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癌痛治療>>輕度疼痛用藥

來源：新特藥房藥訊作者：百濟(jì)動態(tài) 瀏覽：發(fā)布時間：2007-12-12 20:43:00

癌痛治療專題——輕度疼痛用藥

輕度疼痛：非甾體類抗炎藥（NSAIDs）

輕度癌痛一般可以忍受，能正常生活、睡眠基本不受干擾，應(yīng)按照第一階梯治療。第一階梯治療原則上是口服非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥。非甾體類抗炎藥是與激素相對而言的，這一類藥物其化學(xué)結(jié)構(gòu)中缺乏激素所具有的甾環(huán)，故而得名。該類鎮(zhèn)痛藥作用于末梢，具有解熱鎮(zhèn)痛抗炎的效果，能抑制下丘腦前列腺素合成酶的生成，減少前列腺素E的合成與釋放，對前列腺素含量較高的骨轉(zhuǎn)移患者的疼痛非常有效。代表藥有阿司匹林、撲熱息痛、扶他林等。阿司匹林的開始劑量為250－500 mg/次，最大劑量 1000 mg/次，每4－ 6 h重服用藥一次，即可達(dá)到止痛目的。撲熱息痛口服 1次0．3－ 0．6 g／次，0．6－ 1．8 g/d，療程不易超過 10 d。扶他林口服25 mg，每日 3次或栓劑 50mg／次，每日2次。在治療中還應(yīng)經(jīng)常更換藥物種類，如優(yōu)散痛、布洛芬等，以減少胃腸道并發(fā)癥及不良反應(yīng)。

盡管這—類藥都是通過減少體內(nèi)前列腺素的合成起作用，但各種藥物之間還存在一些細(xì)微的差別，具體用什么，怎么用，還需要醫(yī)生根據(jù)病人的具體情況進(jìn)行指導(dǎo)。病人在應(yīng)用非甾體類抗炎藥過程中的一個常見的現(xiàn)象是，不少病人因害怕藥物的副反應(yīng)而不能連續(xù)服藥，往往“三天打漁，兩天曬網(wǎng)”，只在癥狀嚴(yán)重，疼痛不能忍受時才用藥，因而影響療效，病人產(chǎn)生“藥物有無療效”的疑問。

非甾體抗炎藥大部分是處方藥，少部分是非處方藥（如對乙酰氨基酚、芬必得及其復(fù)合制劑）。事實(shí)上，只要嚴(yán)格遵照醫(yī)囑或按照藥品說明書，在正常劑量下短期服用產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的概率很小，而且一般不良反應(yīng)停藥后多數(shù)會自動消失。

阿司匹林（ASPIRIN）

【簡介】

阿司匹林是歷史悠久的解熱鎮(zhèn)痛藥，它誕生于1899年3月6日。早在1853年夏爾，弗雷德里克·熱拉爾(Gerhardt)就用水楊酸與醋酐合成了乙酰水楊酸，但沒能引起人們的重視；1898年德國化學(xué)家菲霍夫曼又進(jìn)行了合成，并為他父親治療風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，療效極好；1899年由德萊塞介紹到臨床，并取名為阿司匹林(Aspirin)。到目前為止，阿司匹林已應(yīng)用百年，成為醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物之一，至今它仍是世界上應(yīng)用最廣泛的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥，也是作為比較和評價其他藥物的標(biāo)準(zhǔn)制劑。在體內(nèi)具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的釋放反應(yīng)，抑制血小板的聚集，這與TXA2生成的減少有關(guān)。臨床上用于預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)作。

【藥理】

藥效學(xué)

本品屬于非甾體抗炎藥。

①鎮(zhèn)痛作用：主要是通過抑制前列腺素及其他能使痛覺對機(jī)械性或化學(xué)性刺激敏感的物質(zhì)(如緩激肽、組胺)的合成，屬于外周性鎮(zhèn)痛藥。但不能排除中樞鎮(zhèn)痛(可能作用于下視丘)的可能性；

