胸腺五肽在慢性肝炎防治中的應用

 

　　解放軍302總醫院 王永怡教授

　　根據2000年西安會議修訂的《病毒性肝炎防治方案》確定診斷為慢性肝炎后，臨床上首先會選用α-干擾素制劑或核苷類藥物拉米夫定等。
　　目前對干擾素的作用機理已基本搞清，對各種制劑的用量、療效也基本摸清，治療適應癥明確，禁忌癥也清楚。臨床上遇到：1）血清膽紅素升高＞34.2μmol/L；2）或慢肝兼有自身免疫病者；3）有失代償肝硬化趨勢；4）肯定母嬰傳播的大三陽，而ALT不增高的攜帶狀態；5）甲亢、甲低、甲狀腺炎；6）精神分裂癥、抑郁癥者；7）妊娠期間；8）嚴重心、腎疾患及糖尿病合并存在者；9）肝腎移植后；10）血小板及白細胞減少者；11）體內HBV突變株超過20%以上時；12）產生抗干擾素抗體者，都無法使用。碰到上述情況，我們不敢使用干擾素，而稱謂：慢性肝炎使用α-干擾素的十二禁忌。
　　拉米夫定則在用藥一年后，當停藥隨訪時，已發現復發率在4個月時為10%，8個月時達35%，12個月時有63%復發，乙肝病毒一旦發生YMDD變異，就可使該藥的敏感性大大降低。而且有腎功損害的慢肝患者，不敢輕易使用。
　　為減少α-干擾素和拉米夫定的副反應，具有間接抗病毒的免疫調節藥，目前已引起臨床專業人員的關注。
　　這里主要介紹一下胸腺五肽近年在臨床治療慢性肝炎中的使用情況：

　　（一）胸腺五肽來源：
　　胸腺是細胞免疫的中樞器官，它能產生多種胸腺類激素，對胸腺分泌的激素混合物進行分析，發現主要有以下四種單一的多肽激素：
　　1．胸腺生成素Ⅱ(Thymopoietin Ⅱ)由49個氨基酸組成
　　2．α1胸腺素（Thymosinα1）由28個氨基酸組成
　　3．血清胸腺因子（STF）
　　4．胸腺體液因子（THF）等。
　　其中胸腺生成素Ⅱ對人體免疫功能的調節作用最為明顯。Goldstein等發現胸腺生成素Ⅱ促進和調節免疫活性的核心基因是一個“五肽”片段；它位于49個氨基酸序列的第32-36個肽的單鏈上。用內切酶將這段基因鏈分離出來后，與49個氨基酸組成的胸腺生成素Ⅱ具有相同的雙向免疫調節功能和同樣的胸腺生理功能。
　　這段核心基因由精-賴-天門冬-纈-酪氨酸五個氨基酸組成，縮寫其結構為H2N-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr-OH，分子式為C30H49N9O9，分子量：679.77
　　根據INN（國際非專利藥品）原則命名為：Thymopentin 5，簡稱TP-5，中文名譯為胸腺五肽。

　　（二）胸腺五肽與一般胸腺肽（素）的區別（見下表）
　　胸腺五肽與一般胸腺肽（素）制劑的區別

胸腺五肽	胸腺肽（素）制劑
1．化學工程固相方法合成（采用GMP標準）	從動物胸腺提取（從小豬、小牛胸腺中冷凍提取）
2．分子量小，不產生抗體，純度高，用藥前不需做皮試，無后顧之憂	分子量大；反復用可產生抗體，過敏，所以用藥前應做皮試，動物“蛋白”長期用會不會影響長遠免疫機制和出現變態反應病還不清楚
3．有明確的生物化學分子式	成分不穩定，內含不明確
4．符合世界衛生組織WHO標準	缺乏標準化，國外不承認
5．含量穩定，常溫下可放三年，保質	含量不穩定，缺乏質控標準
6．成份1mg/支，是市售胸腺肽的84-102倍	隨原料不同，廠家工藝不同，質量和含治療量，每批不一樣，已出現假貨，因此可信度下降
7．已進入國際市場，意大利、東南亞、香港、非洲地區	不允許進國際市場（國內有大小200多家生產）
8．每支1mg曾用3500mg/kg量作人體試驗，無毒無副作用，持續用1mg/支，一周三次，2年以上者有明顯體質增強	已發現致死病例，20mg/支，曾用160mg/次靜點

