維A酸又稱維甲酸、全反式維A酸，是體內(nèi)維生素A的中間代謝產(chǎn)物，主要影響骨的生長和上皮代謝，促進表皮細胞增生、分化、角質(zhì)溶解、抑制腫瘤等。維A酸為一多烯酸結(jié)構(gòu)的化合物，幾乎不溶于水，遇光、空氣和氧化劑等不穩(wěn)定，易發(fā)生異構(gòu)化反應(yīng)，維A酸的這些特點，給制劑帶來一定困難。為了增加維A酸制劑療效，減少不良反應(yīng)，提高生物利用度，本文對維A酸制劑研究情況綜述如下。

　　1 外用制劑

　　1.1 乳膏 為了提高維A酸的穩(wěn)定性，姜芳寧等以維A酸（0.05%）、氫醌（4%）、曲安縮松（0.1%）、維生素E（0.3%）為主要成分制備祛斑乳膏。氫醒、維A酸、皮質(zhì)類固醇（曲安縮松）影響或抑制黑素的形成，且維A酸促進含有較多黑素顆粒的表皮及角質(zhì)層的剝脫。維生素E有抗氧化、抗輻射作用。將這4種藥物融于同一制劑中，能作用于黑素形成的多個環(huán)節(jié)，在臨床上有滿意的療效。本制劑采用復(fù)合制劑，優(yōu)于其他單一制劑，制成0.W型乳劑，易于吸收，無油膩性，制劑性質(zhì)穩(wěn)定。晏卓力等以三乙醇胺、甘油、尼泊金乙酯、甲硝唑、氯霉素、純化水為水相，硬脂酸、羊毛脂、維生素E、維A酸、己烯雌酚為油相制成乳膏，成品為淺黃色細膩、粘稠度適中的0.W型乳膏樣品在常溫下避光貯存12個月內(nèi)均無明顯變化，離心15min后也無乳析分層現(xiàn)象。

　　1.2 軟膏 為了有效、方便地治療魚鱗病、痤瘡、銀屑病、皸裂性皮炎等皮科常見難治疾病，于香安等用維甲酸、馬來酸氯苯那敏、硫酸阿米卡星、月桂氮艸卓酮、羊毛脂及軟膏基質(zhì)制成維甲酸軟膏。維甲酸能夠促進表皮細胞增生分化，使角質(zhì)溶解能促進表皮細胞新陳代謝，使局部藥物穿透力強;阿米卡星對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及葡萄球菌、綠膿桿菌等引起的感染有效;氯苯那敏抗過敏作用強、副作用少。3種藥物間無配伍禁忌，具有協(xié)同治療作用。

　　1.3 粘附劑 粘膜扁平苔癬是口腔發(fā)病率較高的免疫性疾病，為了克服皮質(zhì)類固醇等藥物長期口服引起的不良反應(yīng)，申國慶等利用某些高分子材料能與口腔粘液相互作用，產(chǎn)生生物粘附的特性，以維A酸為主藥，配以曲安奈德、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇6000 制各成復(fù)方維A酸粘附劑。本粘附劑藥物分散均勻，制劑穩(wěn)定，有較強的粘附性，能協(xié)同藥物發(fā)揮治療作用，用于治療口腔粘膜扁平苔癬。粘附劑直接作用于口腔病灶部位，可避免藥物的首過效應(yīng);同時該粘附劑維A酸的濃度較低，達到了治療效果且無刺激性和不適感。

　　2 口服制劑

　　2.1 滴丸 由于維甲酸溶解度小，片劑口服生物利用度低，柳福真等采用固體分散技術(shù)，用熔融法制備維甲酸滴丸，使維甲酸以分子狀態(tài)分散在水溶性載體聚乙二醇中。研細過100目篩的維甲酸與乳糖混合均勻備用，PEG 4000 和PEG 6000 各3g置于100℃水浴中加熱熔融;并將主藥加入其中，同時加聚山梨酷-80，攪拌均勻，移于57℃保溫的滴丸儀的貯液瓶中，待溫度恒定后，控制滴頭溫度40～50℃，以每分鐘60丸的速度滴至液狀石蠟的玻璃柱內(nèi)，過濾得到滴丸用滑石粉吸附干燥。用紫外分光光度法測定維甲酸滴丸的溶出度，并與維甲酸片的溶出度做對比實驗。維甲酸滴丸和維甲酸片在25min時溶出度無差異，而兩者在35、45min時溶出度差異均有顯著性（P<0.01），表明維甲酸滴丸的溶出度明顯大于維甲酸片，預(yù)期可提高生物利用度。在滴丸制備過程中可避免因接觸維甲酸而導(dǎo)致的接觸性皮炎。

