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扶正化瘀膠囊專題 >> 臨床研究>>扶正化瘀膠囊抗肝纖維化的臨床療效和作用機制
臨床研究>>扶正化瘀膠囊抗肝纖維化的臨床療效和作用機制
- 來源： 百濟新特藥房網(wǎng) 發(fā)布時間：2007-12-28 19:00:00
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肝纖維化、肝硬化推薦用藥——扶正化瘀膠囊
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趙長青1,2, 吳藝青1, 徐列明1,2
（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所， 上海； 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)曙光醫(yī)院肝硬化科， 上海）
【摘要】 正虛血瘀是肝纖維化的基本病機，扶正化瘀膠囊是針對此基本病機制成的抗肝纖維化藥物。十多年來的臨床和實驗研究發(fā)現(xiàn)，該藥可通過保護(hù)肝細(xì)胞、減輕肝損傷、抑制肝纖維化的形成等多種作用機制，來發(fā)揮其在抗肝纖維化、逆轉(zhuǎn)肝纖維化、改善肝功能等方面的臨床療效。扶正化瘀膠囊是一個作用機制明確，值得臨床大力推廣的安全有效的抗肝纖維化藥物。
【關(guān)鍵詞】 扶正化瘀膠囊； 肝纖維化； 臨床研究； 作用機制
扶正化瘀膠囊（舊名肝平膠囊、扶正化瘀方、319方，上海中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所研制），由6味中藥組成。方中丹參活血祛瘀為君藥；冬蟲夏草補虛損、益精氣，桃仁助丹參活血化瘀，共為臣藥；松花粉益氣潤燥，絞股藍(lán)清熱解毒，同為佐藥；五味子味酸為引經(jīng)使藥。該藥針對肝纖維化正虛血瘀的基本病機而研制，臨床療效顯著，作用機制明確，是國家“八五”科技攻關(guān)的成果，受國家發(fā)明專利的保護(hù)，已經(jīng)獲得國家中藥Ⅲ類新藥證書。“扶正化瘀法在抗肝纖維化治療中的應(yīng)用及相關(guān)基礎(chǔ)研究”榮獲2003年國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎二等獎。在10多年的研制過程中，研究者和使用者已發(fā)表有關(guān)該藥科研成果的學(xué)術(shù)論文數(shù)十篇，本文從臨床療效和作用機制兩方面進(jìn)行綜述。
1扶正化瘀膠囊抗肝纖維化的臨床療效
1.1有效改善肝功能
劉平等［1］采用多中心、隨機、雙盲、平行對照方法治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者24周（扶正化瘀膠囊試驗組110例，和絡(luò)舒肝膠囊對照組106例）。結(jié)果顯示：兩組治療后血清白蛋白（albumin, Alb）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase, ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase, AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyltransferase, GGT）、堿性磷酸酶（alkali phosphatase, ALP）均顯著改善。試驗組對GGT、Alb、球蛋白、ALT、總膽紅素（total bilirubin, TBIL）及直接膽紅素（direct bilirubin, DBIL）的復(fù)常作用均顯著優(yōu)于對照組。溫偉波等［2］采用隨機、雙盲對照法治療慢性乙型肝炎患者24周（扶正化瘀膠囊治療組30例，和絡(luò)疏肝膠囊對照組10例）。結(jié)果治療組治療后臨床癥狀明顯改善，ALT復(fù)常率顯著優(yōu)于對照組。呂萍等［3］采用雙盲對照法治療慢性乙型肝炎3個月（扶正化瘀膠囊治療組36例，大黃蟲丸對照組15例）。與對照組相比，治療組ALT復(fù)常率、Alb含量和A/G比值均增高。王暉等［4］以隨機對照方法治療慢性乙型肝炎患者6個月（扶正化瘀膠囊治療組28例，安慰劑對照組15例）。結(jié)果顯示：治療組ALT復(fù)常率較對照組提高。丁曙光等［5］以平行對照法治療慢性乙型肝炎患者6個月（扶正化瘀膠囊治療組27例，一般藥物對照組28例）。結(jié)果顯示：治療組治療后Alb含量顯著增高，ALT明顯降低，而對照組ALT無顯著變化。這些研究都表明扶正化瘀膠囊可明顯地改善慢性乙型肝炎患者肝功能，抗肝損傷，且療效優(yōu)于和絡(luò)舒肝膠囊及大黃蟲丸。
1.2改善血清肝纖維化指標(biāo)
劉平等［1］進(jìn)行的臨床研究顯示，扶正化瘀膠囊試驗組治療后血清中透明質(zhì)酸（hyaluronic acid, HA）、Ⅳ型膠原（collagen type Ⅳ， Ⅳ–C）、Ⅲ型前膠原（precollagen typeⅢ， P-Ⅲ-P）與層黏蛋白（laminin, LM）含量較治療前均顯著下降，前三項指標(biāo)下降幅度均顯著大于和絡(luò)舒肝膠囊對照組。治療后試驗組顯效率較和絡(luò)舒肝膠囊對照組明顯上升（72.7％，27.4％， P＜0.01）。劉平等［6］另一以大黃蟲丸為對照藥進(jìn)行的研究，也顯示扶正化瘀方能降低患者顯著增高的血清單胺氧化酶B（monoamine oxidase-B, MAO-B）活性、P-Ⅲ-P、Ⅳ-C、HA及LM的含量，改善程度均較對照組為著。溫偉波等［2］、王暉等［4］、丁曙光等［5］、呂萍等［7］、劉成等［8］、佘為民等［9］各家進(jìn)行的臨床研究也得出類似的結(jié)果。這些研究充分說明扶正化瘀膠囊不但能有效地促進(jìn)慢性乙型肝炎患者的肝功能恢復(fù)，而且能顯著改善增高的纖維化血清學(xué)指標(biāo)，且療效優(yōu)于和絡(luò)舒肝膠囊和大黃蟲丸。提示該藥對阻止慢性乙型肝炎肝纖維化的進(jìn)展，抑制或延緩肝硬化的形成具有重要的應(yīng)用價值。
1.3有效改善肝臟病理變化
