有關阿德福韋誘導HBV變異研究

   由于拉米夫定耐藥的發生，人們對阿德福韋的耐藥狀況十分關注。據Westland等報道，為了監測阿德福韋治療48周HBV變異的情況，有700例慢性乙型肝炎患者登記加入這項前瞻性雙盲的研究。最后參加治療的患者有695例。其中467例患者接受了阿德福韋的治療，228例為安慰劑對照。研究方案要求對所有在基線和治療48周可以用PCR技術檢測到HBV DNA的患者進行病毒基因分析。結果在10例中檢測出HBV多聚酶基因保守區出現氨基酸取代現象，其中阿德福韋治療組4例，安慰劑組6例。4例接受阿德福韋治療患者的HBV變異株在體外仍對阿德福韋敏感，且在治療中患者的DNA繼續下降，至48周時未出現反跳現象。因此認為，這種變異與阿德福韋耐藥無關。

Villa等報道1例肝移植術后再感染拉米夫定耐藥的HBV患者接受阿德福韋治療后變異病毒發生的變化。該例患者在治療前檢測到HBV野毒株和前S1區缺失株的混合感染，在使用阿德福韋治療1年后，HBV DNA仍為陽性但肝功能恢復正常。對患者的HBV DNA基因進行序列分析發現，HBV野毒株明顯受到抑制，而前S1區缺失的病毒株占優勢。作者認為：這可能與阿德福韋對野毒株有明顯抑制作用，而對前S1區缺失的病毒株的抑制較弱有關。也可能是阿德福韋促進了前S1區缺失的病毒株的復制。

Peters等報道1例HBV感染的無癥狀攜帶者在腎移植后6個月因乙型肝炎復發而采用拉米夫定治療，病情一度好轉。但1年后因出現拉米夫定耐藥而肝病加重，不得不停用拉米夫定，并進行肝移植。肝移植后采用乙型肝炎免疫球蛋白+阿德福韋治療。肝移植后16個月，HBV DNA仍陰性。檢測HBV多聚酶基因序列，未發現在拉米夫定耐藥中常見的YMDD變異株，但可見到另外兩種變異株(F514→L和L528→M)，但這兩種變異病毒株出現的臨床意義尚不清楚。

Angus等報道了1例使用阿德福韋治療96周的患者出現了有臨床和病毒學證據的耐藥。這例患者在阿德福韋治療開始后，HBV DNA水平很快下降，且在治療的16周ALT恢復正常。然而，在2年的治療期間，患者的HBV DNA水平逐漸上升，最后恢復至接近治療前的水平。由于病毒復制，患者的ALT明顯升高，并出現輕度黃疸，白蛋白和凝血酶原時間的異常。對比治療前后病毒DNA多聚酶鏈基因序列，發現一種新的在HBV多聚酶D區236位殘基部位天冬酰胺取代蘇氨酸的HBV變異病毒。體外試驗證實，這種變異病毒對阿德福韋的敏感性明顯降低。以后，該患者改用拉米夫定治療，血清ALT恢復正常，HBV DNA水平明顯下降。

盡管人們在Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究中均十分關注阿德福韋耐藥性HBV變異的發生情況，但由于對其研究的時間尚短，有關報道仍較少，有待于進一步觀察。

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