安今益的基礎(chǔ)研究與臨床功用

圍絕經(jīng)期指從接近絕經(jīng)時(shí)出現(xiàn)與絕經(jīng)有關(guān)的內(nèi)分泌學(xué)、生物學(xué)和臨床特征變化時(shí)起至最終月經(jīng)后1 年內(nèi)的期間。絕經(jīng)是女性重要的生理過程。女性自然絕經(jīng)年齡平均為50 歲，處于更年期的女性，卵巢功能逐漸衰退，體內(nèi)的雌激素驟降，從而出現(xiàn)潮熱、失眠、易怒等不適癥狀，且患骨質(zhì)疏松、心血管疾病等老年慢性疾病的概率也會(huì)大大增加。因此科學(xué)地進(jìn)行激素補(bǔ)充治療至關(guān)重要。國際絕經(jīng)學(xué)會(huì)曾在2007 年的最新推薦中將激素補(bǔ)充治療作為維持絕經(jīng)后女性健康策略的重要組成部分。安今益（angeliq）是一個(gè)含有新型孕激素成分屈螺酮（drospirenone，DRSP）的低劑量、連續(xù)聯(lián)合激素治療產(chǎn)品，其中的天然雌激素與人體自身分泌的雌激素結(jié)構(gòu)完全相同，獨(dú)特的活性孕激素成分屈螺酮能夠抑制腎素分泌，對(duì)平穩(wěn)血壓有潛在益處，對(duì)降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)具有潛在收益。

　　1 組成和作用機(jī)制

　　歐盟和美國分別于2003 年和2004 年批準(zhǔn)了由2 mg 屈螺酮和1 mg17β-雌二醇組成的口服片劑用于激素替代治療，商品名為安今益，用法為1 片/d。

　　1.1 屈螺酮的特點(diǎn)

　　屈螺酮是新一代孕激素中的一員，它是17α-螺甾內(nèi)酯的衍生物，是一種具有抗鹽皮質(zhì)激素活性的新型合成孕酮，其藥理作用譜非常像天然孕酮，它可改善水潴留，對(duì)體重和血壓的影響很少，血脂能保持正常。

　　1.2 17β-雌二醇的特點(diǎn)

　　17β-雌二醇（estradiol）是天然雌激素。促使子宮內(nèi)膜增生；增強(qiáng)子宮平滑肌的收縮；促使乳腺導(dǎo)管發(fā)育增生，較大劑量能抑制垂體前葉催乳素的釋放，減少乳汁分泌；抗雄激素作用；并能增加鈣在骨中的沉著。雌激素是天然的血管保護(hù)劑，具有降低血脂及對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)作用。

　　1.3 屈螺酮的藥代、藥動(dòng)突出優(yōu)點(diǎn)

　　屈螺酮口服吸收迅速，血藥濃度達(dá)峰值時(shí)間約為60~90 min。口服生物利用度為76%~85%，半衰期30~35 h。用藥10 d 后能夠在血漿中達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。DRSP 的代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排出。95%~97%的DRSP 與血漿白蛋白結(jié)合，不與性激素結(jié)合球蛋白或皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白結(jié)合。大約5%的DRSP 在血漿中以游離形式存在。

　　1.4屈螺酮的作用機(jī)制

　　1.4.1 屈螺酮具有天然的孕激素作用：屈螺酮在血漿中主要與白蛋白結(jié)合，不與性激素結(jié)合球蛋白或皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白結(jié)合。屈螺酮是一種作用獨(dú)特的孕酮，其生化和藥理特性比其他合成孕酮更接近于天然孕酮，對(duì)孕激素受體、鹽皮質(zhì)激素受體有高度親和力，且對(duì)糖皮質(zhì)激素受體和雌激素受體沒有影響，這使屈螺酮的生化和藥理性能與天然的孕激素十分相似，具有其他合成激素所不具備的孕酮活性。研究表明，對(duì)于正常月經(jīng)周期婦女，月經(jīng)5～25 d 每日給予2 mg 屈螺酮，通過抑制促性腺激素分泌，幾乎所有的月經(jīng)周期均無排卵。

