癌痛治療>>基于癌痛機理研究的不同階段的綜合治療策略

來源：新特藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2007-12-11 21:04:00

癌痛治療專題——基于癌痛機理研究的不同階段的綜合治療策略

200438 上海市

第二軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院麻醉科俞衛鋒

近20年來，慢性疼痛分子機制的研究取得了一系列的進展。隨著炎性痛和神經病理性疼痛動物模型的創建和不斷完善，炎性痛和神經病理性疼痛的外周和中樞分子機制現已大致闡明并且據此指導臨床治療也收得一定療效。但是對臨床慢性疼痛發病率最高、處理最為棘手、病人最為痛苦的晚期癌痛分子機制的研究方面，在1999年以前，幾乎沒有任何進展。但在1999年，Schwei[1]創建了小鼠的骨癌痛模型，開始了癌痛分子機制的研究。短短幾年，各個研究小組發展了各種動物模型，論證了哪些因素在癌痛的產生中扮演重要角色，并且取得了長足的進步，本文就這些進展分三部分做一綜述。

1骨癌痛模型的建立和發展：

人們在評估某一動物模型是否有效時，關鍵是看其模擬人類相關疾病的相似性如何，相似性越高有效性越強。在發生骨轉移的癌癥患者身上，隨著骨破壞程度的加重，其難以忍受的疼痛癥狀也逐漸加重。據此，Schwei在小鼠的一側股骨腔內注射同品系的溶骨纖維肉瘤細胞，種植后的第21天，經X光片可以觀察到明顯的骨質破壞，組織學切片顯示破骨細胞數目增多，并且隨著該肉瘤細胞不斷生長，小鼠骨破壞現象也逐漸加重，同時通過疼痛行為的觀察發現骨破壞的程度與疼痛行為呈正相關。而同時設定的陰性對照小鼠發現既沒有骨破壞也沒有疼痛行為表現。這個模型為癌痛的研究提供了有效的工具。隨后，Wacnik[2]等在前人研究的基礎上對此模型進行了改進，應用同一細胞建立了小鼠跟骨癌痛模型，該模型各項疼痛指標出現的早，種植后3天出現觸誘發痛，6天出現骨溶解，10天出現冷痛敏。于股骨癌痛模型相比，選取后腳掌部位更易于進行痛行為的測定、電生理學記錄、解剖學和組織學觀察等，同時避免了股骨癌痛模型中進行的膝關節切開術對小鼠下肢運動功能可能造成的影響。之后他們還建立了小鼠肱骨癌痛模型，方法和各項指標與跟骨癌痛模型類似。[3]2002年Medhurst[4]等建立了大鼠的脛骨癌痛模型，可視之為轉移性骨癌痛模型。該模型是將同源的乳腺癌細胞注入大鼠脛骨骨髓腔，種植后10～14天X片上顯示脛骨骨質顯著破壞，染色發現破骨細胞數量增多，并且隨著骨破壞的加重，觸誘發痛和痛覺過敏也加重，1～3mg/kg嗎啡可反轉這些痛行為。該模型手術操作簡便，測痛方法成熟，其研究意義也更為重大。晚期乳腺癌病人骨轉移發生率為70%，而在因乳腺癌死亡的病人中則高達90%。[5]肺癌、卵巢癌及前列腺癌等癌癥骨轉移發生率都很高。轉移性骨癌痛較原發性骨癌痛具有更大的研究價值。