劉平等［1］對93例慢性乙型肝炎肝纖維化患者治療前后肝活檢組織學(xué)的研究表明，扶正化瘀膠囊試驗組（50例）能較好地改善肝組織炎癥活動度，試驗組治療前后肝組織炎癥活動度分級均值顯著下降（2.4，1.9，P＜0.001），而對照組（43例，和絡(luò)舒肝膠囊治療）治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（2.14，2.21，P＞0.05），治療后兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。按肝組織炎癥積分標(biāo)準(zhǔn)觀察得到類似的結(jié)果。此外試驗組纖維化分期均值較治療前下降（2.33，1.80，P＜0.01），而對照組與治療前比較無改善。試驗組活檢肝組織有效率與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（52％，23.3％，P＜0.01）。徐列明等［10］也從病理形態(tài)學(xué)方面觀察了扶正化瘀方治療慢性乙型肝炎的療效。12例患者治療前后作了腹腔鏡檢查、直視下肝活檢或經(jīng)皮肝穿刺。發(fā)現(xiàn)治療3個月后，肝圓韌帶、大網(wǎng)膜和腸系膜的血管增生和靜脈曲張好轉(zhuǎn)、肝表面纖維束減少，炎性黏連消失。肝細(xì)胞變性壞死有所減輕，7例肝纖維化程度減輕。治療后肝竇周圍Ⅰ型膠原和LM減少或不再增加，Ⅳ型膠原增多或不再減少，Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原在匯管區(qū)和纖維間隔的表達(dá)減少或轉(zhuǎn)陰，LM也有所減少。丁曙光等［5］作的病理研究也顯示相同的結(jié)果，治療后扶正化瘀膠囊治療組肝臟纖維化程度、肝臟炎癥活動度有改善，而一般藥物對照組治療后，呈現(xiàn)惡化趨勢。以上結(jié)果都提示扶正化瘀膠囊可有效減輕慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度。
1.4調(diào)節(jié)免疫功能肝炎后肝硬化的免疫功能紊亂
主要表現(xiàn)為CD3+、CD4+數(shù)目的減少及CD4+/CD8+比值的下降；補體水平降低與高免疫球蛋白血癥。朱劍亮、劉成等［1,12］以隨機、對照方法觀察肝炎后肝硬化男性患者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)扶正化瘀膠囊治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值上升，NK細(xì)胞活性升高，IgG含量降低，補體C3含量提高。提示該方能提高細(xì)胞免疫功能，一定程度上控制亢進(jìn)的體液免疫，提高補體水平，調(diào)整機體異常的免疫機能，對延緩病情的進(jìn)展有一定的意義。
1.5對氨基酸平衡代謝的影響
血漿支鏈氨基酸/芳香族氨基酸（branched chain amino acid，BCAA/ aromatic amino acid, AAA）比值可較全面地反映肝實質(zhì)功能和（或）肝細(xì)胞壞死程度，并可判斷療效與預(yù)后。肝硬化患者該比值常低下。扶正化瘀膠囊能提高肝硬化患者的血漿BCAA/AAA比值，而對照組治療后反而下降，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）［12］。黃運坤等［13］的研究也證實該藥對慢性肝病患者氨基酸失衡有糾正作用，預(yù)示該藥在預(yù)防肝性腦病發(fā)生方面也有一定的臨床應(yīng)用價值。
1.6對內(nèi)分泌激素的調(diào)節(jié)
胡義揚等［14］以隨機對照法觀察扶正化瘀方對肝炎后肝硬化男性患者內(nèi)分泌激素的影響，其內(nèi)分泌激素包括三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine, T3）、反三碘甲狀腺原氨酸（reverse triiodothyronine, rT3）、T3/rT3、雌二醇（estradiol, E2）、睪酮（testosterone, T）、E2/T及尿17-羥皮質(zhì)類固醇（17-hydroxycorticosteroid, 17-OHCS）、17-酮類固醇（17-ketosteroid, 17-KS）。結(jié)果顯示：患者除E2、17-OHCS無明顯變化外，其rT3、E2/T水平升高，T3、T3/rT3、T、尿17-KS下降，經(jīng)治療后，患者T3/rT3、T、尿17-KS有所回升，rT3、E2/T有所下降，與對照組或與治前自身比較有不同程度的差異。提示該方對肝硬化患者部分激素紊亂有調(diào)節(jié)作用，也從另一側(cè)面提示該藥物在肝硬化臨床治療中的意義。
1.7降低門脈壓力
佘為民等［9］治療慢性乙型肝炎患者（扶正化瘀膠囊治療組11例，一般保肝藥物對照組10例）6個月，治療前后行99mTc-甲氧異腈直腸-門靜脈顯像觀察H/L比值。治療組治療前H/L比值為0.62±0.24，經(jīng)扶正化瘀膠囊治療6個月后為0.35±0.17（P＜0.01），而對照組治療后下降不明顯（0.68±0.26，0.62±0.19，P＞0.05）。扶正化瘀膠囊治療后患者門脈壓力明顯下降，減少了肝硬化并發(fā)癥上消化道出血的機會。綜上所述，扶正化瘀膠囊保肝抗肝纖維化作用明確，得到肝臟病理學(xué)證據(jù)的支持，臨床觀察符合循證醫(yī)學(xué)的理念。各項臨床研究顯示，治療前后各項安全性指標(biāo)無明顯異常，患者無明顯不良反應(yīng)。表明扶正化瘀膠囊是臨床治療慢性乙型肝炎肝纖維化安全、有效的藥物［1，4，5，15］。
2 扶正化瘀膠囊抗肝纖維化的作用機制
肝纖維化的形成是一個漸進(jìn)的動態(tài)過程。大量研究表明肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell, HSC）的激活是肝纖維化發(fā)生、發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。各種原因?qū)е录毙曰蚵愿螕p傷時，肝細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等可通過合成分泌一些細(xì)胞因子，激活HSC，使之增殖并轉(zhuǎn)化成為肌成纖維細(xì)胞（myofibroblaster，MFB）。后者能合成大量膠原、蛋白多糖、糖蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM），生成大量膠原纖維，沉積于Disse間隙并向小葉內(nèi)生長，形成纖維間隔，導(dǎo)致肝纖維化。此外，HSC還能分泌多種基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP），能分解多種基膜蛋白，導(dǎo)致肝竇結(jié)構(gòu)的破壞，形成肝竇毛細(xì)血管化，進(jìn)一步損傷肝細(xì)胞功能。同時MFB還產(chǎn)生金屬蛋白酶組織抑制物（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP），能抑制MMP降解ECM的活性，致使HSC合成分泌ECM的速度超過降解的速度而導(dǎo)致ECM過度沉積，形成肝纖維化。 MFB自身也能分泌一些細(xì)胞因子，通過自分泌途徑進(jìn)一步激活活化的HSC。可見肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展是一個多環(huán)節(jié)的過程。實驗表明，扶正化瘀膠囊在多個環(huán)節(jié)上抑制了肝纖維化的進(jìn)展，從而發(fā)揮抗肝纖維化的作用。