　　2.2 自乳化軟膠囊自乳化釋藥系統(tǒng)（SEDDS）是由油、助表面活性劑及非離子表面活性劑形成的透明的各向同性的溶液，此體系在胃腸液介質(zhì)中可以自發(fā)地形成粒徑小于3μm的乳劑。全東琴等用表面活性劑吐溫80、助表面活性劑聚乙二醇400、大豆油制備了維甲酸自乳化制劑，并制備軟膠囊，每粒含維甲酸10mg。在10min內(nèi)已基本乳化完全，乳化后乳劑粒子大多數(shù)在3μm以下。與市售膠囊劑相比:以水為溶出介質(zhì)，維甲酸自乳化制劑15min可以溶出80%以上，而市售膠囊溶出不到5%。比格犬體內(nèi)藥代動力學(xué)研究結(jié)果表明:與市售膠囊劑相比，自乳化制劑達峰時間提前，Tmax=1.25h，而市售膠囊Tmax=2h;AUC0～∞ 提高了67%。說明了自乳化制劑可以顯著提高緩釋膠囊的體外溶出及體內(nèi)吸收。

　　3 眼用制劑

　　為了提高在眼內(nèi)的有效藥物含量，改善藥物的穩(wěn)定性。段磊等采用溶劑分散法，制備了質(zhì)量濃度為15、20、25、30mg.L的維甲酸納米顆粒混懸劑，混懸劑中維甲酸納米粒子的粒徑保持在200～400nm之間，大都為完整的球形。與維甲酸硅油10～15mg.L的藥物質(zhì)量濃度相比，納米顆粒混懸劑中有效藥物的質(zhì)量濃度可顯著提高至35mg.L;藥物降解速度得到明顯降低，4周之內(nèi)能維持抑制細胞增殖的有效藥物質(zhì)量濃度，維甲酸納米顆粒混懸劑有望成為一種新型的增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變治療用藥物載體。

　　4 注射劑

　　朱林等采用構(gòu)建磷脂-膽鹽組成的磷脂混合膠團對維A酸進行增溶的方法，制備維A酸磷脂混合膠團注射劑濃縮液;提高維A酸的生物利用度。利用相圖及濁度法篩選處方，通過電鏡及粒徑測定的方法對維A酸濃縮液水分散體中的膠團粒子進行初步研究。研究結(jié)果表明維A酸磷脂混合膠團注射劑常溫避光放置穩(wěn)定。維A酸能以混合膠團的形式較好地分散于水中，水分散體中粒子平均粒徑為17.8nm，所形成的分散體系室溫避光條件下放置穩(wěn)定。

　　固體脂質(zhì)納米粒（SLN）是采用室溫下為固態(tài)的生理相容性脂質(zhì)材料，通過高溫加工后得到的納米級脂質(zhì)，它以固態(tài)的可生物降解的類脂性化合物為載體，將藥物包裹于類脂核中，形成平均粒徑在50～1000nm的固體膠粒給藥體系。SLN兼具聚合物納米粒和0.W脂肪乳劑的優(yōu)點。胡連棟等用山崳酸甘油酷、維甲酸的混合物作為油相，將注射用豆磷脂PluronicF 68 （或Tween80）加注射用水，采用超聲分散法得到兩種維甲酸固體脂質(zhì)納米粒:F 68 -SLN和Tween-SLN。納米粒為圓球狀，大小均勻，平均粒徑分別為（158±9）nm和（89±11）nm。于4℃放置1年粒徑無明顯變化，載藥量為3.3%包封率大于95%。與維A酸溶液相比，兩種維甲酸固體脂質(zhì)納米粒靜脈注射后藥物在血液中的滯留時間顯著延長。由于維甲酸對光熱均較敏感，整個操作過程須在避光條件下迅速進行。

　　綜上所述，維A酸的半固體制劑，如軟膏、乳劑、粘附劑等制劑均勻、細膩、粘稠性適當(dāng)、易于涂布皮膚或粘膜，滴丸提高了維A酸的生物利用度。SLN注射后藥物在血液中的滯留時間顯著延長。自乳化釋藥系統(tǒng)制備簡單，性質(zhì)穩(wěn)定，將溶液分裝于軟膠囊中，劑量準確且服用方便，是一個提高水不溶性藥物口服吸收的新的有廣闊前景的劑型。隨著維A酸的臨床應(yīng)用，藥理研究的不斷深入，制備工藝的不斷發(fā)展，維A酸制劑將得到廣泛應(yīng)用。

　　

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