②消炎作用；確切的機(jī)制尚不清楚，可能由于本品作用于炎癥組織，通過抑制前列腺素或其他能引起炎性反應(yīng)的物質(zhì)（如組胺）的合成而起消炎作用，抑制溶酶體酶的釋放及白細(xì)胞活力等也可能與其有關(guān)；

③解熱作用：可能通過作用于下視丘體溫調(diào)節(jié)中樞引起外周血管擴(kuò)張，皮膚血流增加、出汗、使散熱增加而起解熱作用，此種中樞性作用可能與前列腺素在下視丘的合成受到抑制有關(guān)；

④抗風(fēng)濕作用：本品抗風(fēng)濕的機(jī)制，除解熱、鎮(zhèn)痛作用外，主要在于消炎作用；

⑤對血小板聚集的抑制作用：是通過抑制血小板的前列腺素環(huán)氧酶( prostaglandin cyclooxygenase)、從而防止血栓烷A2(thromboxane A2TXA2)的生成而起作用(TXA2可促使血小板聚集)。此作用為不可逆性。

藥代動力學(xué)

口服后吸收迅速、完全。在胃內(nèi)已開始吸收，在小腸上部可吸收大部分。吸收率與溶解度、胃腸道pH有關(guān)。食物可降低吸收速率，但不影響吸收量。腸溶片劑吸收慢。本品與碳酸氫鈉同服吸收較快。吸收后分布于各組織，也能滲入關(guān)節(jié)腔、腦脊液中。阿司匹林的蛋白結(jié)合率低，但水解后的水楊酸鹽蛋白結(jié)合率為65～90％。血藥濃度高時結(jié)合率相應(yīng)地降低。腎功能不良及妊娠時給合率也低。半衰期為15～20小鐘; 水楊酸鹽的半衰期長短取決于劑量的大小和尿pH, 一次服小劑量時約為2～3小時; 大劑量時可達(dá)20小時以上, 反復(fù)用藥時可達(dá)5～18小時。一次口服阿司匹林0.65g后,在乳汁中的水楊酸鹽半衰期為3.8～12.5小時。本品在胃腸道、肝及血液內(nèi)大部分很快水解為水楊酸鹽，然后在肝臟代謝。代謝物主要為水楊尿酸(salicyluric acid)及葡糖醛酸結(jié)合物, 小部分氧化為龍膽酸(gentisic acid)。一次服藥后1～2 小時達(dá)血藥峰值。鎮(zhèn)痛、解熱時血藥濃度為25～50μg/ml; 抗內(nèi)濕、消炎時為150～300μg/ml。血藥濃度達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)所需的時間隨每日劑量及血藥濃度的增加而增加，在大劑量用藥(如抗風(fēng)濕)時可長達(dá)7天。長期大劑量用藥的患者，因藥物主要代謝途經(jīng)已經(jīng)飽和，劑量微增即可導(dǎo)致血藥濃度較大的改變。本品大部分以結(jié)合的代謝物、小部分以游離的水楊酸從腎臟排泄。服用量較大時，未經(jīng)代謝的水楊酸的排泄量增多。個體間可有很大的差別。尿的pH對排泄速度有影響, 在堿性尿中排泄速度加快，而且游離的水楊酸量增多，在酸性尿中則相反。

【適應(yīng)癥】

1．鎮(zhèn)痛、解熱：緩解輕度或中度的疼痛，如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛及月經(jīng)痛，也用于感冒和流感等退熱。本品公能緩解癥狀，不能治療引起疼痛和發(fā)熱的病因，故需同時應(yīng)用其他藥物對病因進(jìn)行治療。

2．抗炎、抗風(fēng)濕：為治療風(fēng)濕熱的常用藥物。用藥后可解熱，使關(guān)節(jié)疼痛等癥狀緩解，同時使血沉下降，但不能改變風(fēng)濕熱的基本病理變化，也不能治療和預(yù)防風(fēng)濕性心臟損害及其它并合癥。

3．關(guān)節(jié)炎：除風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎外．本品也用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，可改善癥狀，但須同時進(jìn)行病因治療。此外，本品也用于骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、幼年型關(guān)節(jié)炎以及其他非風(fēng)濕性炎癥的骨骼肌肉疼痛，也能緩解癥狀。但近年在這些疾病已很少應(yīng)用本品。