2.1保護(hù)肝細(xì)胞，減輕肝損傷肝細(xì)胞的損傷、壞死是肝纖維化的啟動因素，因而阻止肝損傷是防治肝纖維化的重要策略之一。扶正化瘀膠囊對肝細(xì)胞的保護(hù)作用表現(xiàn)在以下幾方面。
2.1.1保護(hù)肝細(xì)胞用給正常大鼠灌扶正化瘀方后分離的藥物血清作用于體外培養(yǎng)的肝細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)藥物血清能顯著促進(jìn)正常及四氯化碳（carbon tetrachloride，CCl4）熏蒸所致的損傷肝細(xì)胞的增殖，有效地抑制損傷肝細(xì)胞培養(yǎng)上清液中ALT、AST活性［16］；體內(nèi)實驗顯示，扶正化瘀方能夠有效地促進(jìn)二甲基亞硝胺（dimethyl nitrosamine，DMN）肝纖維化模型大鼠肝細(xì)胞的修復(fù)，抑制肝細(xì)胞的凋亡［17］，體現(xiàn)出良好的保護(hù)肝細(xì)胞的作用。季光等［18］從CCl4肝纖維化模型大鼠中分離出“纖維肝細(xì)胞”，發(fā)現(xiàn)與正常肝細(xì)胞相比這種肝細(xì)胞的增殖、分泌白蛋白的能力顯著低下，而膠原生成率則明顯上升；同樣的血清藥理學(xué)方法顯示含扶正化瘀方的藥物血清既能抑制這種纖維肝細(xì)胞的增殖，同時又促進(jìn)其Alb的分泌，表現(xiàn)出中藥復(fù)方對機體雙相調(diào)節(jié)的優(yōu)越性。
2.1.2抗脂質(zhì)過氧化氧自由基觸發(fā)的脂質(zhì)過氧化是造成肝細(xì)胞損傷的重要機制，脂質(zhì)過氧化物亦是直接刺激膠原基因轉(zhuǎn)錄的重要因素［19］；因而抗脂質(zhì)過氧化是保護(hù)肝細(xì)胞、抗肝纖維化的重要途徑。采用皮下注射CCl4造成急性肝損傷大鼠模型，造模前后給予灌胃給藥，觀察注射CCl4后24、48、72 h血清AST、ALT活性，肝組織超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性及丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量［20］，發(fā)現(xiàn)扶正化瘀方可降低急性肝損傷時模型大鼠血清AST、ALT活性，同時提高肝組織SOD活性、降低肝MDA含量，具有顯著的抗脂質(zhì)過氧化作用。采用CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化模型，分為模型組、秋水仙堿組及扶正化瘀組，結(jié)果和秋水仙堿組相似，扶正化瘀組血清AST活性及肝組織羥脯氨酸含量均較模型組降低，而血清Alb含量增高；肝臟脂肪變性和纖維增生程度亦顯著減輕。不同的是，扶正化瘀組的肝組織SOD活性維持正常水平，MDA含量顯著低于模型組；而秋水仙堿組抗脂質(zhì)過氧化的作用則不明顯［21］。
2.2 抑制肝纖維化的形成扶正化瘀方抗肝纖維化的作用還通過抑制肝纖維化形成過程中各個環(huán)節(jié)實現(xiàn)。
2.2.1對活化HSC的抑制作用（1）抑制HSC增殖。劉平等［22］以DMN誘發(fā)的大鼠肝纖維化為模型，灌胃給予扶正化瘀方一周后分離用藥組及模型組的HSC，發(fā)現(xiàn)與正常HSC相比，纖維肝HSC局灶性增生明顯，生長、伸展迅速；用藥組分離的HSC增殖率明顯低于模型組。采用體外傳代活化的大鼠HSC為模型，用血清藥理學(xué)方法觀察該方藥物血清的生物學(xué)效應(yīng)［23］，結(jié)果表明扶正化瘀方含藥血清能明顯抑制HSC增殖，其作用與體內(nèi)給藥劑量、藥物血清濃度有一定關(guān)系。對血小板源性生長因子B （platelet-derived growth factor-B, PDGF-B）促HSC增殖的效應(yīng)，藥物血清也表現(xiàn)出顯著的抑制作用［24］。（2）促進(jìn)活化HSC凋亡。大量實驗研究發(fā)現(xiàn)，大鼠肝纖維化有自愈傾向，而這種自愈傾向與HSC凋亡密切相關(guān)。實驗顯示DMN肝纖維化大鼠肝臟內(nèi)有大量活化HSC的同時亦存在活化HSC凋亡，而經(jīng)過扶正化瘀方治療的模型大鼠活化HSC的凋亡明顯增加［25］，提示除了抑制HSC活化外，促進(jìn)活化HSC的凋亡可能是扶正化瘀方抗肝纖維化另一有效機制。
2.2.2對細(xì)胞因子的影響轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor-β1, TGF-β1）是肝纖維化過程中刺激纖維增生最主要的細(xì)胞因子，用扶正化瘀方藥物血清溫育培養(yǎng)從正常大鼠分離的HSC，可明顯抑制細(xì)胞TGF-β1蛋白及其基因的表達(dá)［26］。采用50%CCl4橄欖油溶液灌胃造成急性肝損傷大鼠模型，分離肝Kupffer細(xì)胞，用扶正化瘀方藥物血清培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)藥物血清對損傷肝Kupffer細(xì)胞線粒體呼吸功能有明顯的抑制作用，對Kupffer細(xì)胞分泌的腫瘤生長因子β1（tumor growth factor-β1, TGF-β1）、PDGF的活性均有明顯的抑制作用，對血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）的分泌亦有抑制趨勢，反映藥物可能通過抑制旁分泌途徑來抑制HSC的活化［27,28］。另外，用含扶正化瘀方藥物血清的M199培養(yǎng)液溫育傳代大鼠HSC 48 h，然后換無血清培養(yǎng)液繼續(xù)培養(yǎng)24 h，繼而收集上清液即為319-條件培養(yǎng)液。用M199將條件培養(yǎng)液稀釋成不同濃度溫育原代培養(yǎng)大鼠HSC，與對照的條件培養(yǎng)液相比，319-條件培養(yǎng)液可明顯減少細(xì)胞VEGF分泌量，與此同時HSC的增殖與Ⅰ型膠原的分泌亦受到明顯抑制，提示藥物可能通過抑制HSC自分泌激活途徑來抑制其活化［29］。