　　1.4.2 屈螺酮具有抗鹽皮質(zhì)激素活性：屈螺酮由17α螺甾內(nèi)脂衍生而來。與鹽皮質(zhì)激素受體有高度的親和力，因而具有抗鹽皮質(zhì)激素的作用，能防止體重增加。已有報(bào)道表明，使用口服避孕藥的婦女血壓升高主要是其中雌激素成分所致，雌激素可使血管內(nèi)液體向組織間隙轉(zhuǎn)移，使循環(huán)血量下降，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)功能增強(qiáng)，水鈉潴留增加，導(dǎo)致血壓升高。屈螺酮具有抗鹽皮質(zhì)激素活性，因而能對(duì)抗雌激素引起的水鈉潴留，阻止血壓升高。

　　DRSP 對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)影響的最初研究是在12 名月經(jīng)正常的婦女中進(jìn)行的，她們接受輕度限鹽飲食，其中6 人服用安慰劑，其他6 人在月經(jīng)周期的第8~13 天口服DRSP 2 mg/d，連續(xù)6 d后，體內(nèi)水鈉潴留減少84 mmol，血漿腎素醛固酮有明顯的升高。DRSP 無論單獨(dú)或與EE 聯(lián)合應(yīng)用均有拮抗醛固酮的作用。DRSP 的這種特性在緩解與水鈉潴留有關(guān)的癥狀時(shí)可能特別有用，如乳腺觸痛或腫脹、頭痛、腫脹或體重增加等，可以改善經(jīng)前期綜合征。與之相比，其他人工合成的孕激素幾乎都缺乏抗鹽皮質(zhì)激素活性。

　　1.4.3 屈螺酮具抗雄激素活性作用：屈螺酮對(duì)雄激素受體有拮抗作用，且抑制雄激素活性，因而具有抗雄激素活性。此外，屈螺酮為甾體類17α-螺內(nèi)酯衍生物，和其他19-去甲睪丸酮衍生的孕酮不一樣，其不具有雄激素樣作用。

　　2 臨床功用

　　圍絕經(jīng)期出現(xiàn)潮熱、失眠、易怒，隨之面臨患骨質(zhì)疏松、心血管疾病的危險(xiǎn)。其中心血管疾病是絕經(jīng)后女性健康的頭號(hào)殺手。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在歐洲55%的女性死于心血管疾病。因此科學(xué)地進(jìn)行激素補(bǔ)充治療至關(guān)重要。安今益含低劑量的天然雌激素及對(duì)控制血壓和體重有利的孕激素屈螺酮，可以使婦女在改善更年期癥狀的同時(shí)，降低心血管病的風(fēng)險(xiǎn)，有更多的受益。安今益的益處如下：

　　2.1 一般益處

　　2.1.1 快速、有效緩解更年期癥狀：更年期卵巢功能衰退，體內(nèi)雌激素水平驟降，導(dǎo)致內(nèi)分泌失衡，從而出現(xiàn)潮熱、失眠、易怒等絕經(jīng)癥。有報(bào)道，安今益能有效地緩解圍絕經(jīng)期綜合征的癥狀，如血管舒縮癥狀、潮熱、多汗；改善泌尿生殖系統(tǒng)萎縮癥狀，緩解神經(jīng)精神癥狀及軀體癥狀、焦慮和認(rèn)知障礙等。Foidart 等研究結(jié)果顯示安今益比單獨(dú)應(yīng)用雌二醇能更好的改善軀體癥狀如焦慮、恐懼和認(rèn)知障礙。

　　2.1.2 可靠的內(nèi)膜保護(hù)：DRSP 可以顯著抑制子宮內(nèi)膜增生。在荷蘭、比利時(shí)和瑞士進(jìn)行的研究結(jié)果表明，給予3 mg DRSP 與30 μg 乙炔雌二醇13 個(gè)月經(jīng)周期后，63%的受試者出現(xiàn)內(nèi)膜萎縮，腺體體積、腺腔上皮高度、每平方毫米腺體數(shù)量在用藥3 個(gè)月后顯著降低，在停藥1~2 年后仍有內(nèi)膜保護(hù)作用，而無增生或癌癥發(fā)生。Oelkers 等對(duì)520 名絕經(jīng)女性接受1 mg 17 β-雌二醇和屈螺酮（1、2 或3 mg/d）至少100 個(gè)星期的研究表明：目前還沒有發(fā)生增生或癌，在整個(gè)研究期間，有85%～92％的婦女是萎縮性/靜止的子宮內(nèi)膜。較多研究也證實(shí)了子宮內(nèi)膜的安全性。