　　（三）生理病理活性：
　　1．對正常機體，TP-5誘導T細胞分化、增殖和成熟，通過對成熟T細胞內的cAMP水平的活化、升高，調節各T細胞亞群的數目和功能，實現對整個機體免疫系統的調節。
　　2．免疫失調機體，TP-5顯現向上或向下調節，使免疫系統趨向正常化。
　　　1）對切除胸腺鼠造成Ts細胞活性降低、產生DNP（脫氧核糖核蛋白）抗體缺損者，注射胸腺五肽后可使DNP抗體恢復。
　　　2）老年T細胞亞群比例失調者注射TP-5后，失調情況獲得調整。
　　　3）由腫瘤誘發的免疫抑制后，鼠脾細胞可促進腫瘤生長和轉移，用TP-5注射后，產生了免疫保護，阻止了腫瘤的生長和轉移。
　　　4）在燒傷、敗血癥、感染、營養不良造成的繼發性免疫失調動物中，不用TP-5組，發生了肺炎和胸膜炎而死亡；采用TP-5組2天者嗜中性粒細胞功能提高，4天后巨噬細胞功能也提高；TP-5可提高實驗動物生存時間和能力，存活動物尸解中未出現肺炎和腸炎并發癥。
　　　5）人體志愿者使用TP-5：a. 可增加T細胞的前體庫；b. 增加IL-2的產生和IL-2的受體表達水平；c. 預防老年人大手術后細胞免疫反應缺損；d. 使類風濕關節炎病人的免疫紊亂糾正，并誘導γ-干擾素產生；e. CD4+外周計數增加，CD4+/CD8+比率升高向正常轉化。

　　（四）Ⅰ-Ⅱ期臨床試驗中，發現：
　　1．TP-5使50例水痘、帶狀皰疹者疼痛減輕，發病期縮短，結痂時間加速，防止唇皰疹復發。
　　2．TP-5使多瘤性麻風病人的細胞免疫缺損獲得調整；使久治不愈的皮膚癬菌感染在第三周好轉直至康復；慢性陰道念珠菌病治愈；腎衰血透析者合并癥和繼發感染率下降；使免疫缺乏的血友病人感染減少；接受放療婦科腫瘤病人的免疫功能全面恢復；可對抗惡性腫瘤經放、化療造成的免疫損傷；使一例增殖性膿皮病治愈；還能延緩愛滋病的發展進程。
　　3．TP-5使大手術后的感染率較對照組明顯下降；Ⅱ型糖尿病減輕；更年期綜合征減輕甚至消失；紅斑狼瘡緩解。
　　4．TP-5使老年體衰免疫功能低下的細胞、體液免疫上升和調整；能增加血清中超氧化物歧化酶活性，起延緩衰老和增強體力的功效。
　　5．TP-5可使乙肝疫苗注射后無抗體反應的人群產生抗-HBs陽性。

　　（五）TP-5調節免疫的八條途徑：即藥理作用機理
　　1．誘導并促進T細胞的分化、增殖和成熟；
　　2．調節機體中T細胞亞群間的相互比例，使CD4+/CD8+趨于正常；對免疫亢進的超敏狀態和免疫功能低下進行雙向調節；
　　3．增強紅細胞介導免疫功能；
　　4．增強巨噬細胞的吞噬功能；
　　5．提高自然殺傷（NK）細胞的活力；
　　6．提高白介素2的產生水平和受體表達水平；
　　7．增強外周血單核細胞γ-干擾素的產生；
　　8．增強血清中超氧化物歧化酶活性。

　　（六）在慢性肝炎中的抗病毒作用及合并相關病癥的療效：
　　1．1999年302醫院試探性治療慢性乙型肝炎大三陽DNA陽性的30例住院病人
男性29例，女性1例，年齡19-53歲，病程半年-13年
　　用量：TP-5 1mg，肌注，每周三次，療程三個月
　　僅合并一般保肝藥，不同時用其它抗病毒藥，三個月總量40mg，病人用藥前后比較：

HBV-DNA	轉陰	16例	陰轉率53.3%
eAg	轉陰	11例	陰轉率36.7%
HBsAg	轉陰	1例	陰轉率3.3%
eAb	轉陰率	5例	陰轉率16.7