2.2.3對膠原代謝的影響膠原是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，對維持肝臟正常的結(jié)構(gòu)和生理功能起著重要的作用，但過度合成與沉積則是肝纖維化的主要病理過程。扶正化瘀方對肝臟內(nèi)膠原的合成及分解均有不同程度的影響。
2.2.3.1抑制膠原合成與分泌HSC是肝臟合成與分泌膠原的主要細(xì)胞，肝細(xì)胞受損傷時，在細(xì)胞因子的刺激下，HSC被激活，逐漸向MFB轉(zhuǎn)化，同時大量合成并分泌包括膠原在內(nèi)的ECM。肝細(xì)胞同樣具有合成膠原的作用，但正常肝細(xì)胞膠原合成量很低，在肝纖維化時則明顯增加［30］。成纖維細(xì)胞是普遍存在的細(xì)胞，雖然分類很多，并有不同的表型，但都有著合成膠原和導(dǎo)致結(jié)締組織收縮的功能，由于其能大量合成膠原故在纖維化的研究中也倍受矚目。動物實驗顯示扶正化瘀方對這三種細(xì)胞膠原生成率均有不同程度的抑制作用［31］。劉成海等［32］觀察了扶正化瘀方藥物血清對體外培養(yǎng)的正常大鼠HSC的影響，觀察到HSC胞內(nèi)、外的膠原生成均受到抑制，在一定范圍內(nèi)呈濃度依賴性，且以細(xì)胞內(nèi)抑制作用為甚。肝纖維化模型大鼠體內(nèi)給藥一周后，分離的HSC膠原生成率也明顯減少，抑制程度也是細(xì)胞內(nèi)高于細(xì)胞外，表明該方對HSC的膠原合成和分泌均有抑制作用。細(xì)胞免疫組化染色顯示：用藥后Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原表達(dá)均減少，尤以Ⅰ型為甚，進(jìn)一步表明該方對HSC活化及膠原生成的抑制作用。用血清藥理學(xué)方法觀察扶正化瘀方對原代培養(yǎng)正常肝細(xì)胞及CCl4體外損傷肝細(xì)胞膠原生成率的影響，并以秋水仙堿作對照，結(jié)果表明：對正常肝細(xì)胞，含藥血清能明顯降低細(xì)胞外膠原生成率，對細(xì)胞內(nèi)膠原含量無明顯影響；對細(xì)胞內(nèi)、外膠原生成率明顯增高的CCl4體外損傷的肝細(xì)胞，含藥血清對細(xì)胞內(nèi)膠原生成的抑制率為15.58%，對細(xì)胞外膠原生成抑制率則達(dá)到45.88%，較之秋水仙堿僅抑制前膠原向細(xì)胞外分泌的作用（該組細(xì)胞外膠原雖處于較低水平，細(xì)胞內(nèi)膠原生成率則顯著升高），一定程度上顯示出中藥復(fù)方治療的優(yōu)越性［33］。另一實驗發(fā)現(xiàn)： 扶正化瘀方藥物血清能顯著抑制3T3成纖維細(xì)胞的增殖及細(xì)胞內(nèi)、外膠原生成率和細(xì)胞膠原表達(dá)；顯著降低細(xì)胞Ⅰ型膠原mRNA 的表達(dá)量［34］。同樣的體外實驗方法，觀察該方對大鼠皮膚成纖維細(xì)胞的作用，結(jié)果顯示藥物血清能顯著抑制大鼠皮膚成纖維細(xì)胞的增殖，對其細(xì)胞內(nèi)、外的膠原生成亦有抑制的趨勢［35］。
2.2.3.2促進(jìn)膠原降解肝纖維化基質(zhì)降解主要是間質(zhì)膠原酶（人體中的MMP-l和鼠中的MMP-13）作用的結(jié)果；而明膠酶（包括MMP-2、MMP-9）活性增強可降解Ⅳ型膠原，導(dǎo)致肝竇毛細(xì)血管化，加重肝纖維化。TIMP是一類多功能的蛋白質(zhì)，主要由HSC合成分泌，在組織中的主要作用是通過與MMP以1∶1的比例結(jié)合形成共價化合物而抑制MMP的活性。目前已發(fā)現(xiàn)的TIMP有4種，其中TIMP-l和TIMP-2能抑制所有已發(fā)現(xiàn)的MMP的活性，在ECM的生成和降解平衡中起重要作用。實驗顯示扶正化瘀方能顯著提高CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠肝組織內(nèi)間質(zhì)型膠原酶活性［36］；對DMN肝纖維化模型大鼠，扶正化瘀方治療后能顯著降低其異常增高的MMP-2、MMP-9及TIMP-2蛋白表達(dá)［25］。提示促進(jìn)肝內(nèi)纖維的降解可能是扶正化瘀方抗肝纖維化可能的機制之一。
3 結(jié) 語
十多年來，研究者們從臨床和實驗兩方面對扶正化瘀方進(jìn)行了深入的研究。該藥通過對慢性乙型肝炎肝纖維化和肝硬化患者的臨床驗證，表明其具有良好的抗肝纖維化、逆轉(zhuǎn)肝纖維化、改善肝功能、調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)氨基酸代謝、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌代謝及降低門脈壓力的作用，是一個值得在臨床大力推廣的安全有效的抗肝纖維化藥物。通過采用不同的肝纖維化動物模型，以及體內(nèi)、體外不同的實驗方法，從肝纖維化形成與發(fā)展的各個主要環(huán)節(jié)著手，探討了該方的作用點及抗肝纖維化機制。一系列的研究都揭示：該方是通過保護(hù)肝細(xì)胞、抗脂質(zhì)過氧化、抑制HSC活化增殖、促進(jìn)活化HSC凋亡、抑制細(xì)胞因子、抑制膠原合成與分泌及促進(jìn)膠原降解等多環(huán)節(jié)、多靶點來發(fā)揮其治療肝纖維化的作用。雖然扶正化瘀膠囊已經(jīng)上市，但是對它的研究不應(yīng)停止。日本幾十年對小柴胡湯不懈的研究取得的大量成果，應(yīng)當(dāng)對我們中藥的研究有啟示。我們可對已經(jīng)扶正化瘀膠囊治療的慢性乙型肝炎肝纖維化的患者進(jìn)行長期隨訪，以判斷其遠(yuǎn)期療效及可能存在的不良反應(yīng)；此前已經(jīng)進(jìn)行的多中心的臨床試驗，對象都是慢性乙型肝炎肝纖維化患者，而對其他肝炎（如酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、丙型肝炎）及肝硬化患者，是否也有療效有待驗證；對已進(jìn)入失代償期的肝硬化患者，在出現(xiàn)了肝性腦病、原發(fā)性腹膜炎、胸腹水、門脈高壓、脾功能亢進(jìn)、食管胃底靜脈曲張破裂出血等情況下，該藥是否仍有應(yīng)用價值值得臨床進(jìn)一步觀察探討。此外，扶正化瘀膠囊的療程應(yīng)當(dāng)多長，服用劑量是否可根據(jù)療效有所改變，這些問題也需要有明確答案。我們期望今后有更多的相關(guān)研究成果面世。
