近日在澳大利亞舉行的2011年第16屆亞太造血干細胞移植大會上,北京大學(xué)人民醫(yī)院黃曉軍教授受邀進行演講,介紹他們針對難治復(fù)發(fā)
白血病的研究成果,該演講獲得了大會最佳口頭報告獎。
復(fù)發(fā)白血病
血液
腫瘤科研難題
血液惡性腫瘤(白血病)嚴(yán)重危害人們的身體健康,它也是危害青少年和青壯年人群的重大疾病。隨著診斷和治療技術(shù)的不斷進步,目前白血病已經(jīng)不是不可治愈的疾病。但對于難治/復(fù)發(fā)急性白血病,異基因造血干細胞移植仍是唯一的根治手段。
異基因造血干細胞移植可以使大部分難治復(fù)發(fā)患者達到完全緩解,但移植后仍具有極高的復(fù)發(fā)率,長期生存率只有10%左右,也就是說10名難治復(fù)發(fā)白血病患者中,大概只有1名能夠存活下來。因此,降低難治/復(fù)發(fā)患者異基因造血干細胞移植后白血病的復(fù)發(fā)率,是目前造血干細胞移植領(lǐng)域亟待解決的重大研究課題之一。
目前針對移植后復(fù)發(fā)率高的問題,主要研究仍局限于復(fù)發(fā)后的治療。其方法主要包括:1.二次異基因造血干細胞移植。2.復(fù)發(fā)后挽救性化療。3.靶向藥物治療。4.供者淋巴細胞輸注(DLI)。其中前兩種方法對移植后復(fù)發(fā)療效差,靶向治療僅適用于特殊類型的白血病病人,如慢性粒細胞白血病及Ph染色體陽性的急性淋巴細胞白血病病人。
DLI由于能夠加強移植后的移植物抗白血病效應(yīng),故用于異基因造血干細胞移植后白血病復(fù)發(fā)的治療,可以使部分病人再次獲得緩解,是目前最常用和最可能有效的治療方法。但此方法僅對少數(shù)類型白血病有效,而難治/復(fù)發(fā)急性白血病移植后復(fù)發(fā)接受傳統(tǒng)的DLI后無長期無病生存的報告。而且,傳統(tǒng)的DLI可造成嚴(yán)重合并癥,如重度移植物抗宿主病(GVHD)和全血細胞減少帶來感染的死亡威脅,使DLI的益處被抵消。
改良DLI
大幅減少嚴(yán)重并發(fā)癥
我們團隊一直致力于高危白血病患者造血干細胞移植后復(fù)發(fā)的防治,提高了移植的總體生存率。近年來,研究組針對傳統(tǒng)DLI的缺陷,對其進行了改造,建立了具有國際原創(chuàng)性的改良DLI體系,即動員外周血干祖細胞代替?zhèn)鹘y(tǒng)的供者淋巴細胞進行輸注,同時加用短程免疫抑制劑預(yù)防DLI相關(guān)性移植物抗宿主病(GVHD)。
此改造后的方式使DLI后的GVHD發(fā)生率明顯下降(重度GVHD由>50%降至10%以下),而DLI后抗白血病效應(yīng)并未減弱,甚至有所加強。這一改造方式使治療安全性大大提高,不僅可用于治療高危白血病移植后的復(fù)發(fā),而且可用于預(yù)防高危白血病患者移植后的復(fù)發(fā);更令人興奮的是,改良的DLI體系也可安全地用于親屬半相合的造血干細胞移植后復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療。
提前預(yù)警
及時防治腫瘤復(fù)發(fā)
什么時候進行預(yù)防性輸注改良的DLI,才能最大限度降低高危白血病移植后的復(fù)發(fā)呢?高危白血病病人在異基因造血干細胞移植后,骨髓中仍然能夠檢測到微小的殘留病灶(MRD),這些MRD在一定范圍內(nèi)可以被移植后重建起來的患者的免疫力所控制,但一旦超越其監(jiān)控范圍,便會導(dǎo)致白血病的復(fù)發(fā)。如果實現(xiàn)移植后MRD的早期監(jiān)測,預(yù)防性應(yīng)用改良DLI體系,將會大大降低高危白血病患者移植后的復(fù)發(fā)率,提高生存期。但每種類型的白血病移植后的MRD存在很大的不同,是移植后MRD監(jiān)測的巨大障礙。經(jīng)過多年的研究探索,我們利用分子生物學(xué)和細胞生物學(xué)技術(shù),實現(xiàn)了個體化監(jiān)測,如利用流式細胞技術(shù)監(jiān)測MRD,以及通過基因檢測進行MRD監(jiān)測等,使幾乎所有的白血病病人都可以找到MRD監(jiān)測的指標(biāo),并能根據(jù)MRD結(jié)果篩選出復(fù)發(fā)高危人群,成為指導(dǎo)預(yù)防性輸注改良DLI的方向標(biāo)。
由此,造血干細胞移植后難治復(fù)發(fā)白血病MRD的監(jiān)測技術(shù)與改良DLI技術(shù)的完美結(jié)合,真正實現(xiàn)了防患于未然,建立了難治復(fù)發(fā)白血病治療的新策略,大大降低了造血干細胞移植后的復(fù)發(fā)率,相關(guān)研究結(jié)果曾發(fā)表在白血病(Leukemia)和血液病學(xué)(Haematologica)等國際著名專業(yè)期刊上。目前該成果已在我院、江蘇省血液病研究所與南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院進行了多中心研究,進一步證實了其安全性和有效性。經(jīng)多年的臨床觀察及隨訪顯示,應(yīng)用新治療策略的難治復(fù)發(fā)白血病患者移植后復(fù)發(fā)率下降了20%,總體生存率提高了25%。