【摘要】 目的 評價HBV DNA高載量孕婦妊娠后期拉米夫定抗病毒治療的有效性、安全性及相關母嬰結局。
    方法 選擇HBV DNA > 1×106拷貝/ml 且妊娠20-34周口服拉米夫定孕婦164例，選擇同期未治療孕婦92例為對照組。所有嬰兒出生后接受主、被動聯合免疫，觀察至7月齡。統計兩組孕婦治療前及分娩前HBV DNA水平、HBV標志物、肝腎功能和血常規，及嬰兒出生時、1月齡、7月齡的HBV的標志物，比較分析拉米夫定治療的HBV母嬰傳播率、治療應答率、肝功能復常率、不良反應、妊娠合并癥及嬰兒畸形、發育情況。計量資料數據組間比較用t 檢驗，計數資料組間比較采用x2檢驗或者Fisher’s精確概率法。
    結果 拉米夫定組160例孕婦分娩前HBV DNA下降對數值>2 log10拷貝/ml,治療應答率達97.56%（160/164），分娩前拉米夫定組的HBV DNA水平為（3.72±1.78）log10拷貝/ml，明顯低于對照組[(7.83±0.67) log10拷貝/ml]，t=-22.359，P<0.01。拉米夫定組分娩前肝功能肝功能復常率未90.20%，明顯高于對照組的55.88%（x2=13.349，P<0.01）；HBeAg滴度為（957.73±458.42）S/CO，顯著低于對照組的（1296.34±383.14）S/CO，t=-5.410，P<0.01。出生時，拉米夫定組與對照組嬰兒HBV母嬰垂直傳播率分別為15.24%（25/164）和30.43%（28/92）；隨訪至7月齡，兩組嬰兒母嬰垂直傳播率分別為0和8.7%（8/92），x2=14.721，P<0.01。拉米夫定組無一例患者因不能耐受拉米夫定而中途退出，也無一例嬰兒發生先天畸形。兩組在產后出血、孕齡、嬰兒性別比、嬰兒提質量及apgar評分方面的差異無統計學意義。
     結論 妊娠后期口服拉米夫定能明顯降低HBV母嬰垂直傳播率，促進孕婦肝功能復常，且近期安全性尚可。 

    目前采取的嬰兒主、被動聯合免疫主要是減少HBV產時傳播及產后水平傳播，可使感染率降低80%~95%，但難以阻斷HBV宮內感染的發生。母親血清HBV DNA≥1×108拷貝/ml，新生兒出生后即使用標準主、被動聯合免疫預防，母嬰垂直傳播率仍高達8.5%。今年來有研究報道妊娠期間口服拉米夫定可以進一步降低HBV的母嬰垂直傳播率。本院自2007年開始于妊娠后期在患者充分知情同意下進行拉米夫定抗病毒治療，現對164例患者于妊娠期間進行拉米夫定抗病毒治療的母嬰阻斷療效及母嬰安全性資料報道如下。 

    資料與方法 

    1.研究對象：選擇2007年5月至2010年11月在本院婦產科就診行產前檢查的HBeAg陽性且血清HBV DNA >1×106拷貝/ml孕婦。經本院倫理委員會批準在充分溝通后簽訂知情同意書于妊娠后期（20~34周）應用拉米夫定抗病毒治療。選擇同期血清HBV DNA>1×106拷貝/ml、HBeAg陽性且未治療的孕婦作為對照組。排除標準：合并其他肝炎病毒及人類免疫缺陷病毒感染；產前B超提示嬰兒畸形；妊娠前半年內使用干擾素貨核苷類似物抗病毒治療；丈夫未HBV攜帶者貨慢性乙型肝病患者。 

    2.治療方案：拉米夫定組孕婦與妊娠20~34周口服拉米夫定100 mg/d抗病毒治療直至分娩，未進行任何治療者作為對照組。新生兒出生后均采用主、被動聯合免疫接種，即刻及出生后15 d 分別肌肉注射乙型肝炎免疫球蛋白200U（購自四川蜀陽有限公司，規格為200U/支），0、1、6個月每次肌肉注射基因工程乙型肝炎疫苗20µg（購自長春生物制品研究所，規格為10µg /支）。 

