雷易得-----國(guó)產(chǎn)恩替卡韋，快速治療乙肝，低耐藥率

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    ·國(guó)產(chǎn)恩替卡韋，快速治乙肝，低耐藥率； 
    ·與進(jìn)口博路定有良好生物等效性，價(jià)格便宜； 
    ·恩替卡韋，國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的慢性乙肝首選初治用藥； 
    ·恩替卡韋，國(guó)內(nèi)外一線專家、各國(guó)乙肝防治指南綱領(lǐng)性文件推薦使用藥品。 

    【藥品名稱】 
    通用名稱：恩替卡韋分散片 
    英文名稱：Entecavir Dispersible Tablets 
    漢語(yǔ)拼音：Entikawei FensanPian 

    【成份】 
    本品主要成份為恩替卡韋，化學(xué)名稱為2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮一水合物 
    分子式：C12H15N5O3·H2O 
    分子量：295.3 

    【性狀】 
    本品為白色或類白色片。 

    【適應(yīng)癥】 
    本品適用于病毒復(fù)制活躍，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。 

    【不良反應(yīng)】 
    對(duì)不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)基于4項(xiàng)全球的臨床試驗(yàn)：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)（AI463012，AI463023，AI463056）。在這7項(xiàng)研究中，共有2596位慢性乙肝患者入選。在與拉米夫定對(duì)照的研究中，恩替卡韋與拉米夫定的不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢查異常情況相似。 
    在國(guó)外進(jìn)行的研究中，本品最常見的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈、惡心。拉米夫定治療的患者普遍出現(xiàn)的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈。在這4項(xiàng)研究中，分別有1%的恩替卡韋治療的患者和4%拉米夫定治療的患者由于不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)異常而退出研究。 

    【孕婦及哺乳期婦女用藥】 
    恩替卡韋對(duì)妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當(dāng)對(duì)胎兒潛在的風(fēng)險(xiǎn)-利益作出充分的權(quán)衡后，方可使用本品。 
    目前尚無(wú)資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以防止新生兒感染HBV。 
    恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。 

    【兒童用藥】
    16歲以下兒童患者使用本品的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未建立。

　【老年用藥】
　由于沒有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對(duì)本品的反應(yīng)有何不同。其他的臨床試驗(yàn)報(bào)告也未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄，在腎功能損傷的患者中，可能發(fā)生毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)性更高。因?yàn)槔夏昊颊叨鄶?shù)腎功能有所下降，因此應(yīng)注意藥物劑量的選擇，并且監(jiān)測(cè)腎功能。

　【藥物相互作用】
　體內(nèi)和體外試驗(yàn)評(píng)價(jià)了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細(xì)胞色素P450（CYP450）酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。在濃度達(dá)到人體內(nèi)濃度約10000倍時(shí)，恩替卡韋不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在濃度達(dá)到人體內(nèi)濃度約340倍時(shí)，恩替卡韋不誘導(dǎo)人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同時(shí)服用通過抑制或誘導(dǎo)CYP450系統(tǒng)而代謝的藥物對(duì)恩替卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)沒有影響。而且，同時(shí)服用恩替卡韋對(duì)已知的CYP底物的藥代動(dòng)力學(xué)也沒有影響。
　研究恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋和替諾福韋的相互作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)均沒有改變。
　由于恩替卡韋主要通過腎臟清除，服用降低腎功能或競(jìng)爭(zhēng)性通過主動(dòng)腎小球分泌的藥物的同時(shí)，服用恩替卡韋可能增加這兩個(gè)藥物的血藥濃度。同時(shí)服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋不會(huì)引起明顯的藥物相互作用。同時(shí)服用恩替卡韋與其他通過腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究。患者在同時(shí)服用恩替卡韋與此類藥物時(shí)要密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的發(fā)生。

　【藥物過量】
　目前尚無(wú)使用本品過量的相關(guān)報(bào)道。在健康人群中單次給藥達(dá)40毫克或連續(xù)14天多次給藥20 mg/天后，未觀察到不良事件發(fā)生的增多。如果發(fā)生藥物過量，須監(jiān)測(cè)患者的毒性指標(biāo)，必要時(shí)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)支持療法。
　單次給藥1 mg恩替卡韋后，4個(gè)小時(shí)的血液透析可清除約13%的恩替卡韋。

