2015 ACR：類風濕關節炎滑膜病理與臨床分層治療

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　　類風濕關節炎（RA）病理特點為滑膜炎。類風濕關節炎疾病狀態下，滑膜襯里層細胞增生，新生血管形成，與T/B淋巴細胞、漿細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等浸潤細胞一起形成滑膜血管翳，進一步導致附近的骨及軟骨破壞。類風濕關節炎滑膜組織無論是病理形態學還是分子病理學研究，均對臨床治療具有一定參考價值。但類風濕關節炎滑膜炎的免疫細胞如何遷徙和募集，仍未有定論。2015年ACR會上Astorri E和Nevius E對近年類風濕關節炎滑膜病例組織學與分層藥物靶向治療作了專題報告。

　　類風濕關節炎病理特點為滑膜炎，趨化因子在炎癥細胞的滑膜浸潤中起到重要的定向作用。早期滑膜炎癥的主要浸潤細胞為單核吞噬細胞以及中性粒細胞，其浸潤程度與滑膜炎及關節破壞高度相關。最近研究報道，類風濕關節炎患者滑液中CXCR3配體CXCL9、CXCL10、CXCL11以及 CXCR4配體CXCL12的水平有明顯增高，漿細胞樣樹突狀細胞（pDCs）可表達CXCR3 和CXCR4，破骨前�嚰毎�可表達CCR1、CCR5以及CCR2，類風濕關節炎滑膜T細胞可大量表達CXCR3及CCR5，這些趨化因子及配體的作用可引導炎癥細胞浸潤。類風濕關節炎滑膜中除以Th1為主的T輔助細胞外， 還有Th17及Treg細胞。Th17細胞表達CCR6,而類風濕關節炎滑膜成纖維細胞（FLS）可大量分泌CCR6配體CCL20。在濾泡型滑膜炎及ACPA抗體陽性患者的滑膜組織中B細胞大量表達CCR5、CCR6、CCR7、CXCR3、CXCR4以及CXCR5。

　　破骨細胞分化及骨骼發育離不開T細胞和B細胞RANKL的表達。活化T細胞、B細胞、樹突狀細胞以及滑膜FLS均可表達RANKL。類風濕關節炎動物模中，滑膜FLS能促使FOXP3+ Treg細胞轉化為致病性Th17細胞，后者表達高水平RANKL，在體外實驗中能促破骨細胞形成。Th17細胞能分泌IL-17A，通過誘導破骨前體細胞表達RANK、滑膜FLS表達RANKL以促進破骨細胞形成。TNFα能通過IL-1α信號通路誘導基質細胞表達RANKL，從而促進RANKL途徑的破骨細胞分化。TNFα，TGFβ等細胞因子可通過非RANK/RANKL信號通路途徑誘導破骨細胞分化，但需要巨噬細胞集落刺激因子的參與。此外，ACPA抗體也可促進破骨細胞分化。類風濕關節炎病理狀態下，軟骨下骨髓可出現異位生發中心樣結構、中性粒細胞浸潤及破骨細胞形成。在類風濕關節炎疾病極早期甚至尚未出現明顯滑膜炎時，用MRI可檢測到軟骨下骨髓水腫，提示發生骨侵蝕高風險。

　　根據滑膜免疫細胞的形態學分布，類風濕關節炎滑膜炎可大致分三種類型：1）具有次級淋巴器官樣結構，也被成為高級淋巴結構（TLS）或異位淋巴結構（ELS），即濾泡型滑膜炎；ELS不具備輸入淋巴管及結締組織包膜，因此更加容易與細胞因子及抗原直接接觸，導致T/B細胞異常活化。淋巴濾泡的形成主要由TNF家族如淋巴毒素（LT）-α1β2等調控。LT-α1β2可刺激粘附分子表達、周圍淋巴結區素（PNAd）的產生以及淋巴細胞趨化因子如CXCL13、CCL21等分泌。2）免疫細胞彌散分布型，浸潤細胞一般以CD68+巨噬細胞為主，B細胞少見。3）寡免疫細胞型滑膜炎，以成纖維細胞為主。此種類型并非提示晚期慢性炎癥，也可出現在早期未經治療的類風濕關節炎。這三種滑膜病理并非絕對獨立存在，也可在同一病理標本上交錯分布。也有研究采用基因集模塊分析法從轉錄組學層面上進行類風濕關節炎滑膜的細胞分類：淋巴型（L），髓細胞型（M），成纖維細胞（FLS）型（包括F、F/A），混合型（X）。FLS型中有一類亞型表現為肌成纖維細胞表型，具TGF-β1/activin-A誘導的轉錄特征，與重度滑膜炎及骨侵蝕相關；從輕度滑膜炎組織中分離出的FLS則表現有IGF調控基因轉錄特征。FLS可通過分泌不同種類的細胞因子及炎癥介質，介導不同免疫細胞的遷移及聚集。

　　滑膜CD68+巨噬細胞計數與類風濕關節炎疾病活動度以及關節破壞程度相關，而且也是目前唯一可以用作評估類風濕關節炎療效的組織學指標，有效的治療可使滑膜CD68+巨噬細胞計數明顯下降。有研究認為滑膜ELS與英夫利西單抗療效呈正相關；利妥昔單抗雖可降低ELS患者滑液中IgM和IgG水平，但對滑液中RF-IgM及ACPA-IgG水平無影響，且ELS計數無確定影響，提示ELS可優先支持自身反應性B細胞及漿細胞存活。利妥昔單抗治療無效的類風濕關節炎患者接受阿巴西普治療，結果顯示，阿巴西普治療有效患者滑膜CD20+細胞數目有輕度下降。抗TNF治療無效類風濕關節炎患者改用阿巴西普治療后，治療有效者滑膜B細胞計數有輕度下降，但CD68+巨噬細胞計數無明確改變。托珠單抗治療則可減少滑膜巨噬細胞、B細胞及T細胞計數。這些研究差異提示不同生物制劑由于治療靶點差異，對滑膜病例組織學的影響也不同。（來源：醫脈通）

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