    3.資料收集：回顧性收集患者治療前（對照組選取初次婦產科就診時間）、分娩前患者血尿常規、肝腎功能、HBV標志物及HBV DNA；所有新生兒出生即刻（預防免疫前）、1月齡、7月齡分別采集靜脈血檢測HBV標志物及HBV DNA水平，收集相關檢測結果。血尿常規及腎功能由本院檢驗科專人完成，肝腎功能能用前自動生物化學分析儀檢測；HBV標志物用酶聯免疫吸附法檢測（試劑購自美國Abott 公司）；HBV DNA用熒光定量PCR發檢測（試劑盒購自上�？迫A生物工程股份有限公司）。 

    4.觀察指標：（1）療效指標：肝功能異常率、肝功能復常率、治療應答率、母嬰垂直傳播率；（2）安全性指標：對抗病毒藥物的不良反應及耐藥性、妊娠及分娩并發癥（妊娠期高血壓疾病、妊娠肝內膽汁郁積癥、產后出血、早產、羊水過少等）、新生兒生長發育指標（身長、體質量）、新生兒畸形率。 

    5.診斷標準：新生兒出生時外周血HBV DNA和（或）HBsAg陽性為母嬰HBV垂直傳播；出生時外周血HBV DNA和（或）HBsAg陽性并持續至1月齡以上者為宮內傳播，1月時轉陰為產時傳播。根據抗病毒治療后HBV DNA對數值下降≥2 log10拷貝/ml作為病毒學應答和治療有效的標準。 

    6.統計學方法：用SPSS13.0軟件進行統計學分析。計量資料數據采用均數±標準差（ ，±s）表示，組間比較用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用x2檢驗或者Fisher’s精確概率法，以P<0.05為差異有統計學意義。 

    結果 

    1.基本資料：拉米夫定組共收集164例，對照組收集92例。164例拉米夫定治療組中119例于孕婦20~27+6周進行拉米夫定抗病毒治療，另45例于孕28~34周行拉米夫定抗病毒治療（僅1例32周后治療）；4例患者于孕前半年前有抗病毒治療史。與對照組在年齡、孕次、HBV DNA水平、ALT水平、肝功能異常率及既往抗病毒治療等情況的差異無統計學意義。 

    孕期拉米夫定抗病毒治療阻斷HBV母嬰傳播的療效：拉米夫定組164例嬰兒出生時HBV DNA均陰性，25例新生兒出生時HBsAg陽性，HBV母嬰傳播率未15.24%（25/164）；隨訪至7月齡時HBsAg均轉陰，母嬰HBV宮內傳播率為0。對照組92例嬰兒出生時有28例HBsAg陽性，其中9例HBV DNA陽性，HBV母嬰傳播率為30.43%（28/92）；7月齡時8例嬰兒HBsAg陽性，且HBV DNA亦陽性，宮內感染率為8.70%（8/92）。

    3.妊娠中晚期拉米夫定抗病毒治療對母體HBV DNA、HBeAg及肝功能的影響：拉米夫定組孕婦分娩前HBV DNA、ALT及HBeAg水平與肝功能異常率較對照組明顯降低（P<0.05），其中16例HBV DAN轉陰，僅4例分娩前HBV DNA對數值下降<2 log10拷貝/ml, 治療應答率為97.56%。拉米夫定組46例患者肝功能復常，肝功能復常率明顯高于對照組（P<0.05）。

    4.妊娠中晚期應用拉米夫定的母兒安全性觀察：拉米夫定組孕婦與妊娠期間服藥至分娩前，無一例患者因不能耐受而中止治療。孕婦在孕齡、產后出血率、剖宮產率、新生兒出生體質量、身長、新生兒窒息率、新生兒畸形率等方面與對照組比較，差異無統計學意義（P>0.05）；隨訪中拉米夫定組嬰兒無一例發生先天畸形。