　【臨床研究綜述】
　臨床研究中對(duì)初始接受恩替卡韋0.5 mg（核苷初治）或1 mg（拉米夫定失效）治療，并且在治療24周或之后，對(duì)于在治療中做了HBV-DNA PCR檢測(cè)的患者均進(jìn)行了耐藥監(jiān)測(cè)。
　核苷類藥物初治患者：核苷類藥物初治患者研究中，恩替卡韋長(zhǎng)達(dá)144周治療發(fā)現(xiàn)有rtT184、rt202和/或rtM250恩替卡韋耐藥位點(diǎn)置換基因檢測(cè)證據(jù)的患者比例<1%（見表5）。發(fā)現(xiàn)這些位點(diǎn)的置換僅在出現(xiàn)拉米夫定耐藥位點(diǎn)（rtM204V和rtL180M）的基礎(chǔ)上發(fā)生恩替卡韋耐藥。
　表5：核苷類藥物初治患者144周研究出現(xiàn)的基因型恩替卡韋耐藥
　1年 2年 3年治療和耐藥監(jiān)測(cè)的患者數(shù)b 663 278 149
　出現(xiàn)恩替卡韋基因型耐藥的患者數(shù)c 1（<1%） 1（<1%） 1（<1%）
　出現(xiàn)恩替卡韋基因型耐藥的累計(jì)發(fā)生率c 0.2% 0.5% 1.2%
　因恩替卡韋耐藥c導(dǎo)致的病毒學(xué)反彈d的患者數(shù) 1（<1%） 0 1（<1%）
　a 3年的結(jié)果反映149例患者中有147例在恩替卡韋延續(xù)治療研究中接受了恩替卡韋1.0mg治療，同時(shí)有130例接受了中位時(shí)間在20周的恩替卡韋和拉米夫定的聯(lián)合治療（隨后接受恩替卡韋長(zhǎng)期治療）。
　b 包括整個(gè)研究58周（1年）在第24周時(shí)或之后，整個(gè)研究58周至102周（2年）間，或整個(gè)研究102周至156周間，在治療中進(jìn)行了HBV-DNA PCR檢測(cè)的患者。
　c 患者同時(shí)有拉米夫定耐藥位點(diǎn)置換。
　d PCR檢測(cè)HBV-DNA自最低點(diǎn)上升≥1 log10，由連續(xù)檢測(cè)確認(rèn)或在時(shí)間窗結(jié)束時(shí)得到的檢測(cè)值。
　拉米夫定治療失效的患者：在拉米夫定治療失效后，用恩替卡韋治療并進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)的患者中，其基線病毒分離株中發(fā)現(xiàn)已有恩替卡韋耐藥位點(diǎn)置換的187例中有10例，占5%，顯示之前拉米夫定治療能夠選擇出這些耐藥位點(diǎn)并在恩替卡韋治療前以低水平狀態(tài)存在。整個(gè)研究144周，10例患者中有3例發(fā)生了病毒學(xué)反彈（較最低點(diǎn)上升≥1 log10）。整個(gè)144周拉米夫定治療失效的患者研究中，發(fā)生恩替卡韋耐藥的情況在表6中概括。
　表6：拉米夫定治療失效患者144周研究中出現(xiàn)的基因型恩替卡韋耐藥
　1年 2年 3年a
　治療和耐藥監(jiān)測(cè)的患者數(shù)b 187 146 80
　出現(xiàn)恩替卡韋基因型耐藥的患者數(shù)c 11（6%） 12（8%） 15（19%）
　出現(xiàn)恩替卡韋基因型耐藥的累計(jì)發(fā)生率c 6% 15% 35%
　因恩替卡韋耐藥c導(dǎo)致的病毒學(xué)反彈d的患者數(shù) 2（1%）e 14（10%）e 13（16%）e
　a 3年的結(jié)果反映80例患者中有48例接受了中位時(shí)間在13周的恩替卡韋和拉米夫定的聯(lián)合治療（隨后接受恩替卡韋長(zhǎng)期治療）。
　b 包括整個(gè)研究58周（1年）在第24周時(shí)或之后，整個(gè)研究58周至102周（2年）間，或整個(gè)研究102周至156周間治療中進(jìn)行了HBV-DNA的PCR檢測(cè)患者。
　c 患者同時(shí)有拉米夫定耐藥位點(diǎn)置換。
　d PCR檢測(cè)HBV-DNA自最低點(diǎn)上升≥1 log10，由連續(xù)檢測(cè)確認(rèn)或在時(shí)間窗結(jié)束時(shí)得到的檢測(cè)值。
　e 恩替卡韋耐藥發(fā)生在任一年度；病毒學(xué)反彈發(fā)生在表中特指年度。
　交叉耐藥
　在核苷類抗乙肝病毒藥物中已發(fā)現(xiàn)有交叉耐藥現(xiàn)象，在細(xì)胞試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)恩替卡韋對(duì)含有拉米夫定和替比夫定耐藥位點(diǎn)變異（rtM204 I / V±rtL180M）乙肝病毒的HBV DNA合成的抑制作用比野生株減弱8至30倍。rtM204 I / V±rtL180M、rtL80I/V或rtV173L位點(diǎn)的置換變異，與拉米夫定和替比夫定的耐藥有關(guān)，也導(dǎo)致對(duì)恩替卡韋的表型敏感性降低。細(xì)胞培養(yǎng)中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋對(duì)有rtN236T或rtA181V阿德福韋耐藥位點(diǎn)置換的重組乙肝病毒的敏感性分別降低0.3和1.1倍。還未在臨床研究中證實(shí)恩替卡韋治療有阿德福韋耐藥位點(diǎn)置換的HBV的療效。細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，從拉米夫定和恩替卡韋都失效的患者中分離出來(lái)的病毒株，對(duì)阿德福韋敏感，但對(duì)拉米夫定依然保持耐藥性。

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