【參考文獻(xiàn)】（略）
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趙長青1,2, 吳藝青1, 徐列明1,2
（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所， 上海； 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)曙光醫(yī)院肝硬化科， 上海）
【摘要】 正虛血瘀是肝纖維化的基本病機，扶正化瘀膠囊是針對此基本病機制成的抗肝纖維化藥物。十多年來的臨床和實驗研究發(fā)現(xiàn)，該藥可通過保護(hù)肝細(xì)胞、減輕肝損傷、抑制肝纖維化的形成等多種作用機制，來發(fā)揮其在抗肝纖維化、逆轉(zhuǎn)肝纖維化、改善肝功能等方面的臨床療效。扶正化瘀膠囊是一個作用機制明確，值得臨床大力推廣的安全有效的抗肝纖維化藥物。
【關(guān)鍵詞】 扶正化瘀膠囊； 肝纖維化； 臨床研究； 作用機制
扶正化瘀膠囊（舊名肝平膠囊、扶正化瘀方、319方，上海中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所研制），由6味中藥組成。方中丹參活血祛瘀為君藥；冬蟲夏草補虛損、益精氣，桃仁助丹參活血化瘀，共為臣藥；松花粉益氣潤燥，絞股藍(lán)清熱解毒，同為佐藥；五味子味酸為引經(jīng)使藥。該藥針對肝纖維化正虛血瘀的基本病機而研制，臨床療效顯著，作用機制明確，是國家“八五”科技攻關(guān)的成果，受國家發(fā)明專利的保護(hù)，已經(jīng)獲得國家中藥Ⅲ類新藥證書。“扶正化瘀法在抗肝纖維化治療中的應(yīng)用及相關(guān)基礎(chǔ)研究”榮獲2003年國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎二等獎。在10多年的研制過程中，研究者和使用者已發(fā)表有關(guān)該藥科研成果的學(xué)術(shù)論文數(shù)十篇，本文從臨床療效和作用機制兩方面進(jìn)行綜述。
1扶正化瘀膠囊抗肝纖維化的臨床療效
1.1有效改善肝功能
劉平等［1］采用多中心、隨機、雙盲、平行對照方法治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者24周（扶正化瘀膠囊試驗組110例，和絡(luò)舒肝膠囊對照組106例）。結(jié)果顯示：兩組治療后血清白蛋白（albumin, Alb）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase, ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase, AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyltransferase, GGT）、堿性磷酸酶（alkali phosphatase, ALP）均顯著改善。試驗組對GGT、Alb、球蛋白、ALT、總膽紅素（total bilirubin, TBIL）及直接膽紅素（direct bilirubin, DBIL）的復(fù)常作用均顯著優(yōu)于對照組。溫偉波等［2］采用隨機、雙盲對照法治療慢性乙型肝炎患者24周（扶正化瘀膠囊治療組30例，和絡(luò)疏肝膠囊對照組10例）。結(jié)果治療組治療后臨床癥狀明顯改善，ALT復(fù)常率顯著優(yōu)于對照組。呂萍等［3］采用雙盲對照法治療慢性乙型肝炎3個月（扶正化瘀膠囊治療組36例，大黃蟲丸對照組15例）。與對照組相比，治療組ALT復(fù)常率、Alb含量和A/G比值均增高。王暉等［4］以隨機對照方法治療慢性乙型肝炎患者6個月（扶正化瘀膠囊治療組28例，安慰劑對照組15例）。結(jié)果顯示：治療組ALT復(fù)常率較對照組提高。丁曙光等［5］以平行對照法治療慢性乙型肝炎患者6個月（扶正化瘀膠囊治療組27例，一般藥物對照組28例）。結(jié)果顯示：治療組治療后Alb含量顯著增高，ALT明顯降低，而對照組ALT無顯著變化。這些研究都表明扶正化瘀膠囊可明顯地改善慢性乙型肝炎患者肝功能，抗肝損傷，且療效優(yōu)于和絡(luò)舒肝膠囊及大黃蟲丸。
1.2改善血清肝纖維化指標(biāo)
劉平等［1］進(jìn)行的臨床研究顯示，扶正化瘀膠囊試驗組治療后血清中透明質(zhì)酸（hyaluronic acid, HA）、Ⅳ型膠原（collagen type Ⅳ， Ⅳ–C）、Ⅲ型前膠原（precollagen typeⅢ， P-Ⅲ-P）與層黏蛋白（laminin, LM）含量較治療前均顯著下降，前三項指標(biāo)下降幅度均顯著大于和絡(luò)舒肝膠囊對照組。治療后試驗組顯效率較和絡(luò)舒肝膠囊對照組明顯上升（72.7％，27.4％， P＜0.01）。劉平等［6］另一以大黃蟲丸為對照藥進(jìn)行的研究，也顯示扶正化瘀方能降低患者顯著增高的血清單胺氧化酶B（monoamine oxidase-B, MAO-B）活性、P-Ⅲ-P、Ⅳ-C、HA及LM的含量，改善程度均較對照組為著。溫偉波等［2］、王暉等［4］、丁曙光等［5］、呂萍等［7］、劉成等［8］、佘為民等［9］各家進(jìn)行的臨床研究也得出類似的結(jié)果。這些研究充分說明扶正化瘀膠囊不但能有效地促進(jìn)慢性乙型肝炎患者的肝功能恢復(fù)，而且能顯著改善增高的纖維化血清學(xué)指標(biāo)，且療效優(yōu)于和絡(luò)舒肝膠囊和大黃蟲丸。提示該藥對阻止慢性乙型肝炎肝纖維化的進(jìn)展，抑制或延緩肝硬化的形成具有重要的應(yīng)用價值。
1.3有效改善肝臟病理變化