　　2.2 額外益處

　　2.2.1 控制體重和體脂分布：體重增加在絕經(jīng)后婦女是常見的，也是非常敏感的，而安今益中的屈螺酮成分可使體重輕度下降。屈螺酮由17α螺甾內(nèi)脂衍生而來。與鹽皮質(zhì)激素受體有高度的親和力，因而具有抗鹽皮質(zhì)激素的作用，能防止體重增加。Palacios 等在一年大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究表明：婦女接受激素治療，接受安今益體重或者沒有變化或小幅下降，而那些僅接受雌激素，體重呈增加趨勢(shì)。

　　安今益治療1 年后體重下降1.2 kg（P < 0.001）。研究中使用的2 個(gè)不同的屈螺酮與雌激素劑量表明，對(duì)體重的影響依賴于屈螺酮?jiǎng)┝浚�并認(rèn)為這是由于屈螺酮的抗鹽皮質(zhì)激素活性。

　　2.2.2 降低血壓：高血壓是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，后者為絕經(jīng)后女性患病和死亡的主要原因。

　　Preston 等證實(shí)單獨(dú)服用安今益有降低絕經(jīng)后高血壓婦女的血壓作用，同時(shí)也可以聯(lián)合使用抗高血壓藥。Oelkers 等研究表明絕經(jīng)后高血壓患者用安今益治療28 周后，收縮壓平均下降1.8 mmHg，舒張壓平均下降3.8 mmHg，對(duì)輕度高血壓的絕經(jīng)后婦女的研究表明，收縮壓在經(jīng)過28 周的治療后平均下降12.5 mmHg，而舒張壓平均下降9.4 mmHg。Archer等研究表明安今益可使絕經(jīng)后高血壓患者的收縮壓和舒張壓分別降低9.0 mmHg和5.7 mmHg。

　　2.2.3 降低心血管疾病：作為絕經(jīng)后女性患病和死亡的主要原因，心血管疾病成為臨床醫(yī)師關(guān)注的焦點(diǎn)。2007 年歐洲心臟科和婦科醫(yī)師發(fā)布了關(guān)于圍絕經(jīng)期女性心血管風(fēng)險(xiǎn)管理的共識(shí)聲明，認(rèn)為老年女性心血管疾病發(fā)生率升高與絕經(jīng)相關(guān)。2007 年國際絕經(jīng)學(xué)會(huì)在《關(guān)于絕經(jīng)后激素治療的最新建議》中指出，絕經(jīng)為冠狀動(dòng)脈疾病的危險(xiǎn)因素。因此，絕經(jīng)早期補(bǔ)充激素對(duì)心血管有保護(hù)作用。

　　Archer 等對(duì)在絕經(jīng)后婦女研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用安今益治療后，其血壓下降，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)降低。Oelkers的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。Gaspard 等進(jìn)行的隨機(jī)前瞻性研究表明，屈螺酮炔雌醇片能降低心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。該研究納入了60 例18～28 歲婦女，以去氧孕烯炔雌醇片為參照，進(jìn)行了13 個(gè)月經(jīng)周期的試驗(yàn)，采集了服藥前和服藥后第3、6、13 周期的血樣進(jìn)行分析。結(jié)果顯示屈螺酮炔雌醇片服用者高密度脂蛋白平均值增高，低密度脂蛋白平均值穩(wěn)定，因此高密度脂蛋白/低密度脂蛋白比值增高，提示屈螺酮炔雌醇片對(duì)心血管系統(tǒng)有保護(hù)作用，其中屈螺酮起重要作用。Villa 等以安慰劑做對(duì)照，采用安今益進(jìn)行激素補(bǔ)充治療3～6 個(gè)月后總膽固醇、低密度脂蛋白以及非酯化脂肪酸水平明顯下降，高密度脂蛋白及甘油三酯載脂蛋白α1，β無變化，安今益治療不影響胰島素活性，改善血管活性。