    討論

    目前臨床上主要采用主、被動聯合免疫方法阻斷HBV的母嬰垂直傳播，但不能阻斷HBV的宮內傳播。免疫失敗與孕婦血清的HBV DNA水平相關。當孕婦血清中HBV DNA水平>1×108拷貝/ml時，即使采取免疫方法，宮內感染率仍高達43%，當HBV DNA水平<1×106拷貝/ml時，將減少30%的HBV母嬰傳播風險，而HBV DNA降至1×104拷貝/ml以下時，幾乎不發生宮內感染。因此采用高效安全的抑制HBV復制藥物，降低孕婦體內HBV DNA含量，可進一步減少HBV宮內感染率。本研究的患者經過拉米夫定抗病毒治療后，分娩前HBV DNA載量明顯降低，應答率打97.56%，最終無一例嬰兒發生宮內傳播，較對照組宮內傳播率（8.7%）明顯降低，提示拉米夫定可在降低母體病毒含量的同事減少胎兒HBV宮內感染的發生。孕期抗病毒治療可彌補單純性新生兒主、被動聯合免疫的不足，聯合治療可明顯降低HBV母嬰垂直傳播率。

    妊娠合并肝炎容易發生產后出血、胎兒低體質量、胎兒窘迫、早產、死胎、新生兒窒息等不良事件。在本研究中，孕婦分娩前肝功能復常率達90.02%，明顯高于對照組的55.88%，提示孕期拉米夫定抗病毒治療能明顯改善母體肝功能狀況，在降低HBV母嬰傳播風險的同時穩定母體的肝功能，可減少肝炎的活動，在一定程度上減少不良妊娠事件的發生及利于妊娠的維持。 

    初始，根據艾滋病拉米提放定的臨床應用，美國食品藥品管理局將拉米夫定定位妊娠C類藥物，隨著拉米夫定再妊娠期安全性數據的不斷增加，當前，針對慢性乙型肝炎的抗病毒治療，美國國立衛生研究院（NIH）將其升為妊娠B類藥物。Xu等報道一項隨機、雙盲、多中心的臨床研究結果顯示，妊娠第3周給予母體拉米夫定治療可以明顯降低新生兒HBV的感染率。也有在妊娠早期貨妊娠全程使用拉米夫定的有效性與安全性的報道，蘇關關等報道，38例女性患者在服用拉米夫定治療慢性乙型肝炎期間意外妊娠，在患者充分知情后，患者自己堅持繼續妊娠，同事繼續全程使用拉米夫定，所有孕婦在妊娠期間沒有肝炎活動；產后1年，新生兒的HBsAg陽性率為0,；沒有出現產婦的產科并發癥及新生兒缺陷。全世界已有大量孕婦服用拉米夫定抗人類免疫缺陷病毒，并證明其安全有效，國外抗逆轉錄酶藥物妊娠登記處顯示有3583例孕婦（其中1391例妊娠早期）使用藥物治療，其嬰兒出生缺陷率不高于疾病控制中心的群體監測數據。近年來，隨著拉米夫定于妊娠期安全性資料的不斷增多，目前臨床上對于高危HBV感染婦女應用拉米夫定者也在逐步增多。本研究中拉米夫定治療組孕婦在孕齡、產后出血率、剖宮產率、新生兒出生體質量、身長、新生兒窒息率、新生兒畸形率等方面與對照組唔明顯差異，且拉米夫定治療組嬰兒無一例發生先天畸形。由此可見，對于HBV高載量孕婦于妊娠中晚期應用拉米夫定抗病毒治療不僅能有效阻斷HBV母嬰傳播，而且近期安全性較高，與各文獻報道結果相似。HBV宮內感染是近年來HBV母嬰傳播的瓶頸，因此，妊娠中晚期應用拉米夫定抗病毒治療可能不失為一種安全有效的HBV母嬰垂直傳播的阻斷方法。 

    參考文獻：江紅秀，韓國榮，王翠敏，季瑩�！度焉锖笃诶�米夫定抗病毒治療HBV DNA高載量孕婦的母嬰結局分析》。《中華肝臟病雜志》。2012年12月第20卷12期

TAG：肝炎病毒 抗病毒藥 拉米夫定