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崔麗陽(yáng) 趙樹旺

　　陰道炎是婦科常見(jiàn)病， 每年全世界約有1 千萬(wàn)余人因陰道炎而就診。目前治療陰道炎的主要藥物是抗生素， 抗生素治療效果好， 但抑制了陰道益生菌的生長(zhǎng)， 使陰道菌群失調(diào)， 從而出現(xiàn)復(fù)發(fā)率高、耐藥性以及二重感染等問(wèn)題。近年來(lái)， 人們更加關(guān)注以調(diào)整菌群失調(diào)為目的的生態(tài)療法。陰道乳桿菌制劑能定植于陰道， 抑制陰道致病菌的生長(zhǎng)， 促進(jìn)恢復(fù)陰道菌群平衡。本文就乳桿菌作為陰道益生菌， 與陰道微生態(tài)系統(tǒng)及陰道炎的預(yù)防與治療作用加以綜述。

　　1 發(fā)展史

　　人類利用乳桿菌已有很長(zhǎng)的歷史， 早在舊約創(chuàng)世紀(jì)中就提到： 阿拉伯人飲用酸奶而長(zhǎng)壽。公元1976 年， 羅馬歷史學(xué)家Plinius 認(rèn)為飲用發(fā)酵的奶可以治療胃腸炎。1907 年微生物學(xué)家Metchnikoff 發(fā)現(xiàn)， 長(zhǎng)期攝入酸奶能促進(jìn)健康， 延長(zhǎng)壽命。進(jìn)入20 世紀(jì)以來(lái)， 人們發(fā)現(xiàn)了其他的一些對(duì)人體有益的微生物， 如雙歧桿菌、酵母菌等。Lilly 和Stillwell 在1965 年首次提出了probiotics 這個(gè)概念， 當(dāng)時(shí)認(rèn)為probiotics 與抗生素相反， 是一種由微生物產(chǎn)生的能刺激其他生物生長(zhǎng)的物質(zhì)。最近國(guó)際糧食農(nóng)業(yè)組織（ FAO） 對(duì)probiotics 定義是： 當(dāng)攝入足夠數(shù)量時(shí)能給宿主帶來(lái)有益的、健康影響的活的微生物。國(guó)內(nèi)學(xué)者一般將probiotics 翻譯為益生菌。最初益生菌主要用于一些腸道疾病的預(yù)防和治療， 如20 世紀(jì)20、30 年代， 美國(guó)人應(yīng)用乳桿菌來(lái)治療便秘和腹瀉， 近代主要用來(lái)預(yù)防和治療旅游者腹瀉、抗生素相關(guān)性腹瀉以及急性嬰幼兒腹瀉。隨著對(duì)人體微生態(tài)系統(tǒng)認(rèn)識(shí)的深入， 口腔、皮膚和泌尿生殖道等微生態(tài)系統(tǒng)的重要性逐漸被人們重視， 隨之出現(xiàn)各種益生菌制劑用于預(yù)防和治療以上部位的疾病。