　　Archer 等研究也說明安今益改善脂代謝。Knuuti等在對(duì)絕經(jīng)后婦女冠心病心絞痛患者應(yīng)用安今益后對(duì)心肌灌注儲(chǔ)備的研究發(fā)現(xiàn)，56 例絕經(jīng)后婦女冠心病心絞痛接受口服6 周的安今益或安慰劑，安今益組心肌灌注儲(chǔ)備增加明顯高于安慰劑組（P <0.0008），平均心肌灌注儲(chǔ)備，安今益組從4.83 增加至5.13，而安慰劑組從4.84 下降至4.13，安今益組沒有明顯的副作用，總之，安今益治療絕經(jīng)后合并心絞痛對(duì)心肌功能有利。Archer 等對(duì)絕經(jīng)后婦女應(yīng)用安今益后血壓下降。研究表明安今益可使絕經(jīng)后高血壓患者的收縮壓和舒張壓分別降低12.5mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）和9.4 mmHg，該下降幅度有極重要的臨床意義，因?yàn)閷?shí)驗(yàn)證實(shí)收縮壓下降10~12 mmHg、舒張壓下降5~6 mmHg 的患者，其卒中和冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別降低近40%和25%。

　　2.2.4 降低脂溢性皮炎和痤瘡的發(fā)生：由于DRSP具有抗雌激素作用，可降低脂溢性皮炎和痤瘡的發(fā)生。Krunic 等對(duì)聯(lián)合運(yùn)用屈螺酮炔雌醇片和螺內(nèi)酯治療痤瘡的有效性進(jìn)行了研究，4~6 周后11%的患者痤瘡痊愈，74%的患者明顯改善，7.4%的患者輕度改善。Batukan 等研究表明屈螺酮乙炔雌二醇治療多毛癥發(fā)現(xiàn)屈螺酮發(fā)揮顯著的抗雄激素活性，有效改善面部多毛癥，受益效果最明顯的是治療6 個(gè)周期內(nèi)，6 個(gè)周期后速度減慢。

　　2.2.5 可提高生活質(zhì)量：臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，安今益可以有效改善面部潮紅癥狀，并增加髖關(guān)節(jié)骨密度，安全性指標(biāo)和脂代謝參數(shù)令人滿意，可用于治療有子宮婦女的絕經(jīng)期癥狀，并且不增加心血管病的風(fēng)險(xiǎn)。未見DRSP 明顯降低EE 對(duì)脂代謝保護(hù)作用的證據(jù)。大樣本III 期臨床試驗(yàn)顯示，DRSP 不拮抗雌激素誘導(dǎo)的血管舒張作用，小劑量DRSP 還能夠劑量依賴性地降低收縮壓和舒張壓，這與它拮抗醛固酮受體有關(guān)，該特性對(duì)心血管疾病及中度高血壓患者更加有利。Coksuer 等研究表明安今益能降低頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度，可改善絕經(jīng)后婦女眩暈癥狀。有報(bào)道可降低絕經(jīng)后婦女干眼癥和鼻堵塞的發(fā)生。Archer 等同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用安今益治療后，可以改善生殖道萎縮，骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)降低。

　　3 副作用

　　3.1 陰道點(diǎn)滴出血

　　多為突破性出血，對(duì)依從性無明顯影響。Archer 報(bào)道不同劑量的DRSP 聯(lián)合雌二醇1 mg 治療1 個(gè)周期后多出現(xiàn)陰道點(diǎn)滴出血，但在后續(xù)的治療中發(fā)生率逐漸下降，安今益組在治療1 年后的發(fā)生率約為8%。來自韓國的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，陰道點(diǎn)滴出血從治療8 周后開始下降，最大出血時(shí)間為治療6 周時(shí)，平均持續(xù)1.8 d，自研究結(jié)束（16 周）時(shí)出血持續(xù)時(shí)間降至0.4~1.1 d。