劉平等［1］對93例慢性乙型肝炎肝纖維化患者治療前后肝活檢組織學(xué)的研究表明，扶正化瘀膠囊試驗組（50例）能較好地改善肝組織炎癥活動度，試驗組治療前后肝組織炎癥活動度分級均值顯著下降（2.4，1.9，P＜0.001），而對照組（43例，和絡(luò)舒肝膠囊治療）治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（2.14，2.21，P＞0.05），治療后兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。按肝組織炎癥積分標(biāo)準(zhǔn)觀察得到類似的結(jié)果。此外試驗組纖維化分期均值較治療前下降（2.33，1.80，P＜0.01），而對照組與治療前比較無改善。試驗組活檢肝組織有效率與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（52％，23.3％，P＜0.01）。徐列明等［10］也從病理形態(tài)學(xué)方面觀察了扶正化瘀方治療慢性乙型肝炎的療效。12例患者治療前后作了腹腔鏡檢查、直視下肝活檢或經(jīng)皮肝穿刺。發(fā)現(xiàn)治療3個月后，肝圓韌帶、大網(wǎng)膜和腸系膜的血管增生和靜脈曲張好轉(zhuǎn)、肝表面纖維束減少，炎性黏連消失。肝細(xì)胞變性壞死有所減輕，7例肝纖維化程度減輕。治療后肝竇周圍Ⅰ型膠原和LM減少或不再增加，Ⅳ型膠原增多或不再減少，Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原在匯管區(qū)和纖維間隔的表達(dá)減少或轉(zhuǎn)陰，LM也有所減少。丁曙光等［5］作的病理研究也顯示相同的結(jié)果，治療后扶正化瘀膠囊治療組肝臟纖維化程度、肝臟炎癥活動度有改善，而一般藥物對照組治療后，呈現(xiàn)惡化趨勢。以上結(jié)果都提示扶正化瘀膠囊可有效減輕慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度。
1.4調(diào)節(jié)免疫功能肝炎后肝硬化的免疫功能紊亂
主要表現(xiàn)為CD3+、CD4+數(shù)目的減少及CD4+/CD8+比值的下降；補體水平降低與高免疫球蛋白血癥。朱劍亮、劉成等［1,12］以隨機、對照方法觀察肝炎后肝硬化男性患者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)扶正化瘀膠囊治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值上升，NK細(xì)胞活性升高，IgG含量降低，補體C3含量提高。提示該方能提高細(xì)胞免疫功能，一定程度上控制亢進(jìn)的體液免疫，提高補體水平，調(diào)整機體異常的免疫機能，對延緩病情的進(jìn)展有一定的意義。
1.5對氨基酸平衡代謝的影響
血漿支鏈氨基酸/芳香族氨基酸（branched chain amino acid，BCAA/ aromatic amino acid, AAA）比值可較全面地反映肝實質(zhì)功能和（或）肝細(xì)胞壞死程度，并可判斷療效與預(yù)后。肝硬化患者該比值常低下。扶正化瘀膠囊能提高肝硬化患者的血漿BCAA/AAA比值，而對照組治療后反而下降，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）［12］。黃運坤等［13］的研究也證實該藥對慢性肝病患者氨基酸失衡有糾正作用，預(yù)示該藥在預(yù)防肝性腦病發(fā)生方面也有一定的臨床應(yīng)用價值。
1.6對內(nèi)分泌激素的調(diào)節(jié)
胡義揚等［14］以隨機對照法觀察扶正化瘀方對肝炎后肝硬化男性患者內(nèi)分泌激素的影響，其內(nèi)分泌激素包括三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine, T3）、反三碘甲狀腺原氨酸（reverse triiodothyronine, rT3）、T3/rT3、雌二醇（estradiol, E2）、睪酮（testosterone, T）、E2/T及尿17-羥皮質(zhì)類固醇（17-hydroxycorticosteroid, 17-OHCS）、17-酮類固醇（17-ketosteroid, 17-KS）。結(jié)果顯示：患者除E2、17-OHCS無明顯變化外，其rT3、E2/T水平升高，T3、T3/rT3、T、尿17-KS下降，經(jīng)治療后，患者T3/rT3、T、尿17-KS有所回升，rT3、E2/T有所下降，與對照組或與治前自身比較有不同程度的差異。提示該方對肝硬化患者部分激素紊亂有調(diào)節(jié)作用，也從另一側(cè)面提示該藥物在肝硬化臨床治療中的意義。
1.7降低門脈壓力
佘為民等［9］治療慢性乙型肝炎患者（扶正化瘀膠囊治療組11例，一般保肝藥物對照組10例）6個月，治療前后行99mTc-甲氧異腈直腸-門靜脈顯像觀察H/L比值。治療組治療前H/L比值為0.62±0.24，經(jīng)扶正化瘀膠囊治療6個月后為0.35±0.17（P＜0.01），而對照組治療后下降不明顯（0.68±0.26，0.62±0.19，P＞0.05）。扶正化瘀膠囊治療后患者門脈壓力明顯下降，減少了肝硬化并發(fā)癥上消化道出血的機會。綜上所述，扶正化瘀膠囊保肝抗肝纖維化作用明確，得到肝臟病理學(xué)證據(jù)的支持，臨床觀察符合循證醫(yī)學(xué)的理念。各項臨床研究顯示，治療前后各項安全性指標(biāo)無明顯異常，患者無明顯不良反應(yīng)。表明扶正化瘀膠囊是臨床治療慢性乙型肝炎肝纖維化安全、有效的藥物［1，4，5，15］。
2 扶正化瘀膠囊抗肝纖維化的作用機制
肝纖維化的形成是一個漸進(jìn)的動態(tài)過程。大量研究表明肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell, HSC）的激活是肝纖維化發(fā)生、發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。各種原因?qū)е录毙曰蚵愿螕p傷時，肝細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等可通過合成分泌一些細(xì)胞因子，激活HSC，使之增殖并轉(zhuǎn)化成為肌成纖維細(xì)胞（myofibroblaster，MFB）。后者能合成大量膠原、蛋白多糖、糖蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM），生成大量膠原纖維，沉積于Disse間隙并向小葉內(nèi)生長，形成纖維間隔，導(dǎo)致肝纖維化。此外，HSC還能分泌多種基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP），能分解多種基膜蛋白，導(dǎo)致肝竇結(jié)構(gòu)的破壞，形成肝竇毛細(xì)血管化，進(jìn)一步損傷肝細(xì)胞功能。同時MFB還產(chǎn)生金屬蛋白酶組織抑制物（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP），能抑制MMP降解ECM的活性，致使HSC合成分泌ECM的速度超過降解的速度而導(dǎo)致ECM過度沉積，形成肝纖維化。 MFB自身也能分泌一些細(xì)胞因子，通過自分泌途徑進(jìn)一步激活活化的HSC。可見肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展是一個多環(huán)節(jié)的過程。實驗表明，扶正化瘀膠囊在多個環(huán)節(jié)上抑制了肝纖維化的進(jìn)展，從而發(fā)揮抗肝纖維化的作用。