　　2 陰道微生態(tài)系統(tǒng)以及乳桿菌

　　在陰道微生態(tài)系統(tǒng)中的作用女性陰道是一個(gè)復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)， 其內(nèi)寄生著50 多種微生物， 1890 年德國(guó)Albert Doeder-lein 在正常妊娠婦女陰道內(nèi)發(fā)現(xiàn)的Doederlein 桿菌， 以及脆弱擬桿菌（ Bacteroides frag ilis） 、韋榮球菌（Veillonella species） 、表皮葡萄球菌（ Staphylococcus epidermidis） 、溶血性鏈球菌（ Streptococcus hemolyticus） 和大腸埃希菌（ Escherichia-coli） , 其中以厭氧菌和兼性厭氧菌為主。Gorbach 等證實(shí)了在生育期健康婦女陰道內(nèi)厭氧菌和需氧菌比例接近10.1。除細(xì)菌外， 現(xiàn)在確定可以定植于正常陰道的微生物還有真菌、原蟲和病毒， 它們主要寄居于陰道四周的側(cè)壁黏膜中。這些微生物之間相互制約、相互作用、相互依賴、有層次、有序地定植于陰道黏膜上皮， 共同形成生物膜。生物膜（ biofilm, BF） 是指附著于有生命和無(wú)生命體表有組織的共生的微生物群落。BF 中90%以上為水分， 其余是與微生物有關(guān)的組成， 其中包括活菌、死菌、代謝產(chǎn)物， 細(xì)菌分泌的大分子多聚物、吸附的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、代謝產(chǎn)物和微生物的裂解產(chǎn)物。陰道內(nèi)細(xì)菌大部分寄生在BF 中， 其中占優(yōu)勢(shì)地位的細(xì)菌是乳桿菌。乳酸桿菌是革蘭陽(yáng)性桿菌， 無(wú)芽胞， 細(xì)長(zhǎng)彎曲， 微需氧， 但在厭氧環(huán)境下生長(zhǎng)更好， 每克陰道分泌物中含有107 ～ 108 個(gè)活乳酸桿菌。乳桿菌能夠通過(guò)替代、排斥和競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制阻止致病微生物黏附于陰道上皮細(xì)胞； 還可以分泌細(xì)胞素、乳酸、表面活性物質(zhì)和H2O2 等抑制致病微生物生長(zhǎng)。以乳桿菌為主的微生物在陰道內(nèi)構(gòu)成一個(gè)動(dòng)態(tài)、復(fù)雜的生物群落， 與宿主環(huán)境共同組成一 個(gè)平衡系統(tǒng)。機(jī)體內(nèi)、外環(huán)境變化， 如雌激素水平、月經(jīng)、妊娠、年齡和頻繁的性交史等的變化都可以影響這個(gè)系統(tǒng)的平衡， 使陰道微生物群發(fā)生變化。接受激素替代治療的婦女陰道中厭氧性乳桿菌卻大量增加。同樣， 一些不良行為也可以使陰道菌群失衡。各種致病微生物進(jìn)入陰道后黏附于陰道上皮細(xì)胞上， 被厚厚的BF 所覆蓋， 與以乳桿菌為主的陰道群展開競(jìng)爭(zhēng)， 形成優(yōu)勢(shì)， 生長(zhǎng)繁殖， 從而產(chǎn)生陰道炎癥。由此可見(jiàn)， 乳酸桿菌在維持機(jī)體健康方面的重要性， 如果發(fā)生陰道菌群紊亂， 乳桿菌數(shù)量減少， 那么發(fā)生陰道炎癥的概率明顯增加。

　　3 陰道炎的傳統(tǒng)治療策略及存在問(wèn)題

　　宿主由于外力、手術(shù)、分娩、性生活等損傷或卵巢功能低下、大劑量抗生素、抗腫瘤藥物、免疫抑制劑的應(yīng)用或全身其他疾病的影響， 破壞了陰道微生物防線和解剖的屏障結(jié)構(gòu)， 導(dǎo)致陰道內(nèi)微生態(tài)平衡被破壞， 從而出現(xiàn)陰道感染性疾病。主要病原菌為細(xì)菌（ 大腸埃希菌、類桿菌、消化球菌、B 族鏈球菌、沙門菌、葡萄球菌等） 、念珠菌、滴蟲、衣原體、淋球菌、支原體等， 表現(xiàn)為細(xì)菌性陰道病（ bacterial vaginosis, BV） 、念珠菌性陰道炎、滴蟲性陰道炎及老年性陰道炎等。

　　目前臨床上常用甲硝唑治療細(xì)菌性陰道病、滴蟲性陰道炎， 用咪康唑、酮康唑等抗真菌藥物治療念珠菌性陰道炎， 對(duì)于老年性陰道炎的治療除局部或全身抗感染外， 還適當(dāng)補(bǔ)充少量雌激素以促進(jìn)陰道黏膜上皮增生。用抗生素治療陰道炎療效肯定， 但抗生素在抑制致病菌的同時(shí)破壞了陰道正常菌群， 容易引起二重感染并產(chǎn)生耐藥性， 對(duì)反復(fù)發(fā)作的陰道炎治療效果較差， 而且長(zhǎng)期大量應(yīng)用容易引起頭疼、惡心、味覺(jué)異常、肝臟損害等副反應(yīng)， 特別是在妊娠期， 抗生素及抗真菌藥物不能排除致畸的可能性， 多不被妊娠期患者所接受， 因此，急需要尋找一種更安全有效、復(fù)發(fā)率低的替代藥物。

　　4 乳桿菌在陰道炎預(yù)防與治療中的應(yīng)用

　　早在20 世紀(jì)初期， 就有人提倡用乳桿菌培養(yǎng)物膀胱灌注法治療重癥膀胱炎， 隨后也有一些用乳桿菌培養(yǎng)物沖洗陰道治療陰道炎成功的報(bào)道。但由于傳染病的流行及抗生素時(shí)代的到來(lái)， 人們的研究集中于致病菌及感染性疾病的化學(xué)療法，忽略了宿主微生態(tài)平衡系統(tǒng)。20 世紀(jì)80 年代， 由于腸道微生態(tài)學(xué)研究的進(jìn)展， 帶動(dòng)了泌尿生殖道微生態(tài)學(xué)的研究， 重新激起人們對(duì)乳桿菌用于治療泌尿生殖道感染（ UTI） 的興趣。