　　3.2 乳房脹痛及頭痛

　　患者出現(xiàn)的主要不適，但發(fā)生率低，癥狀輕，對(duì)治療的依從性無明顯影響。同樣在中國，周遠(yuǎn)征等人的研究表明，安今益可有效緩解絕經(jīng)后婦女的絕經(jīng)相關(guān)癥狀，是安全有效的新型激素補(bǔ)充治療藥物。該研究采用多中心雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照的研究方法，將244 例伴有中重度潮熱癥狀的絕經(jīng)后婦女隨機(jī)分為安今益治療組和安慰劑組，連續(xù)服藥16 周，結(jié)果潮熱嚴(yán)重程度明顯下降，中重度出汗陰道干澀等癥狀明顯緩解，治療過程中治療組血壓穩(wěn)定。陰道出血率在治療第4~8 周時(shí)發(fā)生率最高，治療組的每個(gè)周期累計(jì)無陰道出血率低于安慰劑組，但是隨著治療時(shí)間的延長，治療組的累積無陰道出血率逐漸升高。治療組的不良事件主要是乳房脹痛。血鉀無異常升高，無其他不良事件發(fā)生。

　　4 安全性

　　安今益在改善更年期癥狀、預(yù)防骨質(zhì)疏松、降低體重、降低血壓及心血管疾病等方面的有益作用已被肯定，激素補(bǔ)充治療（hormone replacementtherapy，HRT）是否增加乳腺癌的危險(xiǎn)性始終存有爭(zhēng)議，婦女健康協(xié)會(huì)（women''s health initiative ，WHI）最新研究結(jié)果表明，激素治療對(duì)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)很小，小于0.1%/年。研究顯示雌、孕激素連續(xù)聯(lián)合使用不會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌危險(xiǎn)性。因此認(rèn)為安今益對(duì)乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌是相對(duì)安全的。安今益應(yīng)用于非絕經(jīng)期高血壓患者，不影響血壓參數(shù)，不增加心腦血管疾病的危險(xiǎn)指數(shù)。來自波蘭研究結(jié)果表明3 mgDRSP 與20 μg 炔雌醇12 個(gè)月經(jīng)周期，未影響腎功能。另有報(bào)道給予3 mg DRSP 與30 μg 炔雌醇12 個(gè)月經(jīng)周期后，不影響脂代謝和肝功能。

　　美國食品藥品管理局（food and drugadministration，F(xiàn)DA）現(xiàn)在進(jìn)行的一項(xiàng)研究納入了80萬美國女性，主要研究含屈螺酮口服避孕藥的女性與服用含左炔諾孕酮的女性在靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，提示服用含屈螺酮口服避孕藥的女性比服用含左炔諾孕酮的女性在靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)高出2~3 倍。該研究近期將得出結(jié)果。對(duì)中風(fēng)及肺栓塞發(fā)生的危險(xiǎn)性的研究很少，因此，對(duì)安今益的全面評(píng)價(jià)還有待進(jìn)一步大樣本、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲臨床研究的進(jìn)行。

　　由于DRSP 具有抗鹽皮質(zhì)激素活性，可減輕水鈉潴留以及周期性的體重增加，但這一特性也可能導(dǎo)致高血鉀癥，肝腎功能異常人群在使用時(shí)尤其應(yīng)給予重視，非甾體抗炎藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素-II 以及鉀制劑等都可能增加其不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在使用時(shí)監(jiān)測(cè)血鉀濃度。

　　安今益具有雌孕激素活性、抗鹽皮質(zhì)激素的特性，并且具有輕度的抗雄激素活性。其中的天然雌激素與人體自身分泌的雌激素結(jié)構(gòu)完全相同，它的孕激素活性和抗鹽皮質(zhì)激素活性非常接近天然孕酮。它能夠平衡雌二醇的鈉潴留和血壓升高的作用，可以改善體位性水腫、痤瘡，還可以用于改善圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女的血管舒縮癥狀，提高絕經(jīng)后女性的生活質(zhì)量，并減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生。為中國絕經(jīng)后女性提供新的治療選擇，但其長期應(yīng)用的安全性仍需要大規(guī)模、長療程的研究來證實(shí)，尤其應(yīng)不斷總結(jié)我國應(yīng)用安今益的臨床效果。

　　參考文獻(xiàn)：徐伯蘭. 安今益的基礎(chǔ)研究與臨床功用[J]. 武警后勤學(xué)院學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）. 2012 ,6 (21):484-488

TAG：安今益 安今益的基礎(chǔ)研究與臨床功用