2.1保護(hù)肝細(xì)胞，減輕肝損傷肝細(xì)胞的損傷、壞死是肝纖維化的啟動因素，因而阻止肝損傷是防治肝纖維化的重要策略之一。扶正化瘀膠囊對肝細(xì)胞的保護(hù)作用表現(xiàn)在以下幾方面。
2.1.1保護(hù)肝細(xì)胞用給正常大鼠灌扶正化瘀方后分離的藥物血清作用于體外培養(yǎng)的肝細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)藥物血清能顯著促進(jìn)正常及四氯化碳（carbon tetrachloride，CCl4）熏蒸所致的損傷肝細(xì)胞的增殖，有效地抑制損傷肝細(xì)胞培養(yǎng)上清液中ALT、AST活性［16］；體內(nèi)實驗顯示，扶正化瘀方能夠有效地促進(jìn)二甲基亞硝胺（dimethyl nitrosamine，DMN）肝纖維化模型大鼠肝細(xì)胞的修復(fù)，抑制肝細(xì)胞的凋亡［17］，體現(xiàn)出良好的保護(hù)肝細(xì)胞的作用。季光等［18］從CCl4肝纖維化模型大鼠中分離出“纖維肝細(xì)胞”，發(fā)現(xiàn)與正常肝細(xì)胞相比這種肝細(xì)胞的增殖、分泌白蛋白的能力顯著低下，而膠原生成率則明顯上升；同樣的血清藥理學(xué)方法顯示含扶正化瘀方的藥物血清既能抑制這種纖維肝細(xì)胞的增殖，同時又促進(jìn)其Alb的分泌，表現(xiàn)出中藥復(fù)方對機體雙相調(diào)節(jié)的優(yōu)越性。
2.1.2抗脂質(zhì)過氧化氧自由基觸發(fā)的脂質(zhì)過氧化是造成肝細(xì)胞損傷的重要機制，脂質(zhì)過氧化物亦是直接刺激膠原基因轉(zhuǎn)錄的重要因素［19］；因而抗脂質(zhì)過氧化是保護(hù)肝細(xì)胞、抗肝纖維化的重要途徑。采用皮下注射CCl4造成急性肝損傷大鼠模型，造模前后給予灌胃給藥，觀察注射CCl4后24、48、72 h血清AST、ALT活性，肝組織超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性及丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量［20］，發(fā)現(xiàn)扶正化瘀方可降低急性肝損傷時模型大鼠血清AST、ALT活性，同時提高肝組織SOD活性、降低肝MDA含量，具有顯著的抗脂質(zhì)過氧化作用。采用CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化模型，分為模型組、秋水仙堿組及扶正化瘀組，結(jié)果和秋水仙堿組相似，扶正化瘀組血清AST活性及肝組織羥脯氨酸含量均較模型組降低，而血清Alb含量增高；肝臟脂肪變性和纖維增生程度亦顯著減輕。不同的是，扶正化瘀組的肝組織SOD活性維持正常水平，MDA含量顯著低于模型組；而秋水仙堿組抗脂質(zhì)過氧化的作用則不明顯［21］。
2.2 抑制肝纖維化的形成扶正化瘀方抗肝纖維化的作用還通過抑制肝纖維化形成過程中各個環(huán)節(jié)實現(xiàn)。
2.2.1對活化HSC的抑制作用（1）抑制HSC增殖。劉平等［22］以DMN誘發(fā)的大鼠肝纖維化為模型，灌胃給予扶正化瘀方一周后分離用藥組及模型組的HSC，發(fā)現(xiàn)與正常HSC相比，纖維肝HSC局灶性增生明顯，生長、伸展迅速；用藥組分離的HSC增殖率明顯低于模型組。采用體外傳代活化的大鼠HSC為模型，用血清藥理學(xué)方法觀察該方藥物血清的生物學(xué)效應(yīng)［23］，結(jié)果表明扶正化瘀方含藥血清能明顯抑制HSC增殖，其作用與體內(nèi)給藥劑量、藥物血清濃度有一定關(guān)系。對血小板源性生長因子B （platelet-derived growth factor-B, PDGF-B）促HSC增殖的效應(yīng)，藥物血清也表現(xiàn)出顯著的抑制作用［24］。（2）促進(jìn)活化HSC凋亡。大量實驗研究發(fā)現(xiàn)，大鼠肝纖維化有自愈傾向，而這種自愈傾向與HSC凋亡密切相關(guān)。實驗顯示DMN肝纖維化大鼠肝臟內(nèi)有大量活化HSC的同時亦存在活化HSC凋亡，而經(jīng)過扶正化瘀方治療的模型大鼠活化HSC的凋亡明顯增加［25］，提示除了抑制HSC活化外，促進(jìn)活化HSC的凋亡可能是扶正化瘀方抗肝纖維化另一有效機制。
2.2.2對細(xì)胞因子的影響轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor-β1, TGF-β1）是肝纖維化過程中刺激纖維增生最主要的細(xì)胞因子，用扶正化瘀方藥物血清溫育培養(yǎng)從正常大鼠分離的HSC，可明顯抑制細(xì)胞TGF-β1蛋白及其基因的表達(dá)［26］。采用50%CCl4橄欖油溶液灌胃造成急性肝損傷大鼠模型，分離肝Kupffer細(xì)胞，用扶正化瘀方藥物血清培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)藥物血清對損傷肝Kupffer細(xì)胞線粒體呼吸功能有明顯的抑制作用，對Kupffer細(xì)胞分泌的腫瘤生長因子β1（tumor growth factor-β1, TGF-β1）、PDGF的活性均有明顯的抑制作用，對血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）的分泌亦有抑制趨勢，反映藥物可能通過抑制旁分泌途徑來抑制HSC的活化［27,28］。另外，用含扶正化瘀方藥物血清的M199培養(yǎng)液溫育傳代大鼠HSC 48 h，然后換無血清培養(yǎng)液繼續(xù)培養(yǎng)24 h，繼而收集上清液即為319-條件培養(yǎng)液。用M199將條件培養(yǎng)液稀釋成不同濃度溫育原代培養(yǎng)大鼠HSC，與對照的條件培養(yǎng)液相比，319-條件培養(yǎng)液可明顯減少細(xì)胞VEGF分泌量，與此同時HSC的增殖與Ⅰ型膠原的分泌亦受到明顯抑制，提示藥物可能通過抑制HSC自分泌激活途徑來抑制其活化［29］。