4．抗血栓：本品對血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成，臨床可用于預(yù)防暫時性腦缺血發(fā)作、心肌梗塞、心房顫動、人工心臟瓣膜、動靜脈瘺或其他手術(shù)后的血栓形成。也可用于治療不穩(wěn)定型心絞痛。

5．兒童皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征（川崎病）。

【用法用量】

1．成人常用量口服。

①解熱、鎮(zhèn)痛，一次0.3—0.6g，一日3次，必要時每4小時1次。

②抗風(fēng)濕，一日3—5g(急性風(fēng)濕熱可用到7～8g)，分 4次口服。

③抑制血小板聚集，尚無明確用量，多數(shù)主張應(yīng)用小劑量，如50—150mg，每24小時 1次。

④治療膽道蛔蟲病，一次1g，一日2—3次，連用2—3日；陣發(fā)性絞疼停止 24小時后停用，然后進(jìn)行驅(qū)蟲治療。

2．小兒常用量口服。

①解熱、鎮(zhèn)痛，每日按體表面積1.5g／平方米，分4～6次口服，或每次按體重5—10mg/kg，或每次每歲60mg，必要時4～6小時1次：②抗風(fēng)濕，每日按體重80～100mg/kg，分3—4次服，如1—2周未獲療效，可根據(jù)血藥濃度調(diào)整用量。有些病例需增至每日130mg／kg。

其他：小兒用于皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征(川崎病)，開始每日按體重80—100mg／kg，分3—4次服，熱退2—3天后改為每日30mg/kg，分 2—4次服，連服2月或更久，血小板增多、血液呈高凝狀態(tài)期間，每日5—10mg/kg，1次頓服。　　　　

(1)解熱鎮(zhèn)痛：每次服0.3-0.6g，一日3次，或需要時服。

(2)抗風(fēng)濕：每次服0.5-1g，一日3-5次，服時宜嚼碎，可與碳酸鈣，氫氧化鋁或胃舒平合用，一療程3月；小兒一日0.1g/kg,分3次服，前3日用半量減少反應(yīng)。

(3)預(yù)防血栓、動脈粥樣硬化及心肌梗塞:0.3/次,一日1次；預(yù)防暫時性腦缺血，每次0.6g，一日2次。

(4)治療膽道蛔蟲：每次1g，一日2-3次，連服2-3日。

(5)治療X線照射或放療引起的腹瀉，每次服0.6-0.9g，一日4次。

(6)治足癬，先用溫開水或1：5000高錳酸鉀溶液洗滌，然后本品粉末撒布患處，一般2-4次可愈。水楊酸類早晨給藥達(dá)峰時間長，半衰期長，晚間相反。合理給藥應(yīng)早晨用量略增加。晚間加服一次。

【不良反應(yīng)】

一般用于解熱鎮(zhèn)痛的劑量很少引起不良反應(yīng)。長期大量用藥（治療風(fēng)濕熱）、尤其當(dāng)藥物血濃度＞200mg/m1時較易出現(xiàn)不良反應(yīng)。血藥濃度愈高，不良反應(yīng)愈明顯。（1）中樞神經(jīng)：出現(xiàn)可逆性耳鳴、聽力下降，多在服用一定療程，血藥濃度達(dá)200～300 mg∕ml后出現(xiàn)。（2）過敏反應(yīng)：出現(xiàn)于0.2%的病人，表現(xiàn)為哮喘、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫或休克。多為易感者，服藥后迅速出現(xiàn)呼吸困難，嚴(yán)重者可致死亡，稱為阿司匹林哮喘。有的是阿司匹林過敏、哮喘和鼻息肉三聯(lián)癥，往往與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)。（3）肝、腎功能損害，與劑量大小有關(guān)，尤其是劑量過大使血藥濃度達(dá)250mg/ml 時易發(fā)生。損害均是可逆性的，停藥后可恢復(fù)，但有引起腎乳頭壞死的報道。