　　4. 1 外陰陰道念珠菌病（ VVC）澳大利亞學(xué)者對(duì)751 例既往診患外陰陰道炎患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)， 有40% 患者口服或陰道內(nèi)用過(guò)乳桿菌類產(chǎn)品， 來(lái)預(yù)防抗生素引起的外陰陰道假診酵母菌病的發(fā)生。陰道乳桿菌產(chǎn)生大量乳酸， 降低了陰道pH 值，低pH 的陰道環(huán)境可抑制酵母生長(zhǎng)， 乳酸本身還可殺滅G+ 、G- 及厭氧菌； 乳桿菌在體外干擾念珠菌對(duì)陰道上皮的黏附。國(guó)內(nèi)應(yīng)用乳桿菌治療VVC 也取得了一些成果， 但還處于摸索階段， 李森真等報(bào)道， 乳桿菌對(duì)念珠菌有拮抗作用，乳桿菌還可以通過(guò)占位性保護(hù)與營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)來(lái)抑制念珠菌。但也有不同報(bào)道認(rèn)為， 念珠菌與乳桿菌呈共生關(guān)系。這可能與不同地區(qū)、不同標(biāo)本量有關(guān)。有研究指出， 念珠菌適宜pH值為4. 0~ 4. 7, 而乳酸桿菌產(chǎn)生酸性物質(zhì)， 可使陰道pH 值低于4. 5, 在這種酸性環(huán)境中適宜念珠菌生長(zhǎng)。唐立等指出， 乳酸桿菌治療假絲酵母菌的分子基礎(chǔ)可能是乳桿菌代謝產(chǎn)物中的脂肪酸組合。劉朝暉等研究表明， 治療VVC 時(shí)應(yīng)首先應(yīng)用抗真菌藥物， 當(dāng)念珠菌感染得以控制后再使用乳桿菌幫助恢復(fù)陰道菌群， 以達(dá)到提高總有效率、預(yù)防復(fù)發(fā)的目的， 但因例數(shù)有限仍需深入全面研究。因此， 乳桿菌與念珠菌的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

　　4. 2 細(xì)菌性陰道病（ BV） BV 的主要特征是乳桿菌減少， 特別是產(chǎn)H2O2 的乳桿菌減少而陰道加德納氏菌、類桿菌等增加， 故利用微生態(tài)制劑恢復(fù)乳桿菌主導(dǎo)地位， 成為治療的新策略。20 世紀(jì)80 年代以來(lái)， 用乳桿菌制劑治療BV 屢見(jiàn)報(bào)道。Reid 等認(rèn)為， 乳桿菌不但可以預(yù)防和治療BV, 而且可以減少BV 的并發(fā)癥， 如性傳播疾病（ STD） 、早產(chǎn)等。陰道乳桿菌制劑對(duì)患BV 的孕婦也安全、方便。李寶偉等用乳桿菌制劑定君生對(duì)54 例BV 患者治療， 結(jié)果顯示， 治愈率達(dá)96. 7%,且無(wú)明顯不良反應(yīng)。國(guó)強(qiáng)等報(bào)道， 60 例BV 患者用定君生治療總有效率為85%, 無(wú)明顯不良反應(yīng)。國(guó)外對(duì)口服乳桿菌制劑的報(bào)道較多， 國(guó)內(nèi)目前缺少口服制劑的報(bào)道。乳桿菌制劑治療BV 效果明顯， 在國(guó)際上已經(jīng)得到共識(shí)。

　　4. 3 滴蟲性陰道炎 外源性乳桿菌具有增強(qiáng)陰道酸性環(huán)境的生態(tài)效應(yīng)， 對(duì)滴蟲具有明顯的拮抗作用。乳酸在陰道內(nèi)發(fā)酵產(chǎn)酸， 降低pH 至4. 5 以下， 在酸性環(huán)境中滴蟲不能生長(zhǎng)。1978 年德國(guó)學(xué)者報(bào)道， 對(duì)444 例滴蟲性陰道炎患者應(yīng)用乳桿菌治療1 年后復(fù)查， 其中394 例臨床治愈。我國(guó)近年來(lái)關(guān)于乳桿菌制劑治療滴蟲性陰道炎的成功報(bào)道也很多， 國(guó)內(nèi)大部分資料認(rèn)為， 乳桿菌對(duì)滴蟲在陰道的生長(zhǎng)有明顯的抑制作用。1997 年鄧燕杰等應(yīng)用乳桿菌治療滴蟲性陰道炎，3 個(gè)月治愈率明顯高于甲硝唑。2001 年鄒孟紅等用定君生治療滴蟲性陰道炎， 3 個(gè)療程的治愈率達(dá)96. 7%, 用藥后陰道乳桿菌明顯增多， 陰道pH 值明顯降低。徐雁報(bào)道， 用乳桿菌治療滴蟲性陰道炎治愈率為100%, 且無(wú)明顯副反應(yīng)， 認(rèn)為乳桿菌更適于滴蟲性陰道炎的治療。有學(xué)者在比較濃度0. 5*108mL 與0. 14*108mL, 0. 27*108mL 和1. 0*108mL 乳桿菌對(duì)滴蟲的抑制作用時(shí)發(fā)現(xiàn)， 乳桿菌濃度為0. 5*108mL 時(shí)滴蟲的死亡率最高。由此可知， 可能存在一個(gè)對(duì)乳桿菌抑制作用最強(qiáng)的濃度。McGrory 等認(rèn)為， 乳桿菌減慢了滴蟲的生長(zhǎng)速度， 但滴蟲死亡率并未增加。綜上所述， 對(duì)于乳桿菌治療滴蟲性陰道炎國(guó)內(nèi)外報(bào)道存在差異， 仍需進(jìn)一步研究。

