要的定向作用。早期滑膜炎癥的主要浸潤細(xì)胞為單核吞噬細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞，其浸潤程度與滑膜炎及關(guān)節(jié)破壞高度相關(guān)。最近研究報道，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者滑液中CXCR3配體CXCL9、CXCL10、CXCL11以及 CXCR4配體CXCL12的水平有明顯增高，漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDCs）可表達(dá)CXCR3 和CXCR4，破骨前�嚰�(xì)胞可表達(dá)CCR1、CCR5以及CCR2，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜T細(xì)胞可大量表達(dá)CXCR3及CCR5，這些趨化因子及配體的作用可引導(dǎo)炎癥細(xì)胞浸潤。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜中除以Th1為主的T輔助細(xì)胞外， 還有Th17及Treg細(xì)胞。Th17細(xì)胞表達(dá)CCR6,而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細(xì)胞（FLS）可大量分泌CCR6配體CCL20。在濾泡型滑膜炎及ACPA抗體陽性患者的滑膜組織中B細(xì)胞大量表達(dá)CCR5、CCR6、CCR7、CXCR3、CXCR4以及CXCR5。

　　破骨細(xì)胞分化及骨骼發(fā)育離不開T細(xì)胞和B細(xì)胞RANKL的表達(dá)。活化T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞以及滑膜FLS均可表達(dá)RANKL。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎動物模中，滑膜FLS能促使FOXP3+ Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)化為致病性Th17細(xì)胞，后者表達(dá)高水平RANKL，在體外實驗中能促破骨細(xì)胞形成。Th17細(xì)胞能分泌IL-17A，通過誘導(dǎo)破骨前體細(xì)胞表達(dá)RANK、滑膜FLS表達(dá)RANKL以促進(jìn)破骨細(xì)胞形成。TNFα能通過IL-1α信號通路誘導(dǎo)基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)RANKL，從而促進(jìn)RANKL途徑的破骨細(xì)胞分化。TNFα，TGFβ等細(xì)胞因子可通過非RANK/RANKL信號通路途徑誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化，但需要巨噬細(xì)胞集落刺激因子的參與。此外，ACPA抗體也可促進(jìn)破骨細(xì)胞分化。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病理狀態(tài)下，軟骨下骨髓可出現(xiàn)異位生發(fā)中心樣結(jié)構(gòu)、中性粒細(xì)胞浸潤及破骨細(xì)胞形成。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病極早期甚至尚未出現(xiàn)明顯滑膜炎時，用MRI可檢測到軟骨下骨髓水腫，提示發(fā)生骨侵蝕高風(fēng)險。

　　根據(jù)滑膜免疫細(xì)胞的形態(tài)學(xué)分布，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜炎可大致分三種類型：1）具有次級淋巴器官樣結(jié)構(gòu)，也被成為高級淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）或異位淋巴結(jié)構(gòu)（ELS），即濾泡型滑膜炎；ELS不具備輸入淋巴管及結(jié)締組織包膜，因此更加容易與細(xì)胞因子及抗原直接接觸，導(dǎo)致T/B細(xì)胞異常活化。淋巴濾泡的形成主要由TNF家族如淋巴毒素（LT）-α1β2等調(diào)控。LT-α1β2可刺激粘附分子表達(dá)、周圍淋巴結(jié)區(qū)素（PNAd）的產(chǎn)生以及淋巴細(xì)胞趨化因子如CXCL13、CCL21等分泌。2）免疫細(xì)胞彌散分布型，浸潤細(xì)胞一般以CD68+巨噬細(xì)胞為主，B細(xì)胞少見。3）寡免疫細(xì)胞型滑膜炎，以成纖維細(xì)胞為主。此種類型并非提示晚期慢性炎癥，也可出現(xiàn)在早期未經(jīng)治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。這三種滑膜病理并非絕對獨立存在，也可在同一病理標(biāo)本上交錯分布。也有研究采用基因集模塊分析法從轉(zhuǎn)錄組學(xué)層面上進(jìn)行類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜的細(xì)胞分類：淋巴型（L），髓細(xì)胞型（M），成纖維細(xì)胞（FLS）型（包括F、F/A），混合型（X）。FLS型中有一類亞型表現(xiàn)為肌成纖維細(xì)胞表型，具TGF-β1/activin-A誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄特征，與重度滑膜炎及骨侵蝕相關(guān)；從輕度滑膜炎組織中分離出的FLS則表現(xiàn)有IGF調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄特征。FLS可通過分泌不同種類的細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)，介導(dǎo)不同免疫細(xì)胞的遷移及聚集。

　　滑膜CD68+巨噬細(xì)胞計數(shù)與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病活動度以及關(guān)節(jié)破壞程度相關(guān)，而且也是目前唯一可以用作評估類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效的組織學(xué)指標(biāo)，有效的治療可使滑膜CD68+巨噬細(xì)胞計數(shù)明顯下降。有研究認(rèn)為滑膜ELS與英夫利西單抗療效呈正相關(guān)；利妥昔單抗雖可降低ELS患者滑液中IgM和IgG水平，但對滑液中RF-IgM及ACPA-IgG水平無影響，且ELS計數(shù)無確定影響，提示ELS可優(yōu)先支持自身反應(yīng)性B細(xì)胞及漿細(xì)胞存活。利妥昔單抗治療無效的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者接受阿巴西普治療，結(jié)果顯示，阿巴西普治療有效患者滑膜CD20+細(xì)胞數(shù)目有輕度下降。抗TNF治療無效類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者改用阿巴西普治療后，治療有效者滑膜B細(xì)胞計數(shù)有輕度下降，但CD68+巨噬細(xì)胞計數(shù)無明確改變。托珠單抗治療則可減少滑膜巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞及T細(xì)胞計數(shù)。這些研究差異提示不同生物制劑由于治療靶點差異，對滑膜病例組織學(xué)的影響也不同。（來源：醫(yī)脈通）

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