　　2．2000年來，正在摸索乙肝病人治療中使用TP-5的量、效關系
　　DNA(+)大三陽4例病人（3男1女）采用每天1針，1mg，三個月90mg肌注，ALT增加120μ以上的DNA轉陰率 3例/4=75%、eAg轉陰率 3 例/4=75%。有可能，增加劑量可提高抗病毒療效。
　　3．3例病人使用拉米夫定半年，DNA轉陰，但大三陽依舊未變，加用TP-5二個月（前15天每天一針1mg），第16天開始隔天1針，60天后2/3（2例病人出現e抗原轉陰）提示，TP-5有可能增加拉米夫定“eAg”的陰轉率。
　　4．TP-5+α干擾素、TP-5+拉米夫定聯合治療抗病毒的情況，正在臨床觀察階段
總的認為：
　　　1）TP-5抗病毒治療的療程至少要堅持半年或半年以上；
　　　2）根據量、效關系可考慮每天肌注1次，每次1mg；
　　　3）擬觀察DNA轉陰，eAg轉換eAb后繼續用TP-5，是否可增加HBsAg陰轉的完全應答率；
　　　4）應進行遠期隨訪的前瞻性研究；
　　　5）應設計TP-5單獨或聯合使用治療丙肝的療效觀察；
　　　6）TP-5穴位注射或腹股溝淋巴結注射可否減少用藥量或提高療效。
　　5．慢性乙型、丙型肝炎合并膽道感染，原發性腹膜炎、腸炎、敗血癥及肝性腦病時采用TP-5治療均有一定；特別在肝炎后肝硬化合并腹水的病人中，預防或治療原發性腹膜炎可與抗生素（頭孢三嗪）媲美。
　　鄭州中醫院和職工醫院對9例肝炎后肝硬化失代償合并腹痛、腹壁壓痛、發熱、中性粒細胞偏高、腹水混濁為滲出液培養有細菌生長，但肝腎功能改變不明顯，無休克表現的病人注射TP-5 1mg/日，一周后隔日一次，共三周，與同期7例相仿的病人采用羅氏芬1.0g/日與注射用水10ml稀釋后靜推21天內比較兩組病人的理化檢查和復發情況，結果是采用胸腺五肽組的顯效率8/9=88.9%，無復發耐藥；羅氏芬組5/7=71.4%，有2例復發細菌耐藥。有人在原發性腹膜炎病人中采用胸腺五肽與抗生素結合取得協同。
　　6．對丙肝病人一例深部真菌感染采用TP-5+抗真菌藥同用，可起協同作用
　　一例男性36歲患者，90年因工傷截肢，殘肢反復感染進行過5次手術而輸血感染丙型肝炎，又因長期使用抗生素而發熱吐瀉嚴重脫水，電解質紊亂20天入院，入院后血培養2次為表皮葡萄球菌，用頭孢噻肟鈉、環丙沙星、萬古霉素治療無效；持續高熱、腹瀉使黃疸加深，Bil高達580μmol/L，PA下降至26%，出現腹水、腹膜炎，第三次血培養為異常漢遜酵母菌，后6次培養出漢遜酵母菌。遂考慮為：慢性丙型肝炎重型合并全身播散性深部真菌病（異常漢遜酵母菌）。（該菌在1925年發現，存在于人類咽部消化道，可經污染的水果、蔬菜、土壤感染人類。是一種條件致病真菌）。該病人是首例慢肝合并深部異常沒遜酵母菌病。經氟康唑400mg/d gv，無明顯，后改用二性霉素B加用胸腺五肽。二周后血培養陰轉。二性霉素B起始量2mg，維持量8mg/d，總劑量568mg；胸腺五肽1mg每日一次肌注，使腹瀉停止，體溫下降，腹水消退，后乙肝功能基本復常出院。
　　7．對伴有更年期綜合征的慢性肝炎患者，用TP-5可顯著激動、多汗、神疲、酸懶、失眠、心悸、頭暈眼花等癥狀，有利于慢性肝炎康復。
　　8．對老年性免疫功能低下的慢性肝炎患者，TP-5治療不僅能增強老人的免疫力，還能保肝協同抗病毒，增強老人免疫功能后促進肝病早康。
　　9．我們采用TP-5加復方鱉甲軟肝片治療3例慢性肝炎小三陽DNA（+），肝炎后肝硬化，代償階段的病人，三個月后，肝纖維化四項合成指標，HA、LN、ⅣC、hpcⅢ均有明顯，需進一步觀察。
　　10．對慢性肝炎肝硬化病人使用胸腺五肽是否可降低并推遲原發性肝癌的發生率，宜進一步設計課題觀察研究。

　　（七）胸腺五肽治療，無不良反應，！在慢性肝炎治療中是理想的免疫調節劑。至于半衰期短約為30秒，注射后在蛋白酶、氨肽酶降解時，它是如何作用于靶細胞，如何通過胞內第二信使（cAMP）引起一系列級聯反應，使體內效應維持數天至數周，還有待深入探討。

　　（八）胸腺五肽在慢性肝炎治療中的使用范圍
　　1．慢性肝炎本身就存在免疫失調，因此在任何時期任何型別，均可使用。在重癥慢肝中有時有起死回生作用。
　　2．對慢性乙型、丙型肝炎可單獨或聯合干擾素、賀普丁及其它抗病毒藥一起使用。
　　3．對乙肝、小三陽、ALT增高、DNA（+），干擾素無效者可用該藥。
　　4．對慢性肝炎肝硬化失代償，有腹水、黃疸情況下，在醫生指導下可使用。
　　5．有自身免疫的肝炎病人，可予對抗自身免疫。
　　6．有心、腎、肺、內分泌失調，嚴重并發癥、嚴重感染的肝炎病人均可以使用。
　　7．乙肝、丙肝攜帶者兼有惡性腫瘤放、化療前后，外科大手術前后，兼有性傳播病（艾滋病、生殖器皰疹、尖銳濕疣）、糖尿病和老年性慢肝均有療效。
　　8．慢肝代償肝硬變、脾厚6.0、門V1.4、血小板3萬，DNA（0）,有食道V下端曲張的40歲女同志外科要求切脾，后采用用胸腺五肽+軟肝片+茜草雙脂，隔天1針，半年后脾厚縮小到4.2、血小板上升到8萬，目前正在繼續治療中。
　　說明胸腺五肽加中醫中藥對癥治療具有廣闊前途。