　　4. 4 老年性陰道炎 臨床觀察表明， 婦女絕經(jīng)后陰道內(nèi)乳桿菌數(shù)量比絕經(jīng)前減少， 大腸桿菌數(shù)量增加， 應(yīng)用雌激素替代治療后， 陰道乳酸桿菌數(shù)量明顯升高， 陰道炎發(fā)病率降低， 表明維持一定的陰道乳酸桿菌數(shù)量是降低陰道炎發(fā)病率的必要條件。國(guó)內(nèi)外應(yīng)用微生態(tài)制劑治療老年性陰道炎的報(bào)道不多。Reid認(rèn)為， 乳酸桿菌可以黏附于陰道上皮細(xì)胞， 形成空間性的占位保護(hù)， 維持陰道上皮的抵抗力， 從而阻止病原微生物入侵； 可以分解陰道黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)的糖原， 產(chǎn)生乳酸使陰道保持酸性環(huán)境， 有利于陰道的自凈； 可以產(chǎn)生細(xì)菌素、溶菌酶等物質(zhì)， 抑制致病菌生長(zhǎng)； 可以產(chǎn)生H2O2, 也可以產(chǎn)生表面活性劑， 阻止了大腸桿菌的初始黏附， 同時(shí)可提高機(jī)體免疫功能，激活巨噬細(xì)胞， 維持陰道局部的抗感染力。國(guó)內(nèi)鄧燕杰報(bào)道， 用定君生治療老年性陰道炎， 治療前、后陰道脫落細(xì)胞底、中、表層比例具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 提示定君生能恢復(fù)陰道菌群，從根本上治療老年性陰道炎。乳桿菌制劑能有效提高陰道內(nèi)乳桿菌數(shù)量， 維持陰道內(nèi)微生態(tài)平衡， 應(yīng)在老年性陰道炎治療中廣泛應(yīng)用。

　　5 國(guó)內(nèi)用于治療陰道炎的乳桿菌制劑

　　國(guó)內(nèi)關(guān)于乳桿菌在陰道炎防治方面的報(bào)道雖很多， 但仍處研究階段。陰道專用的乳桿菌制劑應(yīng)該符合以下條件：①能夠很好地黏附于陰道上皮細(xì)胞；②能夠在陰道定居并繁殖，使陰道內(nèi)形成正常、平衡的菌群；③各種制劑中要含有足量的活菌， 以保證每日最低攝入量；④能夠阻止致病微生物在陰道的黏附；⑤能產(chǎn)酸性物質(zhì)、H2O2 、生物活性物質(zhì)和細(xì)胞素等物質(zhì)， 抑制致病微生物的生長(zhǎng)；⑥安全、無(wú)毒副作用、無(wú)侵襲性、無(wú)致癌性。國(guó)內(nèi)最早成功的陰道乳桿菌活菌制劑為定君生（ 大連醫(yī)科大學(xué)微生態(tài)研究所研制， 內(nèi)蒙古雙歧藥業(yè)生產(chǎn)） , 它是從健康婦女陰道中分離出的德氏乳桿菌（ DM8909） 菌株經(jīng)過(guò)人工體外繁殖后制成的活菌制劑， 基礎(chǔ)研究提示定君生能產(chǎn)生大量乳酸和使陰道維持低pH 值， 抑制非嗜酸性微生物的生長(zhǎng)； 同時(shí)， 定君生對(duì)陰道上皮的黏附力較強(qiáng)， 并能抑制大腸桿菌、葡萄球菌、白色念珠菌對(duì)陰道上皮的黏附， 從而抑制致病菌的定植和繁殖， 使陰道微生態(tài)系統(tǒng)恢復(fù)平衡狀態(tài)； 并且由于無(wú)毒副反應(yīng)， 也是治療妊娠期婦女陰道炎的較為理想的藥物。

　　總之， 隨著科學(xué)的發(fā)展， 人們認(rèn)識(shí)的提高， 乳桿菌活菌制劑在女性生殖道疾病的應(yīng)用前景將更廣闊。

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