【禁忌癥】

下列情況應(yīng)禁用：①活動性潰瘍病或其他原因引起的消化道出血；②血友病或血小板減少癥；③有阿司匹林或其他非甾體抗炎藥過敏史者，尤其是出現(xiàn)哮喘、神經(jīng)血管性水腫或休克者。

【注意事項(xiàng)】

（1）交叉過敏反應(yīng)。對本品過敏時也可能對另一種非甾體抗炎藥過敏。但非絕對，必須警惕交叉過敏的可能性。（2）對診斷的干擾：①長期每日用量超過2.4g時，硫酸銅尿糖試驗(yàn)可出現(xiàn)假陽性，葡萄糖酶尿糖試驗(yàn)可出現(xiàn)假陰性；②可干擾尿酮體試驗(yàn)；③當(dāng)血藥濃度超過130mg∕ml 時，用比色法測定血尿酸可得假性高值，但用尿酸酶法則不受影響；④用熒光法測定尿 5-羥吲哚醋酸（5-HIAA）時可受本品干擾；⑤尿香草基杏仁酸（VMA）的測定，由于所用方法不同，結(jié)果可高可低；⑥由于本品抑制血小板聚集，可使出血時間延長。劑量小到40mg/日也會影響血小板功能，但是臨床上尚未見小劑量(＜150mg/日)引起出血的報道；⑦肝功能試驗(yàn)，當(dāng)血藥濃度＞250mg/ml時，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及血清堿性磷酸酶可有異常改變，劑量減小時可恢復(fù)正常。⑧大劑量應(yīng)用，尤其是血藥濃度＞300mg/ml時凝血酶原時間可延長；⑨每天用量超過5g時血清膽固醇可降低； ⑩由于本品作用于腎小管，使鉀排泄增多，可導(dǎo)致血鉀降低；大劑量應(yīng)用本品時，用放射免疫法測定血清甲狀腺素（T4）及三碘甲腺原氨酸（T3）可得較低結(jié)果；由于本品與酚磺酞在腎小管競爭性排泄，而使酚磺酞排泄減少（即PSP排泄試驗(yàn)）。（3）下列情況應(yīng)慎用：①有哮喘及其他過敏性反應(yīng)時：②葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷者（本品偶見引起溶血性貧血）；③痛風(fēng)（本品可影響排尿酸藥的作用，小劑量時可能引起尿酸滯留）；④肝功能減退時可加重肝臟毒性反應(yīng)，加重出血傾向，肝功能不全和肝硬變患者易出現(xiàn)腎臟不良反應(yīng)；⑤心功能不全或高血壓。大量用藥時可能引起心力衰竭或肺水腫；⑥腎功不全時有加重腎臟毒性的危險；⑦血小板減少者。（4）長期大量用藥時應(yīng)定期檢查紅細(xì)胞壓積、肝功能及血清水楊酸含量。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

盡量避免使用。（1）本品易于通過胎盤。動物試驗(yàn)在妊娠頭3個月應(yīng)用本品可致畸胎，如脊椎裂、頭顱裂、面部裂、腿部畸形，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)臟和骨骼的發(fā)育不全。也有報道在人類應(yīng)用本品后發(fā)生胎兒缺陷者。此外，在妊娠后3個月長期大量應(yīng)用本品可使妊娠期延長，也有增加過期產(chǎn)綜合癥及產(chǎn)前出血的危險。在妊娠的最后2周應(yīng)用，可增加胎兒出血或新生兒出血的危險。在妊娠晚期長期用藥也有可能使胎兒動脈導(dǎo)管收縮或早期閉鎖，導(dǎo)致新生兒持續(xù)性肺動脈高壓及心力衰竭。曾有報道，在妊娠晚期因過量應(yīng)用或?yàn)E用本品而增加了死胎或新生兒死亡的發(fā)生率（可能由于動脈導(dǎo)管閉鎖、產(chǎn)前出血或體重過低）。但是應(yīng)用一般治療劑量尚未發(fā)現(xiàn)上述不良反應(yīng)。（2）本品可在乳汁中排泄，哺乳期婦女口服650mg，5～8小時后乳汁中藥物濃度可達(dá)173～483mg∕ml，故長期大劑量用藥時嬰兒有可能產(chǎn)生不良反應(yīng)。

