【摘要】 目的：比較兩種超排方案在大齡不孕婦女中體外受精(IVF)臨床結局。方法：選擇200例接受體外受精-胚胎移植(IVF-ET)的35~45歲不孕患者隨機分成兩組：GnRHa短方案組為A組，GnRH拮抗劑方案組為B組，觀察兩組在用藥時間、用藥量、絨毛膜促性腺激素(HCG)激發排卵日E₂水平、獲卵數、受精率、優質胚胎率、臨床妊娠率、流產率及取消率等。結果：B組HCG日E₂水平及獲卵數低于A組，B組的用藥時間及促排卵藥物劑量大于A組，但差異均無統計學意義(P＞0.05)；受精率、流產率、優胚率兩組間均無差異。B組的臨床妊娠率高于A組，而取消率低于A組，結果差異有統計學意義(P＜0.05)。結論盡管B組HCG日E₂水平及獲卵數低于A組，但并不影響大齡不孕婦女的種植率及妊娠率，GnRH拮抗劑方案組IVF臨床結局優于GnRHa短方案組。

【關鍵詞】不育,女性; 排卵誘導

由于社會的變化使更多的婦女因各種原因延遲生育，導致體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）周期中高齡患者越來越多。各種研究均證實，接受IVF-ET治療的婦女隨年齡增大，胚胎種植率及臨床妊娠率逐漸下降，流產率卻逐漸上升，這在35歲及以上患者更加明顯。因此，如何獲得高質量卵子和優質胚胎，進一步提高臨床妊娠率值得研究和探討。促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-Ant）與促性腺激素釋放激動劑（GnRH-a）不同，可以直接降低血LH水平，從而抑制內源性的LH峰。本研究通過對應用兩種超促排卵方案的200例高齡患者進行分析，比較了兩者的促性腺激素（gonadotropin，Gn）用藥天數、劑量、獲卵數、優質胚胎率及臨床妊娠率及流產率，以探討高齡患者的最佳超促排卵方案。

資料與方法

一、研究對象

選擇2010年5月至2011年5月就診于云南省人民醫院生殖醫學中心行IVF助孕治療的高齡患者200例，年齡35~45歲，不孕年限1~16年。其中IVF治療168例，卵細胞漿內單精子注射（intra-cytoplasmic sperm injection，ICSI）治療32例。年齡35~37歲127例，38~39歲47例，40歲以上26例，年齡最大為45歲。200例中不孕原因并組成為輸卵管因素108例，男方因素41例，原因不明21例，子宮內膜異位癥9例，混合性因素21例。按就診次序將患者隨機分為兩組：促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin releasing hormone anoloug，GnAH-a）短方案組（A組）110個周期；促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH antagonist，AnRH-ant）組（B組）90個周期。

二、研究方法

（一）GnAH-a短方案組（A組）

從月經周期第2天皮下注射達必佳0.05 mg/d（triptorelin，0.1 mg/支，德國輝凌公司），第3天根據患者年齡、基礎卵泡數和基礎FSH水平，予重組卵泡刺激素（商品名：果納芬，rFSH，57 IU/支，瑞士，雪蘭諾）和（或）尿促性素（HMG，75 IU/支，珠海麗珠公司）3~4支/d肌肉注射至絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）激發排卵日，并根據陰道超聲監測卵泡發育的情況調整Gn使用。

（二）GnRH拮抗劑方案組

從月經第3 d起根據患者年齡、基礎卵泡數和基礎FSH水平予果納芬或HMG3~4支/d肌肉注射，并根據陰道超聲監測卵泡發育的情況調整Gn使用劑量，當優勢卵泡直徑達到13~14 mm時，予拮抗劑0.25 mg/d（思則凱，Centrorelix，0.25 mg/支，瑞士，雪蘭諾），皮下注射至HCG日。兩組患者均經陰道超聲監測卵泡發育，當有2~3個卵泡直徑達17 mm時予HCG（1000 IU/支，珠海麗珠公司）5000 I肌注，36~38 h后經陰道超聲引導取卵，行IVF或ICSI受精，72 h在腹部超聲引導下行ET。在受精卵卵裂成4~8個細胞階段時，進行胚胎評分，I-II級胚胎（即優質胚胎）的標準是：卵裂球大小均勻或略不均勻、形狀規則或略不規則、折射性好、透明帶完整，碎片＜10%~30%。根據患者的年齡及IVF周期的次數選擇優質胚胎1~3個進行移植。移植后給予黃體酮針（20 mg/支，浙江仙琚）40 mg/d肌注行黃體支持。胚胎移植2周后進行血或尿妊娠試驗檢查，陽性者于移植后4~5周做超聲檢查，宮腔內有孕囊及原始心管搏動者為臨床妊娠，繼續黃體支持3周后停藥。自然流產定義為妊娠12周以前的流產。

