【摘要】目的：復(fù)方口服避孕藥(COC)治療原發(fā)性痛經(jīng)是否有效尚缺乏大樣本高質(zhì)量的臨床研究證實(shí)，本研究旨在通過循證醫(yī)學(xué)方法評價COC治療原發(fā)性痛經(jīng)的安全性及有效性。方法：計算機(jī)檢索Medline、EMbase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫，檢索時間從各數(shù)據(jù)庫建立至2011年7月；同時輔助其他檢索方法，所檢索文獻(xiàn)由兩名系統(tǒng)評價者獨(dú)立評價納入研究并提取資料，并用RevMan5.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果：共納入8項(xiàng)研究，Meta分析結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，COC組可以降低患者McGill疼痛問卷(MDQ)評分(MD：2.7，95%CI：0.92~4.48，P=0.003)和目測類比疼痛(VAS)評分(MD=O.87，95%CI：0.54~1.21。P＜0.000 01)，2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義；第1、2代COC與第3代COC相比，患者疼痛緩解率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.13，95%CI：0.76~1.68，P=0.54)。結(jié)論：COC可緩解原發(fā)性痛經(jīng)患者癥狀且不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得臨床推廣應(yīng)用。鑒于目前研究樣本量小，評價指標(biāo)欠統(tǒng)一，COC治療原發(fā)性痛經(jīng)的有效性有待于更多高質(zhì)量研究的進(jìn)一步證實(shí)。

【關(guān)鍵詞】痛經(jīng)；避孕藥，口服，復(fù)合；Meta分析；數(shù)據(jù)庫；藥物評價

原發(fā)性痛經(jīng)是指行經(jīng)前后或月經(jīng)期出現(xiàn)下腹部疼痛、墜脹.伴有腰酸及其他不適但生殖器官無器質(zhì)性病變的一種功能性疾病，其發(fā)病率高，嚴(yán)重者影響患者生活質(zhì)量。2006年Dawood等報道，原發(fā)性痛經(jīng)存在于50%的育齡婦女中，約有15%的痛經(jīng)患者因痛經(jīng)而影響其學(xué)習(xí)及工作。以往原發(fā)性痛經(jīng)的治療以應(yīng)用各種止痛藥物緩解癥狀為主。近年來，隨著復(fù)方口服避孕藥(combined oral contraceptive，COC)應(yīng)用的普及，國外較多將其用于痛經(jīng)治療，而國內(nèi)此類應(yīng)用較少。但此種治療方法是否有效尚缺乏大樣本高質(zhì)量的臨床研究來證實(shí)，本研究旨在通過循證醫(yī)學(xué)的方法來評價COC治療原發(fā)性痛經(jīng)的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：關(guān)于COC治療原發(fā)性痛經(jīng)的隨機(jī)和半隨機(jī)臨床研究無論是否采用盲法。②研究對象：除外繼發(fā)性痛經(jīng)誤診為原發(fā)性痛經(jīng)患者.且排除失訪人數(shù)超過總數(shù)20%及使用宮內(nèi)節(jié)育器患者的研究。③干預(yù)措施：治療組采用COC聯(lián)合非甾體類抗炎藥；對照組采用安慰劑聯(lián)合非甾體類抗炎藥或單用非甾體抗炎藥。其中甲基炔諾酮、左炔諾孕酮及炔諾酮劃分為第1代或第2代COC，去氧孕烯、孕二烯酮及屈螺酮劃分為第3代COC。④觀察指標(biāo)：疼痛評分改變、疼痛緩解率及各種不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 文獻(xiàn)檢索 以“痛經(jīng)”AND“避孕OR媽富隆OR達(dá)英OR優(yōu)思明”主題詞+自由詞方式檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(1994.1~2011.6)、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(1980.1~2011.6)、中國科技全文數(shù)據(jù)庫(1989.1~2011.6)及數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(1997.1~20l1.6)，以“dysmenorrheal OR Dysmenorrhoea OR menorrhalgia OR painful menstruation OR emmeniopathy OR pelvic pain OR menstrual cramps OR menstrual pain”AND “contraeeptive OR Progesterone OR progestin OR progestogen OR norethisterone OR drospirenone OR estrogen OR oestrogen OR estradiol OR Diane OR yasmin OR Marvelon”主題詞+自由詞檢索方式檢索Medline、EMbase及Cochrane Library。另外，補(bǔ)充檢索了中國隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫，并用Google Scholar，Medical Martix等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)的文獻(xiàn)，追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)信息。所有檢索策略經(jīng)多次檢索后確定。

1.3 評價方法及資料提取 由2名評價員分別獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評價和資料提取，而后交叉核對結(jié)果。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用Coehrane系統(tǒng)評價員手冊隨機(jī)對照試驗(yàn)的4條質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。如遇分歧通過討論解決或由第三方評價員仲裁解決。提取的資料主要包括①一般資料：題目、作者、發(fā)表日期及文獻(xiàn)來源。②研究特征：研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性、干預(yù)措施。③結(jié)局指標(biāo)：McGill疼痛問卷(MDQ)評分改變、目測類比疼痛(VAS)評分改變、疼痛緩解率及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.1.1統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料采用比值比(OR)為療效分析統(tǒng)計量：計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)，各效應(yīng)量均以95%CI表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ²檢驗(yàn)，若納入研究具有足夠的一致性(I²＜50%)時，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若納入研究存在異質(zhì)性，分析其異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素采用亞組分析。若各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性時，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型，否則，則采用描述性分析。必要時，采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索流程圖 最終納入8篇研究，見圖l。