2.2.3對膠原代謝的影響膠原是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，對維持肝臟正常的結(jié)構(gòu)和生理功能起著重要的作用，但過度合成與沉積則是肝纖維化的主要病理過程。扶正化瘀方對肝臟內(nèi)膠原的合成及分解均有不同程度的影響。
2.2.3.1抑制膠原合成與分泌HSC是肝臟合成與分泌膠原的主要細(xì)胞，肝細(xì)胞受損傷時，在細(xì)胞因子的刺激下，HSC被激活，逐漸向MFB轉(zhuǎn)化，同時大量合成并分泌包括膠原在內(nèi)的ECM。肝細(xì)胞同樣具有合成膠原的作用，但正常肝細(xì)胞膠原合成量很低，在肝纖維化時則明顯增加［30］。成纖維細(xì)胞是普遍存在的細(xì)胞，雖然分類很多，并有不同的表型，但都有著合成膠原和導(dǎo)致結(jié)締組織收縮的功能，由于其能大量合成膠原故在纖維化的研究中也倍受矚目。動物實驗顯示扶正化瘀方對這三種細(xì)胞膠原生成率均有不同程度的抑制作用［31］。劉成海等［32］觀察了扶正化瘀方藥物血清對體外培養(yǎng)的正常大鼠HSC的影響，觀察到HSC胞內(nèi)、外的膠原生成均受到抑制，在一定范圍內(nèi)呈濃度依賴性，且以細(xì)胞內(nèi)抑制作用為甚。肝纖維化模型大鼠體內(nèi)給藥一周后，分離的HSC膠原生成率也明顯減少，抑制程度也是細(xì)胞內(nèi)高于細(xì)胞外，表明該方對HSC的膠原合成和分泌均有抑制作用。細(xì)胞免疫組化染色顯示：用藥后Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原表達(dá)均減少，尤以Ⅰ型為甚，進(jìn)一步表明該方對HSC活化及膠原生成的抑制作用。用血清藥理學(xué)方法觀察扶正化瘀方對原代培養(yǎng)正常肝細(xì)胞及CCl4體外損傷肝細(xì)胞膠原生成率的影響，并以秋水仙堿作對照，結(jié)果表明：對正常肝細(xì)胞，含藥血清能明顯降低細(xì)胞外膠原生成率，對細(xì)胞內(nèi)膠原含量無明顯影響；對細(xì)胞內(nèi)、外膠原生成率明顯增高的CCl4體外損傷的肝細(xì)胞，含藥血清對細(xì)胞內(nèi)膠原生成的抑制率為15.58%，對細(xì)胞外膠原生成抑制率則達(dá)到45.88%，較之秋水仙堿僅抑制前膠原向細(xì)胞外分泌的作用（該組細(xì)胞外膠原雖處于較低水平，細(xì)胞內(nèi)膠原生成率則顯著升高），一定程度上顯示出中藥復(fù)方治療的優(yōu)越性［33］。另一實驗發(fā)現(xiàn)： 扶正化瘀方藥物血清能顯著抑制3T3成纖維細(xì)胞的增殖及細(xì)胞內(nèi)、外膠原生成率和細(xì)胞膠原表達(dá)；顯著降低細(xì)胞Ⅰ型膠原mRNA 的表達(dá)量［34］。同樣的體外實驗方法，觀察該方對大鼠皮膚成纖維細(xì)胞的作用，結(jié)果顯示藥物血清能顯著抑制大鼠皮膚成纖維細(xì)胞的增殖，對其細(xì)胞內(nèi)、外的膠原生成亦有抑制的趨勢［35］。
2.2.3.2促進(jìn)膠原降解肝纖維化基質(zhì)降解主要是間質(zhì)膠原酶（人體中的MMP-l和鼠中的MMP-13）作用的結(jié)果；而明膠酶（包括MMP-2、MMP-9）活性增強可降解Ⅳ型膠原，導(dǎo)致肝竇毛細(xì)血管化，加重肝纖維化。TIMP是一類多功能的蛋白質(zhì)，主要由HSC合成分泌，在組織中的主要作用是通過與MMP以1∶1的比例結(jié)合形成共價化合物而抑制MMP的活性。目前已發(fā)現(xiàn)的TIMP有4種，其中TIMP-l和TIMP-2能抑制所有已發(fā)現(xiàn)的MMP的活性，在ECM的生成和降解平衡中起重要作用。實驗顯示扶正化瘀方能顯著提高CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠肝組織內(nèi)間質(zhì)型膠原酶活性［36］；對DMN肝纖維化模型大鼠，扶正化瘀方治療后能顯著降低其異常增高的MMP-2、MMP-9及TIMP-2蛋白表達(dá)［25］。提示促進(jìn)肝內(nèi)纖維的降解可能是扶正化瘀方抗肝纖維化可能的機制之一。
3 結(jié) 語
十多年來，研究者們從臨床和實驗兩方面對扶正化瘀方進(jìn)行了深入的研究。該藥通過對慢性乙型肝炎肝纖維化和肝硬化患者的臨床驗證，表明其具有良好的抗肝纖維化、逆轉(zhuǎn)肝纖維化、改善肝功能、調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)氨基酸代謝、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌代謝及降低門脈壓力的作用，是一個值得在臨床大力推廣的安全有效的抗肝纖維化藥物。通過采用不同的肝纖維化動物模型，以及體內(nèi)、體外不同的實驗方法，從肝纖維化形成與發(fā)展的各個主要環(huán)節(jié)著手，探討了該方的作用點及抗肝纖維化機制。一系列的研究都揭示：該方是通過保護(hù)肝細(xì)胞、抗脂質(zhì)過氧化、抑制HSC活化增殖、促進(jìn)活化HSC凋亡、抑制細(xì)胞因子、抑制膠原合成與分泌及促進(jìn)膠原降解等多環(huán)節(jié)、多靶點來發(fā)揮其治療肝纖維化的作用。雖然扶正化瘀膠囊已經(jīng)上市，但是對它的研究不應(yīng)停止。日本幾十年對小柴胡湯不懈的研究取得的大量成果，應(yīng)當(dāng)對我們中藥的研究有啟示。我們可對已經(jīng)扶正化瘀膠囊治療的慢性乙型肝炎肝纖維化的患者進(jìn)行長期隨訪，以判斷其遠(yuǎn)期療效及可能存在的不良反應(yīng)；此前已經(jīng)進(jìn)行的多中心的臨床試驗，對象都是慢性乙型肝炎肝纖維化患者，而對其他肝炎（如酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、丙型肝炎）及肝硬化患者，是否也有療效有待驗證；對已進(jìn)入失代償期的肝硬化患者，在出現(xiàn)了肝性腦病、原發(fā)性腹膜炎、胸腹水、門脈高壓、脾功能亢進(jìn)、食管胃底靜脈曲張破裂出血等情況下，該藥是否仍有應(yīng)用價值值得臨床進(jìn)一步觀察探討。此外，扶正化瘀膠囊的療程應(yīng)當(dāng)多長，服用劑量是否可根據(jù)療效有所改變，這些問題也需要有明確答案。我們期望今后有更多的相關(guān)研究成果面世。
【參考文獻(xiàn)】（略）
TAG： 扶正化瘀膠囊
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