三、統計學分析

采用SPSS 13.0軟件包分析，所有資料以均數±標準差表示，正態分布資料組間比較采用t檢驗，計數資料采用卡方檢驗，P＜0.05為差異顯著標準。

結果

一、兩組一般資料比較

A、B兩組患者的年齡、不孕年限、體質量指數（BMI）、基礎FSH水平、竇卵泡數經比較差異無顯著統計學意義，B組HCG日血清E₂水平較A組，但差異無統計學意義。

二、兩組臨床資料比較

兩組患者Gn使用天數和劑量、獲卵數、受精率，優質胚胎率、流產率等比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。GnRH拮抗劑方案組流產率低于GnRHa短方案組，差異無統計學意義。但拮抗劑組的臨床妊娠率明顯高于GnRHa短方案組，周期取消率低于GnRHa短方案組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

 

討論

隨著年齡的增加，卵母細胞儲備數量明顯下降，尤其是年齡35歲以后，下降的速度更快，卵巢反應不良與卵巢儲備能力降低密切相關。同時，隨年齡增大，子宮內膜血流量減少，子宮內膜容受性下降，獲卵數、可移植胚胎數均顯著降低，影響胚胎的著床和發育。對于可能發生卵巢低反應的高齡患者如何采取有效的促排卵方案，以提高卵巢的反應性，降低周期取消率和改善妊娠率，是輔助生殖領域面臨的一大難題。

控制性超促排卵的目的是應用促排卵藥物使多個卵泡同步發育成熟，可能獲得多個卵細胞，并得到更多可供移植的胚胎，以提高臨床妊娠率。要獲得高質量卵子，必須有合適的超促排卵方案。臨床常用促排卵方案有長方案、短方案、超長方案、超短方案、無降調節的超排卵、GnAH拮抗劑方案、微刺激方案等，目前國內外在體外受精技術中最常用的是長方案。長方案可以增加卵泡募集的數量，改善卵泡發育的同步化，爭取在同一時間有更多的卵泡成熟，控制LH峰提早出現。GnRHa長方案較適用于年輕、卵巢功能不好的不孕患者。但在降調節過程中，卵巢功能被控制，對于卵巢低反應者而言更為明顯，并且由于體內Gn水平較低，基本依賴于外源性Gn用量，治療時間延長，致Gn用量更大，對于卵巢低反應患者而言經濟負擔很重。GnRHa短方案是利用卵泡早期的火焰（Flare-up）效應刺激垂體釋放內源性FSH和LH，與外源性Gn同時作用，啟動卵泡募集，GnRHa使用5~7 d后內源性Gn受控制，可以抑制內源性LH峰。臨床多用于卵巢低反應患者，短方案可減少外源性Gn的用量和縮短治療的時間。雖然短方案是針對卵巢低反應患者的有效治療方案，但由于GnRHa的使用仍然存在對垂體的抑制過度導致卵巢反應不良，后期由于E₂水平升高以及短期降調不滿意，仍然可能出現早發LH峰，導致未成熟卵泡黃素化，周期取消率高。

GnRH-ant是在GnRH肽氨基酸結構的基礎上，對其5個氨基酸位點以D型氨基酸殘基取代原有的天然氨基酸，它與垂體GnRH受體競爭性結合阻斷GnRHa受體而快速起作用，數小時內即出現促性腺激素的釋放減少，成功地抑制內源性的LH峰，在停藥后垂體功能迅速恢復，即使在應用GnRH-ant前LH升高，也可以在首次給藥后，血LH水平急劇下降。1991年，GnRH-ant首次被應用于IVF-ET中，在GnRH-ant方案中，由于在早卵泡期尚未應用拮抗劑，因此FSH水平較高，這些內源性的FSH有利于卵泡募集，而在卵泡中晚期應用GnRH-ant可有效地抑制提前出現的內源性LH峰，因此近年來越來越多地被用于IVF-ET促排卵方案中。大多數文獻報道的結果顯示，GnRH-ant與GnRHa相比，治療時間縮短，Gn用量減少，周期取消率降低，其優點是立即抑制效應和保持垂體反應，作用快速、完全、用藥時間短，避免LH峰提前出現與排卵，以能按預定時間進行取卵手術操作，完成IVF-ET治療。文獻報道同一患者兩種方案比較，臨床妊娠率雖無顯著差異，但拮抗劑方案的獲卵率、受精率、優質胚胎率、臨床妊娠數（率）都較激動劑短方案高。有臨床實驗數據分析，使用GnRH-ant能達到與GnRHa相似的臨床效果。對于卵巢反應不良的患者，采用GnRH拮抗劑方案，除了縮短治療時間，降低周期取消率外，還有可能增加獲卵數及移植胚胎數，從而提高妊娠率。

本研究通過回顧分析采用不同方案的高齡患者各項指標后發現，GnRHa短方案與GnRH拮抗劑方案在獲卵數、優質胚胎率方面沒有明顯差異，但在兩組患者年齡、基礎內分泌水平、Gn用藥天數、劑量無明顯統計學差異的前提下，其臨床妊娠率和取消率方面的差異比較明顯，表明拮抗劑方案較激動劑短方案更適于高齡不孕患者。（文獻來源：兩種超促排卵方案在≥35歲不孕婦女中的應用比較[J]中國男科學雜志2012年7月第26卷第7期)

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