2 癌痛是不同于炎性痛和神經病理性痛的一種特有的疼痛形式：

人們已經在動物模型上用免疫組化和免疫熒光等方法證實炎性痛和神經病理性痛在背根神經節和脊髓中樞各有獨特的神經生化改變。在炎性痛模型中，在背根神經節（DRG）和在初級傳入感覺神經元的末梢脊髓背角淺層發現P物質（SP）和鈣降素基因相關肽（CGRP）的表達明顯增加。[6]另外，持續的炎性狀態會誘導出脊髓背角淺層SP受體（SPR）內吞和蛋白激酶Cγ（PKCγ）的表達上調[7]以及脊髓背角深層強啡肽（DYN）的表達上調[8]。但在慢性縮窄性損傷和坐骨神經橫斷損傷模型中，SP和CGRP明顯下調，而甘丙肽（GAL）和神經肽Y（NPY）明顯上調[8]。另外，在脊髓水平，神經損傷引起了與神經生長相關的GAP-43蛋白表達增加[9]，也引起了星形膠質細胞標志物GFAP和小神經膠質細胞標志物OX-42的增加[10]。基于此，臨床上針對這兩類慢性疼痛在治療上分別采用不同的治療方法。那這些指標在骨癌痛模型中又有什么變化呢？Honore[11]回答了這個問題。他利用一整套的神經生化和細胞間標記指標去鑒定三種不同模型—炎性痛、神經病理性痛、骨癌痛在脊髓水平和初級感覺神經水平所發生的神經生化改變。結果發現這三種不同模型的慢性疼痛各有特征性的變化。同前述，在炎性痛模型中，SP和CGRP明顯上調，在神經病理性疼痛模型中，SP和CGRP明顯下調，但在骨癌痛模型中，這兩個指標不上調也不下調。同樣發現，GAL和NPY在神經病理性疼痛模型中明顯上調，但在骨癌痛模型中這兩個值均沒有改變。另外，在骨癌痛模型中最具特征的改變是在脊髓背角發現星形膠質細胞的標記物GFAP大量表達，形態學顯示脊髓全層尤其是背角淺層、Ⅴ-Ⅵ層星形膠質細胞大量增生和過度肥大。這方面的變化與1999年Schwei報道的相一致。而在炎性痛模型中無類似表現，在神經病理性疼痛中，盡管有GFAP的上調，但其上調的程度遠低于癌痛模型，另外表達GFAP的位置也有很大差異。在神經病理性痛模型中，僅在脊髓中間層運動神經元周圍有GFAP的增加，而在癌痛模型中，脊髓背角和中間層均有廣泛的GFAP的增加。另外，在神經病痛理性模型中，沒有觀察到星形膠質細胞的增生和肥大等形態學改變。這些數據表明慢性癌痛是區別于炎性痛、神經病理性痛的一種獨特的疼痛形式，對其進行外周感覺神經元和脊髓以及脊髓上疼痛傳遞通路中神經生化方面改變的追綜分析將有利于從根本上闡明癌痛的分子機制。

3 已證實參與癌痛過程的致痛因素：

3．1 和破骨細胞有關的因素：

基于臨床癌痛患者的觀察，發現骨破壞的程度和疼痛進展及疼痛程度呈正相關。人們提出假設，是腫瘤誘發的骨破壞導致了癌痛。而骨破壞主要是破骨細胞作用的結果。于是人們針對破骨細胞進行了干預，目前有2種方法被廣泛使用，一種是使用Osteoprotegerin（OPG），另一種是使用雙磷酸鹽。

OPG屬可溶性TNF受體家族成員，可結合和封閉OPG配體（OPGL）。[12]由于OPGL是刺激破骨細胞發育和成熟的必須因子，所以應用OPG后既可以清除成熟的破骨細胞也可以阻止新破骨細胞的生成。[13]所以在骨癌痛模型中，在種植骨肉瘤細胞出現一定程度的骨破壞后，使用OPG，實驗發現對照組出現的骨破壞幾乎在干預組全消除了，腫瘤邊上的破骨細胞也消失了，同時發現OPG對腫瘤細胞的增長沒有明顯作用，因為沒有觀察到髓內腫瘤細胞擴張生長。同時還發現應用OPG后，骨癌痛小鼠移動-觸發痛相關行為明顯減少，并且特征性的背根神經節和脊髓的神經生化指標的升高也明顯減少。另外，應用OPG干預后，脊髓的星形膠質細胞增生肥大現象明顯減少，脊髓深層大量表達強啡肽（DYN）和c-Fos的現象也減少。同時發現通過非傷害性觸摸患側肢體出現的SPR的內吞現象和脊髓背角外淺層c-Fos的表達也通過應用OPG得到明顯的下降。[14]在這個實驗中沒有發現單獨應用OPG后小鼠出現任何副作用，這和一些絕經后婦女使用OPG后得到的結果相同。[15] 是否應用OPG會減輕人類骨癌痛患者的疼痛癥狀尚需大量實驗論證。

另一種針對破骨細胞進行干預的藥物為雙磷酸鹽。雙磷酸鹽最初被用來治療骨腫瘤引起的高鈣血癥，同時是一種有效的鎮痛藥，用藥后50%的病人疼痛癥狀有所緩解。[16]其機理可能是抑制了破骨細胞的活性和誘導了破骨細胞的的凋亡。[17]Sevcik發現使用雙磷酸鹽后，破骨細胞的活性明顯下降，雖然總的破骨細胞數量沒有明顯減少，但是在破骨細胞和礦化骨區域的相互接觸面上，破骨細胞數量明顯減少。因為破骨細胞主要在這個接觸面上形成一個較酸的微環境進行溶骨，這個酸性環境是破骨細胞有活性的必需條件，而雙磷酸鹽破壞這一條件形成，使破骨細胞活性下降，晚期還有可能誘導破骨細胞凋亡。他還發現雙磷酸鹽可以減弱脊髓強啡肽的上調表達。[18]但也有報道雙磷酸鹽在促進腫瘤細胞生長方面作用復雜，在不同的條件下，有些表現為促進作用，有些表現為抑制作用，有些表現為無作用，具體機理尚未闡明。因此只有深入的認識雙磷酸鹽在調節骨癌痛和調節腫瘤生長或壞死方面的機制，才能有效的將之應用臨床。

