復(fù)發(fā)白血病 治療新策略

　　近日在澳大利亞舉行的2011年第16屆亞太造血干細(xì)胞移植大會(huì)上，北京大學(xué)人民醫(yī)院黃曉軍教授受邀進(jìn)行演講，介紹他們針對(duì)難治復(fù)發(fā)白血病的研究成果，該演講獲得了大會(huì)最佳口頭報(bào)告獎(jiǎng)。

　　復(fù)發(fā)白血病

　　血液腫瘤科研難題

　　血液惡性腫瘤（白血病）嚴(yán)重危害人們的身體健康，它也是危害青少年和青壯年人群的重大疾病。隨著診斷和治療技術(shù)的不斷進(jìn)步，目前白血病已經(jīng)不是不可治愈的疾病。但對(duì)于難治/復(fù)發(fā)急性白血病，異基因造血干細(xì)胞移植仍是唯一的根治手段。

　　異基因造血干細(xì)胞移植可以使大部分難治復(fù)發(fā)患者達(dá)到完全緩解，但移植后仍具有極高的復(fù)發(fā)率，長(zhǎng)期生存率只有10%左右，也就是說10名難治復(fù)發(fā)白血病患者中，大概只有1名能夠存活下來。因此，降低難治/復(fù)發(fā)患者異基因造血干細(xì)胞移植后白血病的復(fù)發(fā)率，是目前造血干細(xì)胞移植領(lǐng)域亟待解決的重大研究課題之一。

　　目前針對(duì)移植后復(fù)發(fā)率高的問題，主要研究仍局限于復(fù)發(fā)后的治療。其方法主要包括：1.二次異基因造血干細(xì)胞移植。2.復(fù)發(fā)后挽救性化療。3.靶向藥物治療。4.供者淋巴細(xì)胞輸注（DLI）。其中前兩種方法對(duì)移植后復(fù)發(fā)療效差，靶向治療僅適用于特殊類型的白血病病人，如慢性粒細(xì)胞白血病及Ph染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病病人。

　　DLI由于能夠加強(qiáng)移植后的移植物抗白血病效應(yīng)，故用于異基因造血干細(xì)胞移植后白血病復(fù)發(fā)的治療,可以使部分病人再次獲得緩解，是目前最常用和最可能有效的治療方法。但此方法僅對(duì)少數(shù)類型白血病有效，而難治/復(fù)發(fā)急性白血病移植后復(fù)發(fā)接受傳統(tǒng)的DLI后無長(zhǎng)期無病生存的報(bào)告。而且，傳統(tǒng)的DLI可造成嚴(yán)重合并癥，如重度移植物抗宿主病（GVHD）和全血細(xì)胞減少帶來感染的死亡威脅，使DLI的益處被抵消。

　　改良DLI

　　大幅減少嚴(yán)重并發(fā)癥

　　我們團(tuán)隊(duì)一直致力于高危白血病患者造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的防治，提高了移植的總體生存率。近年來，研究組針對(duì)傳統(tǒng)DLI的缺陷，對(duì)其進(jìn)行了改造，建立了具有國(guó)際原創(chuàng)性的改良DLI體系，即動(dòng)員外周血干祖細(xì)胞代替?zhèn)鹘y(tǒng)的供者淋巴細(xì)胞進(jìn)行輸注，同時(shí)加用短程免疫抑制劑預(yù)防DLI相關(guān)性移植物抗宿主病（GVHD）。

　　此改造后的方式使DLI后的GVHD發(fā)生率明顯下降（重度GVHD由>50%降至10%以下），而DLI后抗白血病效應(yīng)并未減弱，甚至有所加強(qiáng)。這一改造方式使治療安全性大大提高，不僅可用于治療高危白血病移植后的復(fù)發(fā)，而且可用于預(yù)防高危白血病患者移植后的復(fù)發(fā)；更令人興奮的是，改良的DLI體系也可安全地用于親屬半相合的造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療。

　　提前預(yù)警

　　及時(shí)防治腫瘤復(fù)發(fā)

　　什么時(shí)候進(jìn)行預(yù)防性輸注改良的DLI，才能最大限度降低高危白血病移植后的復(fù)發(fā)呢？高危白血病病人在異基因造血干細(xì)胞移植后，骨髓中仍然能夠檢測(cè)到微小的殘留病灶（MRD），這些MRD在一定范圍內(nèi)可以被移植后重建起來的患者的免疫力所控制，但一旦超越其監(jiān)控范圍，便會(huì)導(dǎo)致白血病的復(fù)發(fā)。如果實(shí)現(xiàn)移植后MRD的早期監(jiān)測(cè)，預(yù)防性應(yīng)用改良DLI體系，將會(huì)大大降低高危白血病患者移植后的復(fù)發(fā)率，提高生存期。但每種類型的白血病移植后的MRD存在很大的不同，是移植后MRD監(jiān)測(cè)的巨大障礙。經(jīng)過多年的研究探索，我們利用分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了個(gè)體化監(jiān)測(cè)，如利用流式細(xì)胞技術(shù)監(jiān)測(cè)MRD，以及通過基因檢測(cè)進(jìn)行MRD監(jiān)測(cè)等，使幾乎所有的白血病病人都可以找到MRD監(jiān)測(cè)的指標(biāo)，并能根據(jù)MRD結(jié)果篩選出復(fù)發(fā)高危人群，成為指導(dǎo)預(yù)防性輸注改良DLI的方向標(biāo)。

　　由此，造血干細(xì)胞移植后難治復(fù)發(fā)白血病MRD的監(jiān)測(cè)技術(shù)與改良DLI技術(shù)的完美結(jié)合，真正實(shí)現(xiàn)了防患于未然，建立了難治復(fù)發(fā)白血病治療的新策略，大大降低了造血干細(xì)胞移植后的復(fù)發(fā)率，相關(guān)研究結(jié)果曾發(fā)表在白血病（Leukemia）和血液病學(xué)（Haematologica）等國(guó)際著名專業(yè)期刊上。目前該成果已在我院、江蘇省血液病研究所與南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院進(jìn)行了多中心研究，進(jìn)一步證實(shí)了其安全性和有效性。經(jīng)多年的臨床觀察及隨訪顯示，應(yīng)用新治療策略的難治復(fù)發(fā)白血病患者移植后復(fù)發(fā)率下降了20%，總體生存率提高了25%。

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