【兒童用藥】

對幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的兒童建議初始劑量90 mg/kg/day -130mg/kg/day，分次服用，需要時可適當(dāng)增加劑量（目標(biāo)血漿水楊酸鹽水平150mg/ml -300mg/ml）。高劑量時（血藥濃度>200mgg/ml）的毒性反應(yīng)發(fā)生率增加。

【老年患者用藥】

老年患者由于腎功能下降，服用本品易出現(xiàn)毒性反應(yīng)。

【藥物相互作用】

（1）與其他非甾體抗炎藥同用時療效并不加強(qiáng)，因?yàn)楸酒房梢越档推渌晴摅w抗炎藥的生物利用度。本品與對乙酰氨基酚長期大量同用有引起腎臟病變包括：腎乳頭壞死、腎癌或膀胱癌的可能。（2）與任何可引起低凝血酶原血癥、血小板減少、血小板聚集功能降低或胃腸道潰瘍出血的藥物同用時，可有加重凝血障礙及引起出血的危險。（3）與抗凝藥（雙香豆素、肝素等）、溶栓藥（鏈激酶、尿激酶）同用，可增加出血的危險。（4）尿堿化藥（碳酸氫鈉等）、抗酸藥（長期大量應(yīng)用）可增加本品自尿中排泄，使血藥濃度下降。但當(dāng)本品血藥溶度已達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)而停用堿性藥物。又可使本品血藥濃度升高到毒性水平。碳酸酐酶抑制藥可使尿堿化，但可引起代謝性酸中毒。不僅能使血藥濃度降低，而且使本品透人腦組織中的量增多，從而增加毒性反應(yīng)。（5）尿酸化藥可減低本品排泄，使其血藥濃度升高，本品血藥濃度己達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)的患者加用尿酸化藥后可能導(dǎo)致本品血藥濃度升高，毒性反應(yīng)增加。（6）糖皮質(zhì)激素（簡稱激素）可增加水楊酸鹽的排泄，同用時為了維持本品的血藥濃度，必要時應(yīng)增加本品的劑量。本品與激素長期同用，尤其是大量應(yīng)用時，有增加胃腸潰瘍和出血的危險性。為此，目前臨床上不主張將此二種藥物同時應(yīng)用。（7）胰島素或口服降糖藥物的降糖效果可因與本品同用而加強(qiáng)和加速。（8）與甲氨（MTX）同用時，可減少甲氨蝶呤與蛋白的結(jié)合，減少其從腎臟的排泄，使血藥濃度升高而增加毒性反應(yīng)。（9）丙磺舒或磺吡酮（sulfinpyrazone）的排尿酸作用，可因同時應(yīng)用本品而降低；當(dāng)水楊酸鹽的血藥濃度＞50mg/ml時即明顯降低，＞100～150mg/ml時更甚。此外，丙磺舒可降低水楊酸鹽自腎臟的清除率，從而使后者的血藥濃度升高。

【藥物過量】

過量或中毒表現(xiàn)：①輕度，即水楊酸反應(yīng)（salicylism），多見于風(fēng)濕病用本品治療者，表現(xiàn)為頭痛、頭暈、耳鳴、耳聾、惡心、嘔吐、腹瀉、嗜睡、精神紊亂、多汗、呼吸深快、煩渴、手足不自主運(yùn)動（多見于老年人）及視力障礙等；②重度，可出現(xiàn)血尿、抽搐、幻覺、重癥精神紊亂、呼吸困難及無名熱等；兒童患者精神及呼吸障礙更明顯；過量時實(shí)驗(yàn)室檢查可有腦電圖異常、酸堿平衡改變（呼吸性堿中毒及代謝性酸中毒）、低血糖或高血糖、酮尿、低鈉血癥、低鉀血癥及蛋自尿。處理：按常規(guī)方法解救。

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