3．2和腫瘤細胞及周邊相關細胞釋放的因子相關的因素：

單從破骨細胞引起骨破壞去解釋骨癌痛的成因是遠遠不夠的。一方面在臨床癌痛病例中，有些患者并沒有出現骨破壞，但疼痛癥狀仍然出現。另一方面，在有些動物實驗中，如上述的OPG干預實驗，發現使用OPG后，雖然骨破壞現象已經大部分消除了，但仍有許多動物痛行為評分高于陰性對照，這些都說明還有別的因素參與癌痛的形成。

腫瘤組織除腫瘤細胞外還包括各種炎性細胞如巨噬細胞、中性粒細胞及T細胞，共同分泌前列腺素（PGE）、內皮素（ET）、腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素1（IL-1）、白細胞介素6（IL-6）、上皮生長因子、轉化生長因子β及血小板源性生長因子等，它們作用于各自的受體，激活和敏化傷害性感受器。目前已證實的有內皮素和前列腺素參與致痛。

內皮素1（ET-1）被證實可能是參與癌痛的重要致痛物質之一。人們發現用微灌流方法收集種植后7-12天腫瘤部位的組織間液，ET含量增加。腫瘤組織勻漿和肉瘤細胞離體測定都顯示相同的結果。在人類，轉移性乳癌患者也觀察到高濃度的ET-1分泌。ET-1通過兩種受體亞型ETAR和ETBR介導發揮其生物學作用。在鼠、兔和猴的神經解剖研究中發現，ETAR和ETBR的分布是不一樣的。ETAR分布在感覺神經元和血管的平滑肌細胞上，而ETBR卻分布無髓鞘的膠質細胞、內皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞上。為了進一步揭示不同類型內皮素受體在介導癌痛過程中的作用，Petersa 用ETAR和ETBR各自特異性拮抗劑進行了研究。[19]他發現在小鼠癌痛模型中，肉瘤細胞表達ET-1的值很高，但幾乎不表達ETAR和ETBR。表達ETAR是某一亞群感覺神經元，而表達ETBR的是無髓鞘的Schwann細胞。實驗發現應用ETAR拮抗劑后，明顯的減弱了移動-觸發骨癌痛，同時癌痛模型中一系列外周和中樞的神經生化痛敏指標均下降，并且發現這個拮抗劑對腫瘤的生長和骨的破壞沒有影響。但是應用ETBR拮抗劑后，卻發現同樣的受試對象出現相反情況，疼痛行為和相關指標加重。出現這種情況的可能原因是：人們已經發現表達在內皮細胞上的ETBR有清除多余ET-1的作用，因此，應用ETBR拮抗劑后，在內皮細胞和無髓鞘的Schwann細胞上會出現更多的ET-1，這就會增強含有ETAR感覺神經的活性，加重疼痛。

除ET-1外，前列腺素（PG）也認為是參與癌痛的重要致痛物質之一。由腫瘤細胞釋放的PG可以直接致敏分布于患側骨上的初級傳入神經元。PG反過來也促進腫瘤的生長、存活和血管再生。環氧化物酶（COX）是催化花生四烯酸生成PG的關鍵酶，包括COX-1和COX-2。COX-1在多種組織表達如胃腸道、血小板和腎臟，調節正常的細胞功能，發揮細胞保護作用。COX-2在炎癥、生長因子及腫瘤刺激物作用下被快速活化，在腫瘤細胞及聚集在周圍的巨噬細胞上有高表達。COX-2的拮抗劑不僅不會出現COX-1拮抗劑那樣明顯的副作用如胃腸道和造血系統的反應，而且有明顯的抗腫瘤和消炎鎮痛作用。Sabino [20]在骨癌痛模型上用COX-2拮抗劑進行了研究，他發現長期應用COX-2拮抗劑可以減弱移動-觸發的癌痛相關行為。另外通過非傷害性觸摸刺激，觀察表達c-fos的神經數目作為判斷初級神經元敏感性指標，發現長期應用COX-2拮抗劑后，這個值與對照組相比少了很多。同樣用脊髓Ⅲ-Ⅳ區表達c-fos和強啡肽及膠質細胞表達GFAP的多少作為脊髓中樞敏感性指標，發現用COX-2拮抗劑干預后，c-fos和強啡肽的表達和對照比明顯下降，但膠質細胞表達GFAP沒有發生改變。另外組織細胞學染色發現COX-2拮抗劑明顯抑制腫瘤-誘發的破骨細胞的增生和肥大現象。出現這種情況的可能原因是：PG參與調控破骨細胞的功能。PG參與誘導產生OPGL，而OPGL是激活和促進破骨細胞成熟的關鍵因子。[21]因此COX-2拮抗劑可以通過多個位點上抑制PG的合成，繼而干擾破骨細胞的功能。

展望：

各種更接近臨床癌痛患者的動物模型的建立，將為癌痛的研究提供更有效的工具。深入地將各種致痛因子在癌痛產生和維持過程中的作用一一闡明，那么離人類最終戰勝癌痛的一天就不遠了。

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