2.2 研究一般情況及質(zhì)量評價 見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 MDQ評分改變 有3項(xiàng)研究報道了該指標(biāo)，共242例患者，其中避孕藥組126例，對照組116例。行亞組分析，有一項(xiàng)研究報道了第1代或第2代COC的MDQ評分改變；兩項(xiàng)研究報道了第3代孕激素避孕藥的MDQ評分改變。各研究間無異質(zhì)性(P=0.62；I²=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示.第1代或第2代COC與安慰劑組MDQ評分改變差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=2.70，95%CI：0.92~4.48，P=0.003)。第3代COC與安慰劑組MDQ評分改變差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=1.82，95%：1.30~2.34，P＜0.00001)。

2.3.2 VAS評分改變 2篇文章報告了該指標(biāo)的變化。與安慰劑或無處理比較，避孕藥組與其差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=0.87，95%CI：0.54~1.21，P＜0.00001)，見圖3。

2.3-3 疼痛緩解率 共有3篇文章報道了不同孕激素避孕藥的有效緩解率，其中2篇報道了75μg孕二烯酮與150μg去氧孕烯的緩解率，且Meta分析結(jié)果顯示兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=I.11，95%CI：0.79~1.57，P=0.53)，另一篇文章報道了左炔諾孕酮與孕二烯酮的疼痛緩解率，差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=I.13，95%CI：0.76~1.68，P=0.54)。

2.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 共有3篇文章報道不良反應(yīng)的發(fā)生率，分別報道惡心、頭痛、痤瘡及體質(zhì)量增加的發(fā)生率，Meta分析結(jié)果顯示，避孕藥組與安慰劑組相比，上述4種不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖。

3 討論

關(guān)于原發(fā)性痛經(jīng)的發(fā)病機(jī)制尚存爭議。目前的實(shí)驗(yàn)及臨床研究認(rèn)為，子宮內(nèi)過量的前列腺素是造成原發(fā)性痛經(jīng)的主要原因。而這種前列腺素的合成則受孕激素的影響.月經(jīng)來潮前.孕激素水平的突然下降誘發(fā)前列腺素的合成，而這種激素水平的變化則多發(fā)生于排卵性月經(jīng)周期，這也就解釋了一部分婦女痛經(jīng)發(fā)生于正常月經(jīng)周期建立之后。Karnaky于1975年最先應(yīng)用COC來治療原發(fā)性痛經(jīng)，這種治療依據(jù)則是通過大劑量的雌激素、孕激素來抑制排卵。進(jìn)而減少前列腺素的合成。此后，關(guān)于COC治療原發(fā)l生痛經(jīng)的研究也逐漸增多，使得人們對其益處有了更進(jìn)一步的了解。

本研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，COC可以降低患者MDQ評分及VAS評分。而惡心、頭痛、痤瘡及體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。第1代、第2代COC與第3代COC的有效緩解率差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義。上述結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)，COC通過抑制排卵減少宮內(nèi)前列腺素含量從而減輕疼痛的藥理作用，同時也為臨床使用COC提供了證據(jù)�？傊�，本研究結(jié)果顯示，COC無論單獨(dú)還是聯(lián)合非甾體抗炎藥在原發(fā)性痛經(jīng)的治療中均有較好的療效。同時有部分研究報道.COC可以減少非甾體抗炎藥的劑量，從而減輕患者使用大劑量非甾體抗炎藥而帶來的不良反應(yīng)。與第1代和第2代COC相比，第3代COC有著劑量小、不良反應(yīng)發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)，而本研究結(jié)果顯示，與第1代和第2代COC相比，第3代COC的疼痛有效緩解率差異無統(tǒng)計學(xué)意義.這也為臨床選用此類藥物提供了依據(jù)。本研究雖在檢索文獻(xiàn)時未限定年限及樣本量，但經(jīng)過閱讀題目摘要，排除非隨機(jī)、回顧性對照研究，進(jìn)一步閱讀全文，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，并進(jìn)行了擴(kuò)大檢索.但最終只納入了8篇研究，且這8篇研究的測量指標(biāo)存在較大差異，合并遇到困難，某些測量指標(biāo)文獻(xiàn)報道少。

本研究的局限性在于以下幾點(diǎn)：

①大部分研究納入樣本量小。

②納入研究的方法學(xué)模糊，隨機(jī)方法及分配隱藏等不清楚。

③納入的文獻(xiàn)測量指標(biāo)差異大，合并困難。

④僅納入中英文文獻(xiàn)，未能納人其他語種的文獻(xiàn)及未發(fā)表的研究，存在語言偏倚和發(fā)表偏倚。

鑒于此，今后關(guān)于COC治療原發(fā)性痛經(jīng)的研究應(yīng)注意：

①測量指標(biāo)盡量采用國際通用的MDQ評分。

②擴(kuò)大樣本量。

③詳細(xì)描述隨機(jī)方法，試驗(yàn)中盡可能使用盲法。

綜上所述，COC治療原發(fā)I生痛經(jīng)優(yōu)于安慰劑組，合并結(jié)果顯示COC對患者疼痛緩解方面有治療作用。但本系統(tǒng)評價所納入文獻(xiàn)樣本量小、測量指標(biāo)差異大，上述結(jié)論存在偏倚的可能性較大，所以尚需設(shè)計嚴(yán)密、實(shí)施科學(xué)的大樣本研究來進(jìn